Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 7
I.1. Синтез хиназолина и его производных 7
I.1.1. Классические методы 7
1.2.1. Синтез хиназолин-4-онов на основе антраниловой кислоты и ее эфиров 10
1.2.2. Синтез хиназолинонов на основе амидов антраниловой кислоты 14
1.2.3. Синтез производных хиназолинонов на основе изатового ангидрида 24
1.2.4. Синтез хиназолинов из о-нитробензамидов, о-азидобензамидов, о-аминобензонитрилов, 2-галогенобензамида с использованием солей металлов 36
1.3. Синтез фурилзамещенных хиназолинов 42
1.4. Реакции [2+4]-циклоприсоединения -фурилзамещенных гетероциклов с производными непредельных кислот 48
1.4.1. Аннелирование пятичленных колец 48
1.4.2. Аннелирование шестичленных колец 60
Глава 2. Обсуждение результатов 62
11.1. Синтез 2-фурил, 3-R-2-фурил- и 2-фурилвинилхиназолин-4-онов 62
11.2. Химические трансформации 2-фурил- и 2 фурилвинилдигидрохиназолинов 71
11.2.1. Окисление, восстановление, ацилирование 71
11.2.2. Реакции циклоприсоединения 72
11.3. Некоторые химические трансформации эпоксиизоиндолохиназолинов и эпоксиизоиндолохиназолин-10-карбоновых кислот 80
11.4. Синтез гексагидроизоиндоло[1,2-b]хиназолинов 85
Глава 3. Экспериментальная часть 89
Выводы 147
Список использованной литературы
- Синтез хиназолин-4-онов на основе антраниловой кислоты и ее эфиров
- Реакции [2+4]-циклоприсоединения -фурилзамещенных гетероциклов с производными непредельных кислот
- Химические трансформации 2-фурил- и 2 фурилвинилдигидрохиназолинов
- Некоторые химические трансформации эпоксиизоиндолохиназолинов и эпоксиизоиндолохиназолин-10-карбоновых кислот
Синтез хиназолин-4-онов на основе антраниловой кислоты и ее эфиров
Образующаяся смесь продуктов разделялась с учётом их различной растворимости в бутаноле. Фталазинохиназолин 17 нерастворим в кипящем бутаноле и легко отделяется фильтрованием, изоиндолохиназолин 18 кристаллизуется при охлаждении фильтрата в почти чистом виде. Кроме бутанола реакцию можно проводить в других растворителях (диметилацетамид) или в расплаве. В последнем случае реакция завершается в течение 5-10 мин и дает те же соединения с общим выходом около 80% и сотношением продуктов 17:18 – 3:1.
В настоящее время основной упор делается на разработку методов синтеза, которые осуществляются в отсутствии токсичных и опасных химических веществ и растворителей (“green chemistry“). В этом разрезе интересен экологически чистый подход к синтезу 2-замещенных-2,3 дигидрохиназолин-4-онов, который отличается коротким временем протекания реакции и высоким выходом целевых продуктов. Хиназолины 14 получают из 2-антраниламида и ароматических альдегидов или кетонов в присутствии 1 моль% метансульфоната церия (Ce(MS)3) при измельчении жерновами в воде (схема 20) [23].
Следует отметить, что в случае 2-нитробензальдегида выход хиназолина в отсутствии механического измельчения составляет лишь 23%.
В рамках этого же подхода зелёной химии в качестве растворителей и одновременно катализаторов для синтеза хиназолинов были испытаны ионные жидкости и другие малотоксичные растворители. Их применение не оказывает негативного влияния на окружающую среду, их физические свойства могут быть достаточно просто изменены, они имеют хорошую растворяющую способность, низкое давление насыщенного пара, изменяемую полярность, высокую термическую стабильность [34,35]. Результаты исследования приведены в таблице 4. Они показывают, что наилучшим растворителем для проведения реакции антраниламида с альдегидами являются ионные жидкости, в которых конденсация происходит быстро и в отсутствии катализатора.
По мнению авторов [35] наиболее подходящим растворителем для реакции антраниламида с ароматическими альдегидами является [Bmim]PF6 (1-бутил-З-метилимидазолий гексафторфосфат) (схема 21).
