Введение к работе
Актуальность проблемы Химия илидов азота в настоящее время претерпевает бурное развитие, результаты которого востребованы как тонким органическим синтезом, так и современной теорией реакционной способности короткоживущих интермедиатов Реакционные последовательности, включающие генерирование нестабильных 1,3-диполей и их реакции циклоприсоединения и циклизации, протекающие при высоком регио- и стереоконтроле, привлекают внимание химиков-синтетиков как быстрый и эффективный способ сборки сложных гетероциклических молекул Иминиевые илиды часто используются в качестве синтетических блоков при формировании гетероциклических структурных элементов соединений, используемых в качестве лекарственных средств, препаратов для сельского хозяйства, ветеринарии и др Особый интерес для фармакологии представляют фторсодержащие азотистые гетероциклические соединения как перспективные препараты с широким спектром биологической активности Кроме того, введение атома фтора в фармакологически активные соединения является эффективным приемом, который применяется при поиске путей усиления их действия Традиционные методы получения этих соединений включают либо прямое фторирование гетероциклов, либо синтез ациклических фторсодержащих предшественников с последующей циклизацией Оригинальным решением проблемы простого и эффективного синтеза фторированных азагетероциклов может быть использование различных реакций циклообразования (циклизации, циклоприсоединения) фторсодержащих карбен-генерированных иминиевых илидов, поскольку эти высоко-конструктивные реакции могут быть реализованы в домино-режиме с использованием простых и доступных исходных фторорганических соединений Ключевой проблемой в развитии этой методологии, которая к моменту начала наших исследований не была решена, является генерирование фторсодержащего илида из соответствующего фторированного карбена и субстрата, содержащего связь C=N В этой связи разработка эффективных карбеновых методов генерирования фторсодержащих иминиевых илидов и комплексное изучение их свойств является актуальной задачей для синтетической практики
Другим, теоретическим аспектом этой проблемы является отсутствие информации о строении и реакционной способности 1,3-диполей, содержаших самый электроотрицательный атом — фтор Вместе с тем известно, что влияние фтора на геометрию и свойства органических молекул, включая короткоживущие интерме-диаты, например свободные радикалы, значительно и носит, в отличие от других галогенов, довольно сложный характер Поэтому исследование свойств различных фторзамещенных иминиевых илидов и их сравнительный анализ со свойствами родственных илидов азота может послужить вкладом в более полное понимание зависимости «строение — реакционная способность» для 1,3-диполярных интермедиатов в целом
Цель работы заключалась в нахождении способов генерирования фторзамещенных иминиевых илидов на основе реакций фторкарбенов с соединениями, содержащими связь C=N, исследовании их свойств и разработке на основе уста-
новленных закономерностей новых методов синтеза азотистых гетероциклов, включая фторсодержащие производные
Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом НИР НИИ Химии Санкт-Пеїербургского университета по темам «Развитие современных методов синтетической и аналитической органической химии» (шифр 3 8 00, номер государсгвенной регистрации 01 2 00 107031) и «Новые селективные методы синтеза и новые технологии в идентификации и концентрировании при хромато-графическом и электрофоретическом определении ациклических и гетероциклических азо і содержащих соединений» (шифр 3 7 05, номер государственной регистрации 01 2 00 503095), а также проектами, поддержанными Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 02-03-32735а, грант № 05-03-33257), Министерством образования РФ (грант № Е02-5 0-30) и программой «Университеты России» (грант № УР 05 01 316)
Научная новизна работы Разработаны методы генерирования ге.«-дифтор- и монофгорзамещенных имшшевых илидов на основе реакций дифтор- и моно-фгоркарбенов с соединениями, содержащими связь C=N Предложены различные модификации метода генерирования дифторкарбена, адаптированные к реакциям с С=К-субстратами, различающимися строением и активное гью Найден новый мегод генерирования монофторкарбена, совместимый с участием в реакции соединений с крагными связями углерод-азот
Выявлены основные закономерности образования и химического поведения гем-дифтор-, монофтор-, фенилфтор- и фторхлорзамещенных иминиевых илидов
