Введение к работе
Актуальность лро6л*мы. 2(1Н)-лиридоны и 6-гидрохси-2(1И)-пири-доны нашли применение в качестве полупродуктов в синтезе производных пиридина. Биологическая активность многих из зтнх соединений явилась причиной использования их т. качестве лекарств. Среди них известны вещества, проявляющие паразитицидные, противогрибковые, бактерицидные, анткнейротоксинные свойства. Учитывая то, что нятрозогруппа часто придает соединениям биологическую активность, её введение в молекулу 2(1Я)-пиридона может вызвать появление новых биологических свойств. Котя известных кптрозогидроксипиридонов немного, они обладают рядом интересных свойств. Так, 3-нитрозо-2,4-гидрокснпяридины образуют комплексы с Fe. Os, Ru, Pd. Co п поэтому используются в качестве аналитических реагентов на эти металлы. Кроме того, ннтрозогруппа пожег вступать ?. разнообразные реакция как в кислой, тазе п з щелочной среде, что позволит использовать нитрозопиридокы п нитрозогидроксипиридояы в качестве полупродуктов в органической синіезе. Несмотря на вышеизложенное, синтез, свойства, строение, э также биологическая активность нптрозопв-рйдоно» л нитрозопглрогсяпнрилоро*: до настоящего времезя м*зло доучены. Поэтому разработка препаративных способов синтеза новых нитрозс-проговодямх пиридина, изучение их свойств и биологической «аиваости является актуальным. Также, с теоретической точки зрениі, интересно сравнить нктрозопиридовн и витрозогвдроксипиридокы с ннтрозофенс-д/зми, пешпз? пр!" зтом, что для последних изьестка нитрс?офенал-5ен:'о-хикон-окскмкгх таутомерия.
Целгь работы. Разработка методов синтеза ннтрозопиридннов, нит-розогндрокскпкркдонов к нитрозопиррогов из изонатрозо-р-азгк&рбо-нильных соединении. Изучение физико-химических свойств, строения и биологической активности синтезированных соединений.
Работа выполнялась в Красноярской государственной технологической академии в рамках комплексной научво- производственной программы Теакікв". РНТП "Наукоемкие химические технологии" по напрамгеяннг 3.7."Разработка технологии!! синтеза медицинских препаратов и биологи-зесгиактивных веществ" 3.7.9."Разработка технологии витамина В".
Научная новизна. Впервые показано, что азонвгрозо-р- дикарбо-иильные соединения, являются синюнами в синтезе ннтрозопроизеодных ряда пиридина и пиррола. Наличие окснннон группы в кзонитрозо-р-ди-карбоняльной компоненте предопределяет появление нитрозогруппы в "гтероцякле. ГГрг: Егугеавя регхцяк зтпх сссдлпезго! с цкатгацстамкдсм юлучеиы замещенные 5-нигрозо-2(1Н)нирндоны, которые синтезировать градационными способами невозможно. Оптимизация условий реакции юказала необходимость основного катализа. Предложен новий способ
-2~ яолучения амещенных 5-ннтрозо-6-гидрокси-2 -(ІН)-пиридоноЕ, а также их производных, алкнлмрованных по атому азота кольца. В этом случае е ииклоконденсацни участвуют эфяры язонитрозо-fi -охсокарбоновых кислот и цианацетанид или его К-йлкилгирогаярые производные. При осуществлении реакции изоя1ггрозо-(5-дикарбонильных соединений с эталовыи эфкроя глицика г присутствии этидаха натрии получены З-нитрозопир-роды.
Показано, что динзонитрозотетракетоны также вступают в цикяо-кондеисадию н б реакции с днэтиловьш эфиром ацетондикарбоновой кислоты к присутствии оснований и образуют биядеркые нитрозосоедннения с углеводородным мостиком.
На оеяоге2.3,5-:ірішетия-4-татрсзофеяода, получаемого цихлскон-деясздиен лпонигрозо-^-дйхетонов разрабоїан гдетод сянтгла триметия-гядрохшюна-полупродч-хта ъ синтезе витамина Е.
Сиктезкрованкые соедикення пояифункционалъяь;. чю а обуславливает згясгоэбргзие га csc-йсгї, ?. тс« числе к таутомерию. Иосяедоганк сгэйства полученных гамиценакх 5-ннтро~о-6-пщрохен-2{Ш)-дярйдоноа.
Установлено при определении рКа спектрофотометрическии мето дом. что 5-антрозо-б-гидрохси-2(18.)якридоны являются одноосновными кислотами, более сильными по сравнению с п- и о-нитрозофеноламн.