Bai Ling Xu, Yan Hui Wang использовали трифторэтанол (ТФЭ) в качестве растворителя при получении хиназолинов 14 [36]. Фтористые растворители обладают низкой нуклеофильностью, высокой полярностью и умеренными кислотными свойствами. В них реакции циклоконденсации протекают без использования дополнительных катализаторов (схема 22).
В связи с неблагоприятными электронным и стерическим эффектами ацетофенон реагировал медленнее, чем ароматические альдегиды. Конденсацией антраниламида с эфирами салициловой кислоты Gary М. Chinigo с коллегами получили ряд диастереоизомерных хиназолинонов 14 (схема 23) [37]. Увеличение стерического объема заместителя R при переходе от метила к трет-бутилу значительно повышает диастереоселективность процесса. Реакция антранилгидроксамовой кислоты с алифатическими, ароматическими или гетероциклическими альдегидами ведет к образованию 3-гидрокси-1,2-дигидрохиназолин-4-онов 19 [38] (схема 24). Схема 24
Синтез производных хиназолинонов на основе изатового ангидрида Перспективным исходным для синтеза хиназолинов является использование изатового ангидрида вместо антраниламида. Взаимодействие изатового ангидрида, альдегида и амина было впервые осуществлено Dibiri Minoo и его коллегами [39]. В качестве катализатора они использовали SSA – серную кислоту на силикагеле. Этот метод позволяет использовать широкий круг растворителей, в том числе, воду, что важно с экологической и экономической точек зрения. При проведении реакции в воде использовалось 15 моль% SSA, при проведении реакции без растворителя – 20 моль% SSA, в обоих случаях реакционную смесь нагревали до 80 С (схема 25). Выходы продуктов 14 и время реакций приведены в
При использовании алифатических аминов продукты реакции образуются быстрее по сравнению с ароматическими аналогами. Природа заместителей в ароматических альдегидах существенно не влияет на выход продуктов реакции.
Dibiri Minoo в своих работах в качестве источника азота использовал карбонат аммония, что дало возможность получения хиназолинов незамещенных по положению 3 [40]. 2-Арилзамещенные 2,3-дигидрохиназолины 14 легко образуются из карбоната аммония, изатового ангидрида и соответствующего альдегида при нагревании с каталитическим количеством серной кислоты на силикагеле в этаноле (схема 26). Время реакции и выходы продуктов приведены в таблице 8.
Л.А. Шемчук с коллегами провели исследования, целью которых являлся синтез 3-арил-2[гидрокси-(диарил)метил]-4-оксо-3,4 дигидрохиназолинов 21, сочетающих в одной молекуле хиназолиновый гетероцикл и остаток бензиловой кислоты – двух фармакофорных фрагментов [41]. Исходные антраниламиды получали из ариламинов и изатового ангидрида, реакцию проводили либо в ДМФА, либо без растворителя (схема 28). При ацилировании амидов хлорангидридом моноэтилового эфира щавельевой кислоты образуются соответствующие хиназолины 20. При обработке полученных хиназолинов реактивом Гриньяра образуются диарилхиназолины 21 с высокими выходами.
Реакции [2+4]-циклоприсоединения -фурилзамещенных гетероциклов с производными непредельных кислот
Особый интерес в свете исследований, описанных в обсуждении результатов настоящей работы, представляют 2-фурилзамещенные хиназолин-4-оны, поэтому их синтез рассмотрен в отдельной главе. Наличие в их структуре нескольких реакционноспособных фрагментов: бензольного кольца, амидной группы и -фурфуриламинного фрагмента позволяет в широких пределах осуществлять функционализацию подобных хиназолинов.
Впервые 2-фурилзамещенный хиназолин 14a был получен Harry L. Yale и Marion Kalkstein в 1967 году конденсацией антраниламида с фурфуролом (схема 46) [57]. Кипячение эквивалентных количеств антраниламида и фурфурола в 95% этаноле, в присутствии 20% раствора NaOH приводило к фурилзамещенному хиназолину с выходом 34%.
2-Фурилзамещенные хиназолиноны так же получают взаимодействием антраниламида с фурфуролом в среде кипящего трифторэтанола. Выход 14а по данной методике составил 82%, а время реакции - 0.5 ч (схема 48) [36]. Схема о о
При замене трифторэтанола на ионную жидкость ([Bmim]PF6) выход 2-фурил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-она практически не изменялся и составляет 85% (схема 49) [34,35].
