Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез и свойства гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов (Литературный обзор) 7
1.1. Пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты группы ИХФАНов 10
1.2. Стерически затрудненные изоборнилфенолы 13
1.3. Гибридные структуры на основе пространственно затрудненных фенолов и высокомолекулярных соединений 17
1.4. Гибридные соединения на основе пространственно затрудненных фенолов и фосфониевых солей 21
1.5. Синтез и свойства гетероциклических соединений с пространственно затруднёнными фенольными фрагментами 23
1.5.1. Синтез четырёх-, пяти-, шестичленных гетероциклов на основе соединений с пространственно затруднёнными фенольными фрагментами 23
1.5.2. Синтез конденсированных гетероциклов на основе пространственно затруднённых фенольных соединений 26
1.5.3. Введение пространственно затруднённых фенольных фрагментов в готовые гетероциклические соединения 31
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез производных изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами... 40
2.2. Синтез гибридных структур на основе гидразидов фосфорилуксусных кислот и пространственно затрудненных фенолов 61
2.3. Синтез и свойства гибридных структур на основе гидразида изоникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов 70
2.4. Производные пара-аминобензолсульфокислоты с пространственно затрудненными фенольными фрагментами 78
2.5. Синтез тиосемикарбазонов и ацилгидразонов производных салицилового альдегида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами 89
2.6. Протекторная активность пространственно затрудненных фенольных соединений при действии ультрафиолетового излучения з
Глава 3. Экспериментальная часть 96
Основные результаты и выводы 128
Список литературы
- Стерически затрудненные изоборнилфенолы
- Гибридные соединения на основе пространственно затрудненных фенолов и фосфониевых солей
- Синтез гибридных структур на основе гидразидов фосфорилуксусных кислот и пространственно затрудненных фенолов
- Производные пара-аминобензолсульфокислоты с пространственно затрудненными фенольными фрагментами
Введение к работе
Акт уа льность ра боты. Одной из современных тенденций медицинской
химии является конструирование многофункциональных лекарственных
препаратов широкого спектра действия. Такие препараты характеризуются высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Они могут иметь меньше побочных эффектов и осуществлять направленный транспорт к очагу инфекции. Основными подходами к созданию таких лекарственных препаратов являются конструирование новых биологически активных веществ, содержащих в своей структуре две и более фармакофорные группы, или введение дополнительной фармакофорной группы в молекулу известного лекарственного препарата.
Антиоксиданты, в том числе пространственно затрудненные фенолы,
находят широкое применение для подавления свободно-радикального окисления
липидов под действием активных форм кислорода, для коррекции окислительного
стресса. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно
затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на
ультраструктурную организацию инфекционного агента. Они обладают антиаллергическим, противовоспалительным и ДНК – протекторным действием. Это свидетельствует о широких возможностях для применения антиоксидантной терапии. Успешное развитие работ по синтезу, изучению свойств и практическому применению гибридных структур на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ, наблюдаемое в настоящее время, свидетельствует об актуальности проведения исследований в этом направлении.
Целью наст оящей работ ы является синтез, изучение строения и свойств
новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих
пространственно затрудненных фенолов, перспективных в качестве биологически активных веществ.
Поставленная цель достигалась решением сл едующих за да ч:
- Синтез пространственно затрудненных фенольных производных
фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот;
Синтез ацилгидразонов и тиосемикарбазонов пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида;
Модификация гидразида изоникотиновой кислоты, а также сульфанильных производных (пара-сульфаниловой кислоты и пара-сульфаниламида) пространственно затрудненными фенольными фрагментами и определение ее влияния на токсичность и антибактериальную активность этих лекарственных средств;
Исследование антиоксидантной и антимутагенной активности синтезированных соединений.
В руководстве ра ботой принима ла участие к.х.н. Нугуманова Г.Н.
Научная новизна работы. Впервые синтезированы пространственно
затрудненные фенольные производные фосфорилированного изатина и
гидразидов фосфорилуксусных кислот.
