Введение к работе
Актуальность проблемы. Постоянный интерес к химии адамантана в значительной степени связан с поиском среди его производных веществ, обладающих биологической активностью. Известен ряд адамантилсодержащих лекарственных препаратов, обладающих выраженным антивирусным (ремантадин, тромантадин), противопаркинсоническим (амантадин, мемантин), противовоспалительным (адапален) и противодиабетическим (онглиза) действием, внедренных в медицинскую практику. Развитие исследований в этой области, предполагающее разработку способов получения конъюгатов адамантана с биогенными молекулами (аминокислотами, пептидами, нуклеиновым основаниями, нуклеозидами, углеводами), изучение их свойств и возможностей практического использования является актуальной проблемой. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 04-03-32782, 05-03-32845, 09-03-00971).
Цель работы. Настоящее исследование посвящено поиску и развитию подходов к синтезу адамантилсодержащих нуклеиновых оснований и родственных им соединений, изучению их химических свойств и биологической активности. Выполнение поставленной цели явилось дальнейшим развитием открытого ранее в нашей лаборатории направления в химии адамантана, основанного на электрофильных реакциях адамантансодержащих субстратов в низконуклеофильной среде трифторуксусной кислоты (ТФК) и трифторуксусного ангидрида (ТФА).
Научная новизна работы:
показана эффективность использования электрофильных реакций функционально замещенных 1-гидроксиадамантанов с нуклеиновыми основаниями и родственными соединениями в среде ТФК при разработке синтетических подходов к новым типам адамантансодержащих пиримидинов и пуринов;
предложен новый способ селективного гидроксилирования адамантанового ядра в 5-(1-адамантил)пиримидинах бис(трифторацетил)сульфатом в среде ТФА;
впервые показана возможность селективного сульфирования 3-К-1-адамантилуксусных кислот серной кислотой в среде ТФА, разработан метод синтеза сульфоуксусных кислот адамантанового ряда;
впервые обнаружена реакция селективного самоацилирования карбоновых кислот в среде ТФА, катализируемая трифтометансульфоновой кислотой, предложен новый метод синтеза 2,4-дизамещенных ацетоуксусных кислот их производных;
производные адамантилсодержащих сульфокислот и (3-кетокислот - продукты реакций сульфирования и самоацилирования - были использованы в синтезе новых типов адамантилированных нуклеиновых оснований;
изучение биологической активности полученных соединений обнаружило умеренную антигерпетическую активность в ряду адамантилированных пиримидиновых оснований и сульфоуксусных кислот.
Возможность практического использования результатов работы. Разработаны новые способы получения адамантилсодержащих пиримидиновых и пуриновых гетероциклов, сульфированных адамантилуксусных кислот, адамантилированных (3-кетокарбоновых кислот, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в синтезе биологически активных соединений и в создании функциональных органических материалов. Предложены аддитивные схемы для расчета химических сдвигов ядер С в спектрах ЯМР адамантилированных пиримидиновых нуклеиновых оснований. Синтезировано 78 новых соединений. Выявлены адамантилированные пиримидины и сульфоуксусные кислоты, обладающие антигерпетической активностью.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «International symposium «Advanced Science in Organic Chemistry»» (Крым, 2010), «XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений»» (Волгоград, 2008), «XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008». Секция «Химия»». (Москва, 2008).
Публикации. По материалам работы опубликовано 5 печатных работ, включая 2 статьи в международных научных журналах, и тезисы 3 докладов на международных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на 154 страницах машинописного текста, включает 7 таблиц, 12 рисунков, 25 схем. Библиография насчитывает 187 ссылок.
Автор благодарит к.х.н. Шокову Э.А. (МГУ) за научные консультации, практические советы и неоценимую помощь при написании диссертации, к.х.н. Вапуро И.М. (МГУ) за регистрацию спектров ЯМР и помощь в интерпретации полученных результатов, к.м.н. Алимбарову Л.М. (НИИ Вирусологии) за изучение биологической активности полученных соединений и к.х.н. Тафеенко В. А. (МГУ) за проведение рентгено-структурных исследований.