Недавно, B.V. Subba Reddy с коллегами использовали целлюлозу-S03H как гетерогенный катализатор с прекрасной каталитической активностью для синтеза фурилзамещенного хиназолина по реакции, описанной на предыдущей схеме. Выход фурилзамещенного
Гетерополикислота H3PWi204o также является эффективным катализатором для синтеза фурилзамещенного хиназолина [28]. Конденсация антраниламида и фурфурола проходит в воде в течение 9 мин. при комнатной температуре (схема 51). Выход целевого продукта составляет 88%. Схема H3PW1204o
Юхин и Кузьмина получили 2-фурилзамещенный гидрохиназолин-4-он 16а реакцией метилсульфонилгидразида антраниловой кислоты с фурфуролом при нагревании в пропаноле (схема 52) [59].
2-Фурилхиназолин 14a можно получить взаимодействием изатового ангидрида с фурфуролом и солями аммония в присутствии различных катализаторов в этаноле и воде (схема 56, таблица 25) [40,44]. В воде реакция протекает быстрее, чем в этаноле. Во всех экспериментах целевой хиназолин был получен практически с одинаковым выходом.
При проведении реакции в кипящем этаноле в присутствии трифлата галлия выход фурилзамещенного хиназолина 14a составил 91% (схема 37, таблица 17) [47].
Для получения фурилхиназолина из изатового ангидрида была использована также кислая глина монтмориллонит K-10. Выход целевого продукта одинаков как при использовании карбоната аммония в качестве источника азота, так и ацетата аммония (схема 34, таблица 15) [45].
Weike Su и Bibo Yang сообщают о синтезе 6-хлор-2-фурилхиназолина 14b в кипящей смеси абсолютных ТГФ и MeOH в соотношении 3:2, в присутствии SmI2 в качестве катализатора, в атмосфере сухого азота. Выход целевого продукта составил 87% (схема 57) [48,49].
При взаимодействии нитро-аминобензонитрила с фурфуролом в присутствии хлорида цинка в кипящем диметилформамиде получен 6-нитрозамещенный фурилхиназолин 14с с выходом 72% (схема 58) [54].
Данные литературного обзора свидетельствуют, что методы синтеза 2-арилзамещенных хиназолинов достаточно хорошо разработаны. Описан синтез 2-фурилхиназолина, его 6-хлор- и 6-нитрозамещенных, а также 3-гидрокси-, фурфурилиденамино- и метиламинозамещенных. 3-Алкил-, 3-арилзамещенные 2-фурилхиназолины и 2-фурфурилвинилхиназолины, 2 фурилхиназолины, замещенные по фурановому кольцу в литературе не описаны и их химические превращения не изучены.
С другой стороны интерес к данным соединениям обусловлен наличием -фурфуриламинного фрагмента в каркасе молекулы, что может способствовать тандемному ацилированию/внутримолекулярному [2+4] циклоприсоединению производных непредельных кислот, таких как малеиновый ангидрид, акрилоилхлорид и их производных. Ниже представлено несколько примеров реакции данного типа как способа синтеза полигетероциклических систем. I.4. Реакции [4+2]-циклоприсоединения -фурилзамещенных гетероциклов с производными непредельных кислот
В 1928 году О. Дильс и К. Альдер открыли, наверное, одну из наиболее интересных и практически важных реакций органической химии – реакцию [2+4] циклоприсоединения [60]. Через четверть века Альдер впервые сообщил о возможности внутримолекулярного варианта, открытой им реакции (ВМРДА) [61].
Одним из примером такой реакции является синтеза производного пенициллинового ряда – Ivermectin, обладающего широким спектром антипаразитарной активности [62-64]. Хлорзамещённые тетрациклические соединения 25 образуются в виде двух геометрических изомеров по расположению R2 относительно эпоксидного мостика (схема 59, таблица 26).