Прн исследовании ЇЇМР, ЯМР 1;С и УФ-спектров синтезирован-8ых5-ннтрссо-6-гндрокси-2(Ш)аиридоновустановлено; что они могут на ходится в нескольких формах. В одной из форм содержитьея нитрозогруп па. so второй -окспмная, третья форма является анноной. Соотношени( между этики формами зависит от растворителя. Нами показано, что і ДМСО-d* 5-нитрозо-3-циано4-метил-6-гидрокси-2(1-меіікс)пиридон на ходится в таутомерной форме, содержащей оксинную группу, находящейся е равновесии с анионом, соотношение между которыми равно і/4,8.
Исследованы свойства впервые полученных соединений в реакция: хонплексообразования, окисления, восстановления. Установлено, что 5 нитрозо-6-гндрокси-2(1И)пиридоны образуют комплексы с Со, Fe и Си.
Показано, что 5-ннтрозо-6-гидт>окси-2(111)-пирндоны могут был полупродуктами в синтезе соответствующих нитросоединений, проявля ющих противохокцидиозную активность.
Трн нз впервые синтезированных соединений испытаны на биологи ческую активность. Обнаружено протекторное действие при иммерсион ном охлаждении испытанных нйтрозопиридонов, а именно: 5-нитрозо-4 нетнл-3-циано-6-гидрокси-2(1Н)пиридона, 5-нитрозо-3-циано-4,6-диметил 2 (1Н) -пирпдона, калиевой соли 5-нитрозо-3-циано-4-метил-б-гндрокси-
-3-2(1-метал)~пирндонз. Показано, что 5-вн:гро20-4-иетил-3-циано-6гидрокси-2(1Н)-пиридон увеличивает толерантность мышей к тканевой гипоксии. При исследовании инмуноактивных свойств соединении установлено, что 5-китрозо-3-цнано-4-метил-6-гидрокси-2( I Н)-гшридон, 5-ннтрозо-3-циано-4,6-диметил-2(1Н)-пярндон, калиевая соль 5-нитрозо-3-циано-4-метвл-(>-гидрокся-2(!-метил)ппридона оказывают выраженный иимунодепрессиЕ-ный эффект в отношении функциональных способностей клеток иммунной системы.
Практическая значимость. Впервые разработанный метод циклокон-деисапив язонптрозо-Р-дикароонильньгх соединений с цианаяетамидом пли его алкялиро&анньшв производными позволил синтезировать 5-ннт-розо-2-(Ш)пнридокы и 5-нитрозо-6-гидрокси-2(1-метил)пнрпдоны, предложенных в качестве ївшунодепресантов, протекторов яолодовых воздействий, а также препаратов, повышающих устойчивость при тканевой гипоксии (А. С.Ш3183 СССР, Пат. 2045265 РФ), вулканизующих агентов цля хлоропренових каучукоЕ (А. с.1047902 СССР). В райках комплексной научно-технической программы "Реактив'г разработана и утверждена ив-тго-техничесхах дохукеягация на способ получения знтрозоЕКрпдоког.
Впервые разработан метод снніеза замещенных 3-нитрозо-5-кар6это-їснпирролоЕ циклсконденсацией нзонитрозо-Р-дакарбоанльных соединения и этилового эфира глицина (А.с.1310391 СССР).
Предложен новый путь синтеза трянетішгидрохинокз-полупродукта j синтезе Ектаыкна Б,-на селеве 2,3,5-трішетклкятрозофекола, получье-гшго циетокоиденсацчей изснитрозоэцехиилацетона и метплэтялкегона, Защищаемые положения.
.Методы синтеза замещенных 5-нитрозо-2(1Н)пиркдонсв к 5-нитрозо-6-
идракси-2( і Спиридонов.
.Метод синтеза замещенных. 3-ниірозопирролсв.
.Метод синтеза биядерного кнтрозосоедннения- 1,5-бис(5-гндрокси-4,б-эикарбэтоксЕ-3-метил-2-йЕтрозсфенЕл}пенгана.
.Метод снніеза триметилтидрехгкояа-подупродукта в синтезе витамкн-і
, Свойства я строение 5-нитрозо-2(Ш)пиридонов и 5-ннтрозо-4-гндрок-
н-2(!л)-пиридонов.
. Применение 5-нитрозо~2( Ш)пнридонов и 5-нигрозо-б-гидрокси-2(1Ю-
ирндоиов в фармакологии.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Есессжгяоё конференции по хкмяв дхкарбояяльїпгх согдаяенкй (Рига, 9S6r.), меэквузовсжой конференции ( Красноярск, і 995г.).
ПЗгбликашяи. По теме диссертации опубликовали 4 статьи, 4 автс| асюс свидетельства.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введешь литературного обзора; обсуждения результатов, включающего в себя 4 главы; экспериментальной части; выводов и списка, литературы, содерж; щего даименойанна к приложения,
