Содержание к диссертации
Глава 1. Ли гературный обзор 10
1.1. Синіез м-(азол-1-ил)алканаминов 10
1.1.1. Син і ез о)-(аюл-1 -ил)алканаминов по методу 1 абриэля 10
Синіез о)-(азол-1-ил)алканаминов воссіановлением соответс і вующих нитрилов 13
Синіез о)-(азол-1-ил)алканаминов и их аналогов путем гидролиза соо гветству ющих алкиламидов карбоновых кисло і 17
1.1.4. Альтернашвные методы получения о)-(азол-1 -ил)алканаминов 22
1.1.5. Использование производных (о-(аюл-І-ил)алканаминов в качестве
биологически активных веществ 25
Синтез и биолоїическая активносіь о)-(аюл-1-ил)алканамидов алкандикарбо-новых кислої 29
Методы синіезаЛг-[о)-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов 32
1.4. Синтез и биологическая активносіь N -[о)-(азол-1-ил)алкил]-./У -фенил(іио)-
мочевин 51
Глава 2 Обсуждение результатов 54
2.1. Синтез исходных соединений 56
2.1.1. Синтез замещенных сульфохлоридов 56
2.12. Синтез (о-хлоралканонигрилов 58
2 1.3. Получение І-(З-хлорпропил)- 1Я-азолов 59
2 2. Синтез (о-(азол-І-ил)алканаминов 60
2 2.1. Синтез о)-(азол-1-ил)этанаминов по методу Габриэля 61
2 2.2. Синтез ш-(азол-1-ил)алканаминов восстановлением соответствующих
нитрилов 62
2.2 2 1. Синтез 1//-азол-1-илацетонитршюв 62
2 2 2 2. Синтез 3-(1Я-азол-1-ил)пропанонитрилов 63
2 2.2.3. Синтез 4-( 1Я-азол-1 -ил)буіанонитрилов 64
2 2.2 4 Восстановление оз-( 1 Я-азол-1 -ил)алкаиони филов 65
2 2.3 Синтез со-(азол-1-ил)алканаминов через промежуточные о-(азол-1-ил)алкан-
амиды 67
2 2 3.1 Синтез 2-алкил-4,5-диі идро-1,3-оксазолов 67
Получение 2-алкил-5,6-диі идро-4Я-1,3-сжсазинов 70
Синтез ЛЦ2-аюл-1-илалкил)алканамидов 72
2.2.3.4 Взаимодейсівие 2-замещенных оксазолинов с морфолином и
пиперазином 77
2.2.4 Синіез гидрохлоридов оЦазол-1 -ил)алканаминов 78
2.2.5. Определение констані ионизации методом поіенциомеїрического
іиірования 81
2.2.6. Получение о)-(азол-1-ил)алканаминов в виде свободных оснований 82
Син і ез замещенных УУ-бензі идрил-оЦ 1Я-азол-1 -ил)ал канаминов 83
Получение о)-(азол-1-илалкил)амидов алкапдикарбоновых кислот 86
2.5.1Іолучение замещенных N-[o)-(a3on-\-ил)алкил]бензолсульфамидов 88
2.6.1 Іолучение замещенных ^'-[сЦазол-1 -ил)алкан]-Л^3-фенилмочевин 95
2.7. Резулыаты биологических испьпаний 96
2.7.1 Испыіания на фунгицидную активноегь 96
2.7.2. Испьпания на иммуностимулирующую активность 98
2 7.3. Расчет геометрических параметров структур с шменциальной
аитиагрегационной активностью 98
2 7.4. Испытание о)-(азол-1-ил)алканамидов алкапдикарбоновых кислої на
антиагрегационную активность in vitro 103
2.7.5. Испьпания на антиаірегационную активность М-[о)-азол-1-ил)алкил]бензол-
сульфамидовш vivo 107
I лава 3 Эксперимен і альная часть 111
3 1. Синтез исходных соединений 112
3.1.1. Синтез замещенных сульфохлоридов 112
3 1.2 Получение (о-хлоралканонитрилов 113
3.1.3 Получение 1 -(3-хлорпропил)-1 Я-имидазола 114
3.141 Іолучение 2-бензшюксирана 115
3 2. Синтез о)-(азол-1 -ил)алканаминов 115
3 2 1 Синтез ю-(азол-1-ил)алканаминов по методу Габриэля 115
3 2 2 Синтез 1Я-азол-1-илацетонигрилов 116
3.2 3. Синтез 3-( 1 Я-азол-1 -ил)проианонитрилов 117
3.2.4. Синтез 4-(1 Я-азол-1-ил)бутанонитрилов 118
3.2.5.1Іолучение 2-алкил-4,5-дигидро-1,3-оксазолов 120
3.2.6.1 Іолучение 2-алкил-5,6-дигидро-4Я-1,3-оксазинов 123
Синтез ЛЦ2-азол-1 -илалкил)алканамидов 124
Синіез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов 127
Получение о)-(азо.і-1-ил)алканаминов в виде свободных оснований 129
3.2.10. Определение констані ионизации методом поіенциометрического
титрования 131
Синіез Лг-бензгидрил-2-( 1 Я-азол-1 -ил)алканаминов 135
Синіез ЛЦо)-азол-1-ил)алкиламидов алкандикарбоновых кислот 137
Синіез замещенных //-[о.-азол-1 -ил)алкил]бензолсульфамидов 142
Получение замещенных Л^'-1о)-(азол-1 -ил)алкан]-Лг -фенилмочевин 150
Выводы 157
Лиіература 159
Введение к работе
Одной из важнейших задач, решаемой современной оріанической химией, является синтез новых биологически активных веществ.