Последующее окисление гидроксильной группы пиридинхлорохроматом (РСС) и дальнейшее, катализируемое основаниями, ретро-Михаелевское расщепление даёт целевые соединения 34. Аналогичное [4+2] циклоприсоединение в случае алкенилфуранов 27,28 протекает лишь при продолжительном кипячении в среде толуола, приводя к конденсированным изоиндолинам 31,32, соответственно. Интересно, что при окислении и щелочном расщеплении полицикла 77 в случае, когда R2 = Ph, образующийся эпоксиизохинолин (типа 34, R1=H, R2=Ph) оказывается нестабильным и претерпевает реакцию ретро-Дильса-Альдера, превращаясь в алкенилфуран 36.
В реакции циклоприсоединения с малеиновым ангидридом можно использовать TV-фурфурилзамещённый триптамин [68-70]. Этот элегантный метод является новым подходом к конденсированным тетрагидро-Р-карболинам и наиболее коротким путём для построения углеродного каркаса норйохимбина (схема 61).
Ацилирование фурилзамещённых Р-карболинов 38 (синтезированы по Пикте-Шпенглеру) малеиновым ангидридом или хлорангидридами а-непредельных кислот приводит к амидам 39 и 40, внутримолекулярное циклоприсоединение в которых даёт соответствующие аддукты 41,42. Такой путь позволяет синтезировать норйохимбиновый скелет с большим набором заместителей, как в индольном, так и в изоиндольном фрагментах [69,70]. Чтобы разнообразить аддукты, кислоты 41 обрабатывают амином в присутствии HBTU и получают соответствующие амиды 43 [70].
Химические трансформации 2-фурил- и 2 фурилвинилдигидрохиназолинов
Аннелирование шестичленных азогетероциклов посредством внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера в алкенилфуранах (ВМРДАФ) требует более жестких условий (высокая температура, давление) по сравнению с аннелированием пятичленных азациклов.
Tomas Hudlicky, Gabor Butora с коллегами показали возможность внутримолекулярной циклизации фуранов с неактивированным алкенильным фрагментом (схема 68) [81]. Строение продуктов циклоприсоединения изоксазолидина зависит от заместителей в фурановой и алкенильной частях молекулы. Так при R1=OMe, первоначально образующееся экзо-тетрациклическое соединение 66, элиминирует воду или метанол, превращаясь в конденсированные изохинолины 67 и 68, соответственно (таблица 34). Фенильный заместитель при двойной связи (R2=Ph) затрудняет процесс ВМРДАФ.
Таким образом, методы синтеза эпоксиизоиндолов, аннелированных с азагетероциклом, немногочисленны и представлены в основном работами авторов Российского университете дружбы народов. Эпоксиизоиндолы, конденсированные с хиназолиновым фрагментом, в литературе не описаны.
В настоящей работе разработан подход к синтезу неописанных в литературе эпоксиизоиндоло[2,1-a]хиназолинов, эпоксиизоиндоло[1,2 b]хиназолинов и фуроизоиндоло[2,1-a]хиназолинов, основанный на реакции ацилирования/внутримолекулярного [2+4] циклоприсоединения 2-фурил- и 2-фурилвинилхиназолин-4-онов с производными ,-непредельных кислот. Изучены некоторые химические превращения полученных таким образом изоиндоло[2,1-a]хиназолинов.
Необходимые для выполнения настоящего исследования 2 фурилзамещённые хиназолины 1,6 были получены по известной реакции конденсации амидов антраниловой кислоты с альдегидами [25-37]. Эта реакция широко использовалась для синтеза 2-арилзамещенных хиназолинов [25-37]. Однако синтез 2-фурилпроизводных описан лишь на нескольких примерах [25,28,34-36,38,40,44,45,47-49,54,57-59] (выход 34-91%). Для проведения настоящего исследования в начале работы необходимо было оптимизировать процесс получения 2-фурилзамещенных дигидрохиназолинов 1,6. Было исследовано влияние природы катализатора, растворителя, температурного режима, а также влияние заместителей в фурфуроле и антраниламиде на протекание данной конденсации.