Синтезированы новые ацилгидразоны и тиосемикарбазоны пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида.
Впервые синтезированы производные гидразида изоникотиновой кислоты
(изониазида) с изатинами, содержащими пространственно затрудненный
фенольный фрагмент. Установлено, что модификация изониазида
пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к снижению токсичности этого противотуберкулезного лекарственного средства.
Осуществлен синтез новых пространственно затрудненных фенольных производных пар а-сульфаниламида и па ра-сульфаниловой кислоты. Установлено, что введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению их антибактериальной активности.
Обнаружена редко наблюдаемая в ряду амидов реакция алкильного
расщепления 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфталимида и 4-ацетиламино-N-
(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)бензолсульфонамида, приводящая к
образованию реакционноспособного 2,6-ди-трет-бутил-метиленхинона и
продуктов его дальнейших превращений.
Практическая значимость заключается в разработке простых в реализации методов синтеза новых гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ. Показано, что модификация биологически активных веществ пространственно затрудненными фенольными фрагментами может приводить к повышению их активности и снижению токсичности. Выявлена высокая антиоксидантная и антимутагенная активность ряда новых полифункциональных пространственно затрудненных фенольных производных.
Апр обация ра бот ы. Результаты диссертационной работы докладывались и
обсуждались на: VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и
студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург,
2012), Международной молодежной научной школе «Кирпичниковские чтения»
(Казань, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии:
достижения и перспективы» (Казань, 2012), XV Конференции молодых ученых и
студентов - химиков Южного региона Украины (Одесса, 2013), Международном
научном форуме «Ломоносов 2013» (Москва, 2013), Международной научной
школе «Международное сотрудничество в области химии и химической
технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013), Международной
конференции молодых ученых «Окисление, окислительный стресс,
антиоксиданты» (Новосибирск, 2013).
П убликац ии. Основное содержание диссертации изложено в 14 научных публикациях, в том числе 7 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и 7 тезисах докладов.
Личный вклад автора. Соискатель активно участвовал во всех этапах выполнения работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы,
выполнении эксперимента, написании и оформлении статей, обсуждении
результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы все
представленные в диссертационной работе соединения. Исследование острой
токсичности синтезированных соединений проведено в лаборатории химико-
биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.
Туберкулостатическая активность синтезированных соединений исследована в
лаборатории диагностических и экспериментальных методов исследования
ФГБУН Уральский НИИ Фтизиопульмонологии Минздрава России.
Антибактериальная активность полученных соединений исследована в Научно-образовательном центре фармацевтики ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Протекторная активность соединений исследована в лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону). Выводы сформулированы автором самостоятельно.
Объем и структ ура диссерт ации. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 146 ссылок на отечественные и зарубежные работы. Диссертационная работа содержит 7 таблиц, 37 рисунков и 17 схем.
Авт ор выражает благодарность и признат ельност ь своему научному
руководителю д.х.н., проф. С.В. Бухарову за постоянную поддержку и чуткое
руководство, а также за помощь и активное участие при обсуждении работы,
сотрудникам лаборатории элементорганического синтеза Института органической
и физической химии им. А.Е. Арбузова д.х.н. А.Р. Бурилову, к.х.н. Э.М.
Гибадуллиой, асп. А.К. Бадртдинову, асп. Р.Р. Азмухановой; сотруднику
лаборатории дифракционных методов исследования к.х.н. Д.Б. Криволапову за
проведение рентгеноструктурного анализа; сотруднику лаборатории
радиоспектроскопии к.х.н. В.В. Сякаеву за проведение ЯМР исследований.
Ди ссер таци онная работа выполнялась в ра мках р еализации ФЦП «На учные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК №П8 37 .
Стерически затрудненные изоборнилфенолы
Проведены исследования соединения 15 на противовирусную активность. Эффективность соединения 15 по подавлению образования специфического гемагглютинина вируса гриппа H5N1 сравнима или превосходит по своему действию применяемые в медицинской практике лекарственные средства (арбидол, ремантадин, тамифлю).