Подавляющее большинство синтезируемых каждый год со і ян тысяч новых соединениицеленанравлепно создается и исследуется на тот или иной вид лекарственной или фитотерапевтической активноети.
Целью поисковых исследований, направленных на создание новых лекарственных препараюв, является сишез и исследование соединений, обладающих высокой биологической акіивносіью и минимальной юксичносчью. Одной из первой, важнейшей стадией таких рафаботок, является и «искание вещее їв, имеющих структуру, ведущих соединений (lead compounds), при модификации, которой может осуществляется дальнейшая. Концепция lead compounds предусматривает либо поиск новых соединений, обладающих высокой биологической активносіью (ранее не извеетной или отличающейся в положительную строну по сравнению с применяемыми лекарствами), либо оікрьітие новой области применения уже известного лекареівенноїо средства. Выбор структур для поисковых исследований подсказывается аналої иями, подбором обоснованных мишеней, выявлением биохимических особенностей исследуемых сие і ем, и все это создает базу для так называемого направленного синтеза. При оптимизации уже найденных соединений необходимо учишвать, чю при метаболизме могут образовываться соединения, более активные, чем исходное (prodrug) [1J.
Из возможных подходов используемых при разработке лекаре і венных среде і в: сплошного скрининіа огромного числа соединений; виртуального скрининга, с помощью компьютерных моделей, не всегда достаючно хорошо описывающих реальные клеточные мишени; аналовоіо синтеза, с учетом свойств уже известных активных соединений, мы отдаем иредподчтение последнему методу.
Сочетание аналогового синтеза, с изучением механиша дейсівия оріанических соединений на ферментные системы, биологические мишени, с учетом возможного метаболизма в организме, с привлечением методов
компьютерного моделирования, демонстрирует целенаправленный
биорациональный подход к синтезу новых )ффекчивных соединений.
В насюящее время извесіно досіаючно большое количесіво лекарственных препарате, содержащих в своей сірукіуре имидазольный, 1,2,4-гриазольный, так или бензимидазольный фраіменіьі. Незамещённый имидазол проявляеі аніиагрегациоиньїе свойства, ингибируя фермент - тромбоксаисинтетазу, который участвует в превращениях арахидоновой кислоты[2]. Наиболее изученным т азолилалкиламинов является - гистамин, который образуется в организме при декарбоксилировании аминокислоты гиетидина. Начиная с 1910 і, коїда Бирджер, Дейл и Ледлоу, выделили гистамин из спорыньи, произвели его синтез и обнаружили, что он вызывает сильное сокращение гладкой мускулатуры и снижение артериального давления, началось его широкое физиологическое и фармакологическое изучение [3]. Гистамин - однин из эндогенных факторов (медиаторов), участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. В физиологических концентрациях он необходим для поддержания нормального функционирования организма [4].
HN/V^4/NH2 W
гистамин В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном (депонированном), неактивном состоянии. При различных патологических процессах количество свободною іисіамина увеличивайся. В больших концентрациях он вьізьіваеі ряд )ффектов - расширение капилляров, приводящее к снижению количества циркулирующей крови и падению артериального давления. Высвободителями (либераторами) гистамина являются тканевые гормоны, аллергены и лекарственные средства. Как предполагают, в ЦНС гистамин играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). В настоящее время различают уже гри подгруппы гистаминовых (Н) рецешоров: Нь 112 и 113 рецепторы Гистаминовые рецепторы локализованы в ценіральной нервной системе, сосудах, сердце, бронхах, желудочно-кишечном іракіе, мочевом пузыре, матке, в эндокринной системе, т.е. фактически находяїся в оріанизме повсеместно. Через Нррецепторы гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы
бронхов), расширение капилляров и понижение АД. Наиболее харакіерньїм для возбуждения Нг-рецешоров является усиление секреции желудочных желез [5].
В данной рабоїе мы исследовали методы получения извесіньїх структурных аналої ов і ис і амина - ы-(азол-1-ил)алканаминов, почти не обладающих, как следует из лиіераіурьі, іисіаминоподобной активностью, которые были необходимы нам в качесіве исходных реагентов для получения новых биолоіически активных вещее IB.
Известно два основных метода синіеза 0)-(азол-1-ил)алканаминов: по методу Габриеля, через промежуточные Р-(азол-1-ил)зіилфіалимидьі, с последующим сняіием фіалимидной защиты и гидролиза, и воссіановлением сооїветствующих о)-(азол-1 -ил)ал канонитрилов.