Наилучшими для синтеза хиназолинового кольца условиями оказались: этанол (для 1b-e) и дихлорметан (для 1а) при эквимолярном соотношении реагентов. Так, конденсацией амида антраниловой кислоты с 5-метил-, 5-нитро-, 5-бром- и 5-иодофуранкарбоксальдегидами в спирте при комнатной температуре получены 2-фурилхиназолин-4-оны 1b-е с выходами от умеренных до высоких. Схема .O О
Однако, при взаимодействии антраниламида с фурфуролом (эквимолярное соотношение исходных реагентов) в EtOH вместо целевого хиназолина 1а с выходом 44% образуется [[5-оксоциклопент-3-ен-1,2-диил]ди(имино)]дибензамид 3. По-видимому, после первоначального образования азометина происходит нуклеофильная атака анилинового атома азота второй молекулы антраниламида по -положению фуранового кольца, сопровождающаяся каскадом рециклизации и завершающаяся образованием циклопентенонового (схема 2) [83-85].
Двухкратное увеличение количества антраниламида, как и следовало ожидать, повышает выход продукта рециклизации до 84%. Показано влияние растворителя на данную реакцию: в абсолютном этиловом спирте и воде реакция протекает одинаково, но выход в воде понижается до 25%, а в абсолютном этиловом спирте повышается до 91% (схема 1). Пространственное расположение заместителей в циклопентеноне 3 установлено по аналогии с работами [86-88] и на основании спектральных данных (рисунок 1).
Транс-расположение антраниламидных заместителей в циклопентеноне 3 приписано на основании КССВ протонов H-1 и H-2 равное 3J1,2 = 3.2 Гц. В двумерном ЯМР 1Н NOESY спектре продукта 3 присутствуют характерные интенсивные кросс-пики между пространственно сближенными протонами NH(Ar) – Н-3 и Н-6(Ar) – CONH2. В двумерном спектре 1Н–13С HMBS наблюдаются наиболее значимые кросс-пики NH(Ar) – Н-3, NH(Ar) – Н-5 (С=О) и Н-3(Ar) – CONH2.
Наличие заместителя в -положении 5-метил- и 5-нитрофурфуролов способствует подавлению процессов нуклеофильного раскрытия фуранового кольца. 2-Фурилхиназолиноны 1b,c образуются в спирте с хорошими выходами. При этом наличие метильной группы несколько снижает выход целевого продукта 1b. Следует отметить, что конденсация амида антраниловой кислоты с 5-галогензамещенными фуранкарбоксальдегидами в присутствии кислорода воздуха в EtOH сопровождается постепенным окислением тетрагидропиримидинового фрагмента, что приводит к образованию смесей продуктов Id с 2а и 1е с 2Ь примерно в равном соотношении. В атмосфере аргона выход хиназолинов ld,e составил 83% и 93% соответственно. При замене ЕЮН на CH2Q2 выход целевого хиназолин-4-она 1а возрастает до 71%. В отличие от литературных данных [25,28,34-36,40,44,45,47,57,58] (см. литературный обзор) образование всех хиназолинов 1а-е происходит без катализатора при комнатной температуре.
В спектрах ЯМР !Н полученных хиназолинов 1а-е наиболее характеристичным являются триплетные сигналы Н-2 в области 5.71 -5.91 м.д. с КССВ 3J2JNH-I = V2JNH-3 1.9 - 3.4 Гц. В спектрах ЯМР 13С наиболее характеристичным является химический сдвиг атома углерода С-2 в области 60.0 - 60.3 м. д. ИК спектры 1а-е характеризуются двумя полосами поглощения средней интенсивности в области 1644 - 1668 (c=o) и 3257 -3294 см"1 (NH). В масс-спектрах соединений 1а-е присутствует пик молекулярного иона М+ низкой или средней интенсивности, соответствующий их молекулярной массе.
Конденсация амида антраниловой кислоты с 2-ацетилфураном протекает только в присутствии кислого катализатора (соляная кислота). Образуется 2-метил-2-(2-фурил)хиназолин-4-он 4 с выходом 49%, при этом продукт нуклеофильного раскрытия фуранового кольца в реакционной среде не обнаружен (схема 3). Все физико-химические характеристики последнего близки к описанным ранее [89] (данные ЯМР и масс-спектров в опубликованной работе не приводятся).