Третичные аминометильные производные, содержащие диэтиламинометильную 17, ди – н- бутиламинометильную 18, ди-н-гексиламинометильную 19, ди-н-октил-аминометильную 20, 1-пиперидинилметильную 21 и морфолинометильную 22 группы с выходами 91-98% синтезированы по реакции Манниха взаимодействием 2- изоборнил-4-метилфенола 11, пароформа и соответствующих вторичных аминов.
Изучена гемореологическая активность гидрохлорида соединения 18, испытания проводились на крысах. Соединение 18 обладает выраженном гемореологическом и антиагрегантном эффектами при низкой токсичности и влиянии на мозговой кровоток. По данным свойствам соединение 18 не уступает пентоксифиллину.
Соединение 22 продемонстрировало противовоспалительную активность, на тесте острого формалинового воспаления на мышах.
Авторам работы [34] удалось получить вторичное аминометильное производное изоборнилфенола – соединение 24 в реакции переаминирования третичных аминофенолов 23а и 23b бутиламином:
Терпенофенолы, синтезированные с использованием природных монотерпеноидов, а также хлорофилла и его производных, представляют собой малотоксичные соединения и входят в состав различных препаратов, обладающих широким спектром биологической активности и, в частности, антиоксидантным действием [35].
В работах [36,34] осуществлен синтез гибридных соединений, содержащих фрагменты антиоксидантов и производных хлорофилла, соединенных сложноэфирной или амидной связью. На основе феофорбида 25 и гидроксиметильного производного орто-изоборнилфенола 26 синтезировано производное 27, в котором порфириновый и терпенофенольный фрагменты соединены сложноэфирной связью. Так же синтезированы терпенофенол-хлориновые производные 32-35, фрагменты которых соединены амидной связью.
Изучение биологической акивности соединений 32-35 показало, что они обладают выраженной мембранопротекторной и антиоксидантной активностью, в значительной степени обусловленной их способностью интеркалировать в эритроцитарную мембрану [36]. 1.3. Гибридные структуры на основе пространственно затрудненных фенолов и высокомолекулярных соединений
Иммобилизация биологически активных веществ на высокомолекулярных соединениях, и в частности, на макромолекулах биополимеров позволяет направленно изменять свойства этих соединений: придавать им растворимость, биодеградируемость, снижать токсичность[38].
Схема В качестве полимеров использовали сополимеры N-винилпирролидина с кротоновой кислотой (I), N-гидроксисукцинимидным эфиром (II), акролеином(III), виниламином(IV) и аллиламином (V) (Схема 5).
Авторам работы удалось получить соединения с мольным содержанием фенольных фрагментов от 1.1 - 9.9 %.
В работах [20,39,40] осуществлен синтез гибридных макромолекулярных антиоксидантов. В качестве макромолекулярной основы были использованы гидроксилсодержащие гидрофильные полимеры-декстраны с М 600, 10000, 18000, 40000, 70000, 200000, гидроксиэтилированный крахмал с М 200000 и поливиниловый спирт с М 10000.
Для химической модификации использовались функционализированные производные 2,6- и 2,4-ди-трет-бутил-фенолов, которые способны к взаимодействию с гидроксильными группами полимеров: -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил)пропановая кислота (Фенозан кислота), 4 гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-коричная кислота, 4-бром- и 4-ацетоксиметил-2,6-ди-трет бутилфенол, 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)-5-оксо-2-фенил-4,5-дигидрооксазол, 4-(2-тозилокси)этоксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол и 4-(4-тозилокси)бутоксиметил-2,6-ди трет-бутилфенол. Получено несколько серий гибридных макромолекулярных антиоксидантов, различающихся структурными параметрами. Cоединения 36-38 со сложноэфирными связями пространственно затрудненный фенол-полимер получены конденсацией полимера с 3-(3 ,5 -ди трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропановой кислотой (фенозан). Путем варьирования соотношения и концентраций реагентов, а так же длительности процесса этерификации, получены гибридные соединения на основе декстрана 36, гидроксиэтилированного крахмала 37 и поливинилового спирта 38 с различной степенью замещения звеньев полимера фрагментами пространственно затрудненного фенола. Растворимость в воде, полученных соединений зависит от природы полимера и степени замещения звеньев полимера фрагментами пространственно затрудненного фенола. Максимальная степень замещения, при котором наблюдалось полное растворение, полученных соединений в воде составила - 2-10%мол. При дальнейшем увеличении степени замещения, полимера молекулами пространственно-затрудненных фенолов, они растворялись в водно-органических смесях, а при максимально достигнутой степени замещения полимерный продукт начинал растворяться в диоксане, хлороформе, бензоле.