Установлено, что наиболее характерным превращением геиг-дифтор-замещенных иминиевых илидов является 1,3-диполярное циклоприсоединение к электронодефицитным связям С=С, С=С, С=0 и C=N Впервые осуществлено внутримолекулярное циклоприсоединение азометин-илида к сложноэфирной карбонильной группе Впервые реализованы реакционные последовательности «кар-беновое генерирование илида из металлокарбеноида — внутримолекулярное циклоприсоединение» как подход к синтезу ортио-конденсированных азотистых гетероциклов Генерированы гел/-дифторзамещенные азометин-илиды с бензольными и фурановыми фрагментами - первые представители галогензамещенных илидов, способные претерпевать 1,5-тс-циклизацию Показано, что реакция дифторкарбена и металлокарбеноидов из диазосоединений с 2//-азиринами представляет собой метод генерирования напряженных азириниевых илидов, которые в зависимости от строения могуі претерпевать а) изомеризацию в 2-аза-1,3-диены, б) 1,3-диполярное циклоприсоединение к кратным связям или в) расширение цикла в производные пирролидина
Показано, что основными превращениями монофторзамещенных илидов из монофторкарбена являются 1,3-циклизация в азиридішьі и 1,3-диполярное циклоприсоединение к электронодефицигным кратным связям углерод-углерод Определено место фторзамещеных производных в ряду реакционной способности галогензамещенных иминиевых илидов по своим химическим свойствам моно-фторзамещенные азометин-илиды занимают промежуточное положение между дифторзамещенными илидами, для которых 1,3-диполярное циклоприсоединение
к кратным связям является основным направлением превращения и дихлор- и фторхлорилидами, для которых более характерны реакции 1,3-циклизации Практическая значимость работы заключается
- в разработке простых методов синтеза азотсодержащих гетероциклов с участием фторзамещенных илидов в качестве фторированных C-N-C-синтонов Предложены способы получения производных азиридина, пиррола, оксазола, имидазола, 1,3-диазепина, их о/да?о-конденсированных и мостиковых производных, включая фторсодержащие гетероциклы производные 2-фторазиридина, 2,2-дифтопирролидина, 2,2-дифторазирино[1,2-я]пиррола, 2-фтор-2-пирролина, 4,4-дифтор-1,3-оксазолидина, 4-фтор-1,3-оксазолина, 2-фторпиридина, 6,6-дифтор-циклопропа[]фуро[2,3-с]пиррола, 3,3-дифтор-2,5-эпокси-1,4-бегооксазепина и 2-фтор-1,3-диазепина,
- в обнаружении синтетически полезных трансформаций продуктов реакций
фторзамещенных иминиевых илидов, приводящих к а) аминоэтанолам с феноль-
ными фрагментами при восстановлении 3,3-дифтор-2,5-эпокси-1,4-бензокса-
зепинов, б) 7-фтор-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-4-онам при термолизе произ
водных циклопропа[Ь]фуро[2,3-с]пиррола, в) алкокси- и алкиламинопроизводным
2-пирролинов, азирино^^-я^пиррола, ],3-диазепинов и З-оксазолинов, а также
производным пирроло[2,3-с]пиразола и пирроло[2,3-(/]пириліидина при реакциях
замещения фтора, г) фунционализированным производным бешоксазина, бензо-
тиазина, бензоксазола и бензотиазола в результате грансаннулярных превращений
гелг-фторхлор и гег/-дихлоразириноконденеированных бензокса- и бензо гиазоци-
нов,
— в установлении закономерностей влияния метода генерирования азометин-
илида на стереоселсктивность внутримолекулярного циклоприсоединения
Найденные методы генерирования монофтор- и дифгорзамещенных иминиевых илидов, выявленные закономерности их химического поведения и сделанные на их основе обобщения представляют собой основу для нового научною направления — химии фторзамещенных илидов азота
На защиту выносятся методология ситеза азотистых гетерооиклов на основе реакций фторкарбенов с соединениями, содержащих связь C=N, выявленные свойства фторсодержащих продуктов превращений фторзамещенных иминиевых илидов, установленные закономерности и сделанные на их основе обобщения
Апробация работы Материалы работы доложены и обсуждены на II Научной сессии УНЦХ СПбГУ (С-Петербург, 1998 г), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999), IV Международном симпозиуме "Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений" (С-Петербург. 2000 г), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г), I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых (етероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001 г), Международной конференции "Reaction Mechanisms and Organic Intermediates" (С-Петербург 2001 г), Международной конференции "Reactive Intermediates and Reaction Mechanisms" (Швейцария, Аскона, 2002), VI и VII кон-
ференциях по химии карбенов и родственным интермедиатам (С -Петербург, 1998 г , Казань, 2003 і ), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности" (С -Петербург, 2006 г)
Публикации Основное содержание работы отражено в 54 публикациях (33 статьи, тезисы 21 доклада) в отечественных и международных изданиях
Обьем и структура публикации Диссертационная работа состоит из введения, краткого обзора литературы по химии азометин-илидов, обсуждения полученных результатов, экпериментальной часги, выводов и списка цитированной литературы (342 наименования) Диссертация изложена на 308 страницах текста, содержит 38 таблиц и 22 рисунка