Как видно из таблицы 1, при взаимодействии в этаноле в присутствии п-ТСК (50 мольных %, при нагревании) и конц. HCl (соответственно при 20 С) и в смеси метанол–вода в соотношении 1:40 [91] амиды 5а-g образуются с худшими выходами, по сравнению с проведением реакции в ацетонитриле при 50 С без катализатора [90]. Полученные антраниламиды 5a-g под действием фурфурола, 5-метил- и 5-фенилфурфурола при комнатной температуре в присутствии кислого катализатора превращаются в 3-замещенные 2-фурилхиназолины 6а-k (схема 4). В качестве модельной для подбора оптимальных условий выбрана реакция амида 5b с фурфуролом. Наиболее эффективным катализатором оказалась п-ТСК (50 мольных %) в ацетонитриле: выход хиназолина 6b в этих условиях достигал 79%. В присутствии других катализаторов (уксусная или соляная кислоты в ацетонитриле или этаноле) выход целевого 6b не превышал 32% (таблица 2). Без катализаторов образование хиназолинового кольца при комнатой температуре не происходит.
Некоторые химические трансформации эпоксиизоиндолохиназолинов и эпоксиизоиндолохиназолин-10-карбоновых кислот
Центральное пятичленное пирролидоновое кольцо имеет обычную конформацию конверта (атом углерода С-6В отклоняется от плоскости, проходящей через другие атомы кольца на 0.477 ), центральный шестичленный дигидропиримидоновый фрагмент принимает конформацию нессиметричной полу-ванны (атом азота N-6 и углерода С-ба отклоняются от плоскости, проходящей через другие атомы кольца на 0.265 и 0.626 соответственно), а дигидроциклогексановое кольцо имеет конформацию несимметричного полу-кресла (атомы углерода С-6Ь и С-Па выходят из плоскости, образованной другими атомами кольца на -0.555 и 0.281 сотвественно). Двугранный угол между плоскостями бензольного и фурановго кольца составляет 45.99. Фурфурильный заместитель и карбоксильная группа при С-11 атоме углерода расположены по разные стороны от главной пентациклической структуры. По-видимому, такое расположение объясняется тем, что в кристалле молекулы образуют центросимметрические димеры через взаимодействия межмолекулярных водородных связей 04—H40 0(Fur). Кроме того, в связи со стерическими причинами внутри димеров, атом азота N-6 принимает тригонально-пирамидальную геометрию (сумма углов связей составляет 357.5), в то время как атом азота N-13 имеет тригонально-плоскую структуру (сумма углов связей составляет 360.0). Молекула 15Ь обладает четырьмя ассимметрическими центрами, это атомы углерода С-ба, С-6Ь, С-11 и С-11 а, и может иметь потенциально большое число диастереоизомеров. Кристалл является рацематом и состоит из энантиомерных пар со
Как было сказано выше, изоиндоло[1,2-a]хиназолины представляют интерес в качестве биологически активных соединений. В этой связи следующим этапом исследования стал поиск возможных способов модификации оксабициклогептенового фрагмента с целью увеличения молекулярного разнообразия синтезируемых структур.
Двойная связь в оксабициклогептеновом фрагменте эпоксиизоиндоло[2,1-a]хиназолинов 13b,c легко окисляется м хлорнадбензойной кислотой с образованием соответствующих цис-диэпоксипроизводных 17a,b (схема 12). Экзо-сочленение оксиранового цикла и оксабицикло[2.2.1]гептанового фрагмента в оксиранах 17a,b было установлено с помощью ЯМР 1Н. Значения КССВ дублетных сигналов эндо-протонов Н-1а и Н-11с составляют 3J1а,11с = 3.4 и 3J1а,2 = 0 Гц. Приведенные значения однозначно подтверждают экзо-сочленение и цис-ориентацию обоих кислородных мостиков молекулы. Эти данные хорошо коррелируют с литературными для аналогичных систем [95-99].
Полученные нами по реакции [2+4] циклоприсоединения 6b,9-эпоксиизоиндолохиназолин-10-карбоновые кислоты 12 представляют собой бесцветные высокоплавкие порошки плохо растворимые в большинстве органических растворителей, что затрудняет установление их структуры, изучение химических превращений и биологической активности. В связи с этим, нами была осуществлена этерификация кислот 12a,b (схема 13). Этерификацию осуществляли метанолом в присутствии каталитического количества серной кислоты при кипячении. Метиловые эфиры образуются с выходами 72 и 93% соответственно.