Гибридные соединения на основе пространственно затрудненных фенолов и фосфониевых солей
Исследования показали, что некоторые из полученных соединений обладают выраженной стабилизирующей активностью при старении хлорбутилкаучука и бромбутилкаучука, а так же высокой бактериостатической активностью в отношении золотистого стафилокока, синегнойной палочки и антимикотической активностью против грибов рода Candida [65] Среди 27 производных изатина исследованных в работе [66] бензилированный изатин 156 проявил наивысшую активность по отношению к Staphylococcus aureus (МПК= 24 мкг/мл).
Интересно отметить, что другой, не связанной с биологической активностью, возможной областью практического применения производного бензилированного изатина 156 является его использование для получения компонентов материалов для активных слоев солнечных батарей. Авторами работы [67] показано, что из ряда подобных соединений метанофуллерен 163 оказывается наиболее перспективным для создания активных слоев солнечных элементов.
Приведенные в настоящей главе данные свидетельствуют о плодотворности подхода к разработке новых, в том числе полифункциональных биологически активных веществ, основанного на синтезе гибридных соединений, содержащих фрагменты пространственно затрудненных фенолов. Поэтому, целью настоящей работы является синтез, изучение строения и свойств новых гибридных структур на основе некоторых азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов, перспективных в качестве биологически активных веществ. В качестве компонентов для синтеза гибридных соединений кроме пространственно затрудненных фенолов использовались соединения, содержащие различные фармакофорные группы, а также известные лекарственные препараты. Литературные данные, необходимые для обоснования выбора тех или иных биологически активных соединений, используемых в синтезе гибридных структур на основе пространственно затрудненных фенолов, приводятся в соответствующих разделах главы 2.
Изатин и его производные на протяжении многих лет привлекают внимание исследователей благодаря своей высокой и разнообразной реакционной способности, а также биологической активности [64,68]. Изатин впервые был получен Эрдманом и Лоурентом в 1841 году, как продукт окисления индиго азотной и хромовой кислотами. В природе изатин обнаружен в растениях, а так же как компонент секреции лягушек и в организме человека, как метаболическое производное адреналина. Производные изатина так же обнаружены в растениях[68].
В настоящее время известно, что производные изатина проявляют широкий спектр биологической активности, такой как антивирусная [68], антибактериальная [69], в том числе и противотуберкулезная [70-77], антимикотическая [78]. В этом плане наибольший интерес представляют производные изатина с C-N и C=N связями, т.е. основания Манниха, основания Шиффа, гидразоны и тиосемикарбозоны изатина, поскольку эти классы соединений сами по себе обладают биологической активностью [75, 79-81].