Мы исследовали и, в некоторых случаях улучшили, упомяну і ые выше методы, а также предложили альтернативный, эффективный способ получения о>-(аюл-І-ил)алканаминов, через промежуточные м-(азол-1-ил)алканамиды, коюрые в свою очередь получали раскрытием оксазолинового или оксазиновою циклов соответственно.
Среди производных о)-(азол-1-ил)алкиламинов есіь соединения с физиологической активностью различных типов: Р-адреноблокаюры, антигипертензивные и анти-ВИЧ среде і ва, а іакже ингибиторы тромбоксансинтазы.
В качестве (3-адреноблокаторов могут использоваться например N-(3-фенокси-2-гидроксипропил)бензимидазол-1-алканамины I [6]
Анти-ВИЧ свойствами обладаю і гетероциклические производные тиомочевины ТІ [7]. Антиаірегационную активное і ь проявляют замещенные бензамиды и гетерокарбамиды III [8].
II III
В данной работе основное внимание уделяется получению из исходных о)-(азол-1-ил)алканаминов соединений обладающих биологической акіивносіью, в первую очередь проявляющих антиагрегационные свойства.
Первое место среди причин смершосіи занимаюі заболевания сердечнососудистой системы [9]. Назначение аніиіромбоциіарньїх препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудисшх осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсулыов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоз.
Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбо>мболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда [6]. Важное мес 10 среди аніиаіреіантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтазы [10]
При стимуляции клетки, арахидоиовая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в различные метаболиты по двум путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются простагландины и простациклины. Из простациклина PGH2, образуется как просгациклин (PGI2), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (ГхАг), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами. Перепроизводство громбоксана А2, выявлено при мноіих
паїологических сосюяниях. Ингибитор громбоксансинтазы, дазоксибен, блокирует биосинтез тромбоксана, при этом наблюдаеіся конверсия тромбоцишрных эндоперекисей (РОНг) в простациклин PGl2, что способствуеі повышению аїромбогенньїх свойсів сосудистой стенки, ишибированию адгезии іромбоциюв, их аїреіации и коагуляции, а также можеі сопровождаться понижением давления [П1.
Для многих антиагреіанюв - ингибиторов тромбоксансинтазы выявлены дополнительные свойства, позволяющие применять их в качесіве ваюдилаторов, антиіипертензивньїх преиараюв, антиангинальных средсів, средств лечения бронхиальной астмы.
В настоящее время наибольший интерес предсіавляюі разработки специфических антагонистов громбоксановых рецепторов и бифункциональных преиараюв, которые одновременно являлись бы и ингибиторами іромбоксансинтазьі, и аніаюнистами тромбоксановою рецептора [10]
Таким образом, основной целью данной работы является получение производных ш-(азол-1-ил)алканаминов- Л4(о-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфами-дов IV, 4-{[о)-(Ш-азол-1-ил)алкил]амино}-(о-оксоалкановых кислої V и /У-[со-(азол-1-ил)алкил]-іУ'-фенил(тио)мочевин VI, а также исследование их биолої ической активности. Основываясь на литера гурных данных о биологической активное і и вышеупомянутых соединений схожего строения, можно ожидать 01 целевых соединений высокой антиагрегационной активности:
Аг^ 2 N 1СН,)т^ХОН
Н 2 0 0
О. ,0
^~-У н и
IV VI
где Az: имидазол, триазол, безимидазол; п = 2, 3, 4; т,= 2, 3.
R = СН3, 2,4-СНз, CI, N02, ОСН3, ОС2Н5, СГ\, OCF3, СООЫ. Биологические испытания ряда синтезированных нами соединений показали состоятельность наших предположений, некоюрые из них продемонстрировали
активность, превосходящую имидазолсодержащего эталонного антиагреганіа -дазоксибена.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу о)-(азол-1-ил)алканаминов и ею производных, а также их биологической активности, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы. Результаты исследований и данные по биологической активности изложены в следующих разделах диссертации:
- сишез о)-(азол-1-ил)алканаминов;
- определение констант ионизации о)-(азол-1-ил)алкаламинов меюдом
потенциометрического штрования;
сишез замещенных М-бензгидрил-о)-(1#-азол-1-ил)алканаминов;
получение «-(азол-І-илалкил)амидов алкандикарбоновых кислот;
разработка способа получения замещенных Л4о)-(аюл-1-ил)алкил]бенюл-сульфамидов;
получение замещенных Л'1-[о)-(азол-1-ил)алкил]-^-фенилмочевин;
результаш биологических испытаний на фунгицидную активное і ь;
результаті биологических испытаний на иммуномодуляторную активность
- квантовохимический расчет геометрических параметров структур с
потенциальной анти-агрегационной активное і ью.
- результаты биологических испытаний на антиаірегационную активное і ь
ш-(азол-1-илалкил)амидов алкандикарбоновых кислот и //-[о)-(азол-1-ил)алкил|-
бензолсульфамидов.
![Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов](/i/i/4267/436795.png "Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов Деев Сергей Леонидович")