Данные ЯМР не позволяли однозначно определить ориентацию эпоксидного мостика по отношению к узловому протону Н-6а, как в исходных изоиндолохиназолин-10-карбоновых кислотах 12, так и в продуктах этерификации 18. Поэтому был получен монокристалл эфира 18а путем медленной кристаллизации из смеси растворителей этилацетат – этанол, его молекулярная структура приведена на рисунке 3. Ч/О
Молекула метилового эфира эпоксиизоиндолохиназолинкарбоновой кислоты 18а включает конденсированную пентациклическую систему, состоящую из двух шестичленных циклов (бензольного и 2,3-дигидро-4-пиримидонового) и трех пятичленных циклов (2-пирролидонового, 2,5-дигидрофуранового и 2,3,4,5-тетрагидрофуранового). Центральные пиримидоновый и пирролидоновый циклы - транс-аннелированы. Пиримидоновый цикл принимает конформацию кресла (атом углерода С-6А отклоняется от плоскости, образованной остальными атомами цикла на 0.423 ). Пятичленные циклы молекулы имеют конформацию конверт (атом углерода С-6В и кислорода О-13 отклоняются от плоскости, образованной остальными атомами циклов на 0.478, 0.754 и 0.843 соответственно). Атом азота N-6 имеет тригонально-пирамидальную геометрию (сумма валентных углов составляет 355.9), в то время, как атом азота N-12 имеет тригонально-плоскую геометрию (сумма валентных углов составляет 360.0). Двугранный угол между плоскостями бензольного и фуранового колец составляет 73.92. Фурфурильный заместитель и карбоксиметильная группа расположены с разных сторон от главной пентациклической системы. Молекула 18а содержит пять асимметрических центров - атомы углерода C-6А, С-6В, С-9, С-10 и C-10А, и потенциально может иметь несколько диастереоизомеров. Кристалл соединения 18а представляет собой рацемат, обладающий следующей относительной конфигурацией асимметрических центров: гас-6а# ,6bS ,9i? ,10S ,10a# .
Было исследовано галоидирование при действии комплекса трибромида Me2N+HCOMexBr3-xMe2NCOMe [100] в кипящем хлороформе на эпоксиизоиндоло[2,1-а]хиназолины 13Ь,с. Этот мягкий бромирующий агент показал лучшую способность к селективному бромированию двойной связи, по сравнению с молекулярным бромом, при реакции с которым в ДХМ, образуется многокомпонентная трудноразделимая смесь. Как и следовало ожидать, происходит бромирование кратной связи оксабициклогептенового фрагмента, что приводит к образованию транс-дибромоизоиндоло[2,1-а]хиназолинов 19а,Ь (выход 40, 42%) (схема 14).
Транс-вицинальное расположение атомов брома в дигалогенидах 19 приписано на основании КССВ протонов H-7 и H-8 равное 3J7,8 = 3.1 Гц. Отсутствие заметной вицинальной КССВ 3J у протона Н-9 в «голове» оксабициклического фрагмента изоиндолохиназолинов 19 (3J8,9 = 0 Гц) свидетельствует об экзо-расположении Br-8. По-видимому, Br3- атакует менее стерически доступный атом углерода С-7 в промежуточном бромониевом ионе. В масс-спектрах дибромидов 19a,b присутствуют наборы пиков молекулярных ионов с характеристичным изотопным распределением. Двойная связь оксабициклогептенового фрагмента в соединениях 13a-d, 18a,b селективно гидрируется при комнатной температуре и атмосферном давлении с использованием проточного гидрирующего реактора «H-Cube ProTM», генерирующего водород “in situ” (схема 15). Природа заместителей не оказывает влияния на процесс каталитического гидрирования, восстанавливается только кратная С=С связь, без участия остальных функциональных групп, что подтверждается спектрами ЯМР 1Н и данными масс-спектрометрии. После удаления растворителя целевые пергидроэпоксиизоиндолохиназолины 20a-f получены с выходами близкими к количественным в виде бесцветных, хорошо сформированных кристаллов, не требующих дополнительной очистки (контроль ТСХ, ГХ/МС и элементный анализ).
![Синтез и изучение структуры каликс[4]резорцинов, модифицированных различными азотсодержащими фрагментами](/i/i/4234/289020.png "Синтез и изучение структуры каликс[4]резорцинов, модифицированных различными азотсодержащими фрагментами Шаталова Нина Игоревна")