Следует отметить, что в литературе описано большое количество реакций замещения, конденсации, трансформации пятичленного гетероцикла производных изатина [68,69]. В то же время примеры реакции их присоединения по кратным связям, протекающие с разрывом N-H связи изатина весьма не многочисленны. Так в обзоре [68] нет ни одного примера таких реакций. По всей видимости, это связано с конкуренцией со стороны карбонильной группы в 3-положении молекулы изатина, которая обуславливает протекание реакций с непредельными соединениями по приведенной ниже схеме (Схема 1) [85]:
Все найденные нами примеры реакций присоединения изатина по кратным углерод-углеродным связям перечислены ниже. Причем большинство из них протекают через стадию предварительной активации кратной связи путем превращения ее в ионный интермедиат. Так в работе [86] сообщается о синтезе продуктов присоединения изатина в трехкомпонентной системе: изатин 21, ацетиленовое производное 19 и триалкил(арил)фосфит 18. Реакция протекает через предварительное образование активированного этиленового аддукта 20 и дальнейшее присоединение к нему изатина 21 с разрывом N-H связи гетероцикла.
Структура полученных соединений доказана методами спектроскопии ЯМР 1Н, 31Р и 13С, масс-спектроскопии, ИК - спектроскопии.
В спектре ЯМР 13C соединения 43f присутствуют сигналы углеродов метильного фрагмента СMe3 29.70 м.д., сигнал четвертичного углерода группы CMe3 33.93 м.д., дублет углерода СН группы 51.17 м.д. с 1JC-P=159 Гц, 2 дублета метоксильных углеродов OCH3 фрагмента - 52.89 м.д. и 53.39 м.д. с 2JC-P=7.5 Гц и 6.4 Гц, 10 сигналов углеродных атомов ароматического кольца и 2 сигнала С=O групп - 157.71 и 181.96 м.д. (см. рис. 9). В масс-спектре соединения 43f присутствуют сигналы ионов [М+Na]+ с m/z 496 и [М+K]+ с m/z 512. (см. рис. 8).
Синтез гибридных структур на основе гидразидов фосфорилуксусных кислот и пространственно затрудненных фенолов
Спектры ЯМР 1H и 13С регистрировали на приборе «Bruker Advance-600» (600 МГц и 150 МГц, соответственно) относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (D6-ацетон, CDСl3, DMSO-d6, D2O). Спектры ЯМР 31Р регистрировали на приборе Bruker MSL-400 (с рабочей частотой 161.94 МГц) относительно внешнего стандарта – 85%-ной Н3РО4.
ИК спектры записаны на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались в виде эмульсии в вазелиновом масле и в таблетках KBr. УФ спектры записаны на УФ-спектрометре Lambda 35 производства PerkinElmer (USA), область длин волн – 190 – 1100 нм. Масс-спектры (матрично-активированная лазерная десорбция и ионизация с времяпролетным масс-ионизатором MALDI TOF) записаны на масс-спектрометре Bruker Ultraflex III MALDI TOF/ TOF. Установление точной массы:
Mасс-спектрометрическое исследование проводилось на приборе DFS Thermo Electron Corporation (Германия). Метод ионизации: электронный удар (ЭИ). Энергия ионизирующих электронов составляла 70 эВ,температура источника ионов 280 С.
Использовалась система прямого ввода веществ в источник. Температура ампулы - испарителя изменялась от 50С до 350С. Точное значение масс определялось автоматически по реперным пикам перфторкеросина.
Масс-спектры матрично - активированной лазерной десорбции/ионизации (МАЛДИ) получены на времяпролетном масс-спектрометре UltraFlex III TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Bremen, Германия), оборудованном твердотельным лазером. Образец приготовляли методом «высушенной капли»: смесь раствора матрицы в хлороформе (1% масс.) и раствора анализируемого вещества в хлороформе (0,1% масс.) наносилась на подложку и высушивалась при температуре 40 oC. Точное значение масс определялось автоматически по реперным пикам поиэтиленгликоля.
