Введение к работе
Актуальность работы. Оловоорганические соединения (ООС), применяемые в сельском хозяйстве (биоциды) и промышленности (катализаторы различных производств, добавки в антиобрастающие краски), в отличие от своих неорганических предшественников являются достаточно токсичными веществами. Токсичность RnSnX4_n обусловлена не только способностью взаимодействовать с SH-группами цистеиновых и гистидиновых аминокислотных остатков белков, но и их прооксидантной активностью, что приводит к развитию окислительного стресса и возникновению многочисленных патологий. С целью снижения побочных токсических эффектов в настоящее время активно ведутся работы по созданию новых антиокислительных ловушек для токсичных ООС, проявляющих прооксидантную активность. Недавние исследования доказали высокую цитоксическую активность производных ООС с различными N, О, С- донорными лигандами. Подавление окислительной активности ООС важно также с точки зрения поиска лекарственных препаратов цитотоксического действия, не оказывающих нежелательного побочного действия. Известными ингибиторами свободнорадикальных окислительных процессов являются пространственно-затрудненные фенолы, имитирующие активность витамина Е. С целью снижения токсичности ООС можно провести их функционализацию подобными редокс-активными фрагментами. В связи с этим, синтез органических производных олова, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, исследование их редокс-свойств в биохимически значимых реакциях является актуальной задачей и представляет не только научный интерес, но и практическую значимость.
Цель работы заключается в направленном синтезе новых оловоорганических соединений, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, изучении их влияния на биохимические процессы in vitro и установлении взаимосвязи структура -биоактивностъ. В рамках диссертационной работы решались следующие задачи:
-
Синтез новых оловоорганических соединений, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, и исследование их редокс-свойств.
-
Комплексное изучение анти/прооксидантной и антирадикальной активности полученных соединений на различных модельных системах.
-
Изучение влияния оловоорганических соединений на скорость разложения пероксида водорода гемолизатом эритроцитов крови человека in vitro.
-
Оценка цитотоксической активности полученных соединений на линиях раковых клеток и изучение их взаимодействия с белком тубулином, как одной из биохимических мишеней для потенциальных противораковых средств.
Научная новизна
Синтезированы новые оловоорганические соединения, содержащие фрагмент 2,6-ди-
дареда-бутилфенола.
Исследованы редокс-превращения оловоорганических соединений в растворах совокупностью физико-химических методов: циклическая вольтамперометрия (ЦВА), электронный парамагнитный резонанс (ЭПР).
Установлена антиоксидантная активность новых серосодержащих соединениий Sn(IV) и Sn(II) с фрагментами 2,6-ди-трет-бутил фенола в процессах неферментативного и ферментативного окисления жирных ненасыщенных кислот на примере цис-9-октадеценовой (олеиновой) и цис-9,цис-12-октадекадиеновой (линолевой) кислот.
Впервые показано, что оловоорганические соединения, содержащие фрагменты 2,6-ди-
дареда-бутилфенола, в отличие от хлоридов, увеличивают скорость разложения Н2О2 под
действием каталазы крови in vitro. Предложены новые детоксицирующие агенты -
водорастворимый мезо-тетра(4-сульфофенил)порфирин и 3,5-ди-дареда-бутил-4-
гидрокситиофенол для снижения токсического действия оловоорганических соединений.
Установлено, что комплексы оловоорганических соединений с фрагментами 2,6-ди-трет-бутилфенола проявляют высокую антипролиферативную активность против линий раковых клеток MCF-7 и HeLa, при этом наблюдается корреляция с их высокой антиоксидантной активностью в процессах пероксидного окисления жирных ненасыщенных кислот, также обнаружено их высокое сродство к белку тубулину, рассматриваемому в качестве одной из мишеней противоопухолевых препаратов - аналогов колхицина, проявляющих антимитотическую активность.
Практическая ценность. В работе предложен способ диагностики стадий течения воспалительных заболеваний придатков матки с помощью определения активности каталазы. Данный способ позволяет повысить точность диагностики и оценить динамику процесса (Патент №2291438).
Найдены новые детоксицирующие агенты для токсических оловоорганических соединений.
Изучение влияния оловоорганических тиолатов на биохимические мишени противораковых агентов - фермент липоксигеназу и белок тубулин, представляет значительный интерес для поиска новых противораковых агентов, обладающих менее выраженными побочными эффектами. Данные о высокой цитотоксической активности позволяют рассматривать комплексы оловоорганических соединений с фрагментами 2,6-ди-дареда-бутилфенола в качестве перспективных противораковых препаратов.
Апробация работы. Основные результаты и материалы диссертационной работы
представлены на Всероссийской молодежной конференции-школе, посвященной 150-летию со
дня рождения А.Е. Фаворского (Санкт-Петербург, Россия, 2010), International conference
«Topical problems of organometallic and coordination chemistry» V Razuvaev lectures (N. Novgorod, Russia, 2010), XI Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-II) (Одесса, Украина, 2011); Frontiers of Organometallic Chemistry, FOC-2012. (Saint Petersburg, Russia, 2012); International Symposium «Modern Trends in organometallic chemistry and catalysis (Moscow, Russia, 2013); International conference "Organometallic and Coordination Chemistry: Fundamental and Applied Aspects" International Youth School-Conference on Organometallic and Coordination Chemistry, (N. Novgorod, Russia, 2013); V конференции "Электрохимические и электролитно-плазменные методы модификации металлических поверхностей" 2013; Первой Российской конференции по медицинской химии (Москва, 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, 13 тезисов докладов, получен 1 патент.
Объем и структура работы.
Материал диссертационной работы изложен на 120 страницах, включает 8 таблиц, 22 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 147 наименований и полностью соответствует паспорту специальности 02.00.03.
Настоящая диссертационная работа проводилась при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 11-03-00389, 13-03-00487), Федеральной Целевой Программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 г.г. (ГК №16.740.11.0771 от 31 октября 2011 г.).
![Синтез и изучение структуры каликс[4]резорцинов, модифицированных различными азотсодержащими фрагментами](/i/i/4234/289020.png "Синтез и изучение структуры каликс[4]резорцинов, модифицированных различными азотсодержащими фрагментами Шаталова Нина Игоревна")