Рентгеноструктурный анализ соединения выполнен в лаборатории Дифракционных методов исследования Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Съемка осуществляласть при температуре 20 C на автоматическом дифрактометре «Bruker Smart APEX2»( MoK, графитовый монохроматор, -сканирование).. Структура расшифрована прямым методом и уточнена в изотропном, затем в анизотропном приближении по программе SHELXL [143]. Атомы водорода помещены в геометрически вычесленные положения и уточнены по модели «наездника». ОН- и NH- группы выявлены из разностных рядов Фурье и уточнены изотропно. Все расчеты проведены с помощью программ WinGX [144] . Анализ межмолекулярных контактов в кристаллах, рисунки молекул и кристаллической упаковки выполнены с использованием программы PLATON [145]. Элементные анализы были выполнены на элементном анализаторе Элементный CHNS анализатор EuroEA-3000 (EuroVector, Италия). Температуры плавления полученных соединений определялись на нагревательном столике РНМК Veb Wagetechnik Rapido
Реакционные смеси анализировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Silufol UV-254. Колоночная хроматография проводилась на коммерческом силикагеле марки Lancaster (0.060-0.2 мм).
При выполнении работы были использованы коммерчески доступные реактивы и растворители фирм Sigma, Acros organics, Fluka и Merck, которые очищали по стандартным методикам [146]. Синтез пара - ацетаминобензолсульфохлорида был осуществлен по стандартной методике [124].
Раствор 0.25 г (1.24 ммоль) 5-бутилизатина и 0.344 г (1.24 ммоль) 3,5-ди- трет- бутил-4-гидроксибензилацетата 33 и 0.1 мл триэтиламина в 10 мл ДМФА перемешивали при 70С в течении 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 200 мл 10%-ного водного раствора NaCl, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход 0.43 г (83 %),темно-оранжевый осадок. Т. пл. 106-107С. ИК (vmax, см"1): 3639 (ОН), 1732 (С=О), 1619, 1595, 1488, 1436, 1336, 1285, 1236, 1179, 1162, 1124, 1026, 886. Спектр ЯМР Н (CDC13, , м.д.): 0.91 т (3H, CН3, 3JHH 8.5 Гц), 1.32 м (2H, CН2), 1.40 с (18H, СМе3), 1.55 м (2H, CН2), 2.56 т (2H, CН2), 4.78 с (2H, CН2), 5.21 с (1H, OH), 6.80 д (1H, Н-7, 3JHH 8.1 Гц), 7.16 с (2H, H-10), 7.32 дд (1H, H-6, 3JHH 8.1 Гц, 4JHH 1.3 Гц), 7.42 уш.с (1H, H-4). Спектр ЯМР 13С (CDC13, , м.д.): 13.8 (СН3), 22.1 (СН2), 30.2 (СМе3), 30.9 (СН2), 33.3 (СМез), 34.7 (СН2Аг), 44.4 (NCH2Ar), 110.7, 117.8, 124.8, 125.0, 125.5, 136.5, 138.1, 138.6, 149.2, 153.6 (САГ), 158.4 (C2=0), 183.9 (C3=0). Найдено, %: С, 76.86; Н, 8.27; N, 3.18. С27H35NO3. Вычислено, %: С, 76.92; Н, 8.37; N, 3.32.
Раствор 1 г (4.42 ммоль) 5-бромизатина и 1.14 г (4.10 ммоль) 3,5-ди- трет- бутил-4 гидроксибензилацетата 33 и 0,05 мл триэтиламина в 30 мл ДМФА перемешивали при 70С в течение 12.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 200 мл 10%-ного водного раствора NaCl, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход 1.8 г (92%), оранжевый осадок. Т. пл. 178-180С. ИК: (vmax, cm"1): 3639 (ОН), 1736 (С=0), 1604, 1331, 1237, 1178, 1159, 1127, 1033, 837. Спектр ЯМР Н (CDC13, , м.д.): 1.40 с (18H, СМе3), 4.80 с (2H, CН2), 5.24 с (1H, OH), 6.80 д (Ш, Н-7, 3JHH 8.4 Гц), 7.12 с (2H, H-10), 7.63 дд (1H, Н-6, 3JHH 8.4 Гц, 4JHH 2.1 Гц), 7.70 д (1H, H 4, 4JHH 2.0 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDC13, , м.д.): 30.2 (СМе3), 34.3 (СМе3), 44.5 (СН2), 112.6, 116.5, 118.9, 124.7, 124.8, 128.1, 136.7, 140.3, 149.8, 153.8 (Сдг), 157.5 (С2=0), 182.4 (С3=0). Найдено, %: С 61.96; Н 5.77; N, 3.08. С23H26BrN03. Вычислено, %: С, 62.17; Н, 5.90; N, 3.15. Масс- спектр (МАЛДИ), m/z: 468 [M+Na]+, 484 [М+К]+.
Производные пара-аминобензолсульфокислоты с пространственно затрудненными фенольными фрагментами
Антиоксиданты, в том числе пространственно затрудненные фенолы, находят широкое применение для подавления свободно-радикального окисления липидов под действием активных форм кислорода, для коррекции окислительного стресса. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на ультраструктурную организацию инфекционного агента. Они обладают антиаллергическим, противовоспалительным и ДНК – протекторным действием. Это свидетельствует о широких возможностях для применения антиоксидантной терапии. Успешное развитие работ по синтезу, изучению свойств и практическому применению «гибридных структур» на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ, наблюдаемое в настоящее время, свидетельствует об актуальности проведения исследований в этом направлении.
Целью настоящей работы является синтез, изучение строения и свойств новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов, перспективных в качестве биологически активных веществ.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач: - Синтез пространственно затрудненных фенольных производных фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот; - Синтез ацилгидразонов и тиосемикарбазонов пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида; - Модификация гидразида изоникотиновой кислоты и сульфанильных производных (пара-сульфаниловой кислоты и пара-сульфаниламида) пространственно затрудненными фенольными фрагментами, и определение ее влияния на токсичность и антибактериальную активность этих лекарственных средств. - Исследование, антиоксидантной и антимутагенной активности синтезированных соединений
Научная новизна работы. Впервые синтезированы пространственно затрудненные фенольные производные фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот.
Синтезированы новые ацилгидразоны и тиосемикарбазоны пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида. Впервые синтезированы пространственно затрудненные фенольные производные гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида). Установлено, что модификация изониазида пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к снижению токсичности этого противотуберкулезного лекарственного средства.
Осуществлен синтез пространственно затрудненных фенольных производных пара-сульфаниламида и пара-сульфаниловой кислоты. Установлено, что введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению их антибактериальной активности.
Обнаружена редко наблюдаемая в ряду амидов реакция алкильного расщепления 3,5-ди трет-бутил-4-гидроксибензилфталимида и 4-ацетиламино-N-(3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксибензил)бензолсульфонамида, приводящая к образованию реакционноспособного 2,6 ди-трет-бутил-метиленхинона и продуктов его дальнейших превращений.
Практическая значимость заключается в разработке простых в реализации методов синтеза новых гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ. Показано, что модификация биологически активных веществ пространственно затрудненными фенольными фрагментами может приводить к повышению их активности и снижению токсичности. Выявлена высокая антиоксидантная и антимутагенная активность ряда новых полифункциональных пространственно затрудненных фенольных производных.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Международной молодежной научной школе «Кирпичниковские чтения» (Казань, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012), XV Конференции молодых ученых и студентов - химиков Южного региона Украины (Одесса, 2013), Международном научном форуме «Ломоносов 2013» (Москва, 2013), Международной научной школе «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013). Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 14 научных публикациях, в том числе 7 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и 7 тезисах докладов.
Личный вклад автора. Соискатель активно участвовал во всех этапах представленной работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы, выполнении эксперимента, написании и оформлении статей, обсуждении результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы все представленные в диссертационной работе соединения. Исследование острой токсичности синтезированных соединений проведено в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Туберкулостатическая активность синтезированных соединений исследована в лаборатории диагностических и экспериментальных методов исследования ФГБУН Уральский НИИ Фтизиопульмонологии Минздрава России. Антибактериальная активность полученных соединений исследована в Научно-образовательном центре фармацевтики ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Протекторная активность соединений исследована в лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону). Выводы сформулированы автором самостоятельно.
