Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и свойства пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненных фенолов 9
1.1. Синтезы, основанные на введении фрагментов экранированного фенола в состав пятичленных гетероциклов 10
1.1.1. Методы с использованием 2,6-диалкилфенолов и их эфиров 10
1.1.2. Алкилирование и ацилирование пятичленных гетероциклов 12
1.1.3. Алкилирование 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола 23
1.1.4. Конденсация альдегидов и кетонов ряда пространственно-затрудненного фенола с производными пятичленных гетероциклов 24
1.2. Синтез пятичленных гетероциклов реакциями циклоконденсации функциональных производных 2,6- диалкилфенолов 29
1.2.1. Реакции с участием карбонильных производных экранированных фенолов 29
1.2.2. Реакции с участием карбоновых кислот и их функциональных производных Реакции с участием карбоновых кислот и их функциональных производных 3 7
1.2.3. Реакции циклизации с участием других функциональных производных пространственно- затрудненных фенолов 48
1.3. Химические превращения пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненных фенолов 52
1.3.1. Реакции с участием экранированного фенольного заместителя 52
1.3.2. Химические превращения функциональных группировок в гетероциклическом кольце и в боковой цепи заместителя 52
1.3.3. Химические превращения гетероциклических фрагментов 59
1.4. Биологическая активность и области практического применения 61
2. Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами пространственно- затрудненного фенола 70
2.1 Производные А -имидазолина и конденсированные гетероциклы с ядром имидазола 71
2.1.1. А -Имидазолины с фрагментами пространственно-затрудненного фенола 71
2.1.2. Взаимодействие Д2-имидазолинов с галометилкетонами 74
2.1.3, Взаимодействие Д2-имидазолинов с оксиранами 76
2.1.4. Спектральные характеристики 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов и гексагидроимидазо[2Л-6]оксазолов 77
2.2. Конденсированные гетероциклы с ядром 1,2,4-триазола 79
2.2.1. Синтезы на основе 1,2,4-триазолин-5-тионов 79
2.2.2. Синтезы на основе 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов 82
2.3. Синтез 5-амино-1,3,4-окса(тиа)диазолов и конденсирован ных гетероциклов на их основе 8 6
2.3.1. Синтез производных 5-амино-1,3,4-окса- и 5-амино- 1,3,4- тиадиазола 86
2.3.2. Синтез конденсированных гетероциклов с ядром 1,3,4- окса(тиа)диазола 88
2.4. Другие гетероциклы с фрагментом экранированного фенола 95
3. Исследование возможностей применения синтезированных соединений как присадок к углеводородным топливам, маслам и полимерам 101
3.1. Исследование синтезированных соединений как стабилизаторов и антиоксидантов топлив и масел 101
3.2. Поиск перспективных антиоксидантов и термостабилизаторов для синтетических волокон 105
3.3. Исследование синтезированных соединений как ингибиторов биодеструкции реактивных топлив и смазочных масел 114
4. Экспериментальная часть 120
Выводы 170
- Синтез пятичленных гетероциклов реакциями циклоконденсации функциональных производных 2,6- диалкилфенолов
- Химические превращения функциональных группировок в гетероциклическом кольце и в боковой цепи заместителя
- Конденсированные гетероциклы с ядром 1,2,4-триазола
- Поиск перспективных антиоксидантов и термостабилизаторов для синтетических волокон
Введение к работе
Актуальность темы. Развитие исследований в области соединений, . содержащих фрагменты пространственно-затрудненных (экранированных) фенолов, связано как со своеобразием их строения и поведения в химических процессах, так и с широким спектром их применения в ряде отраслей промышленности и в решении многих задач обеспечения жизнедеятельности и здоровья человека. И хотя исследования их структурных особенностей и химических превращений представляют несомненный интерес для развития современной органической химии, перспективы их практического использования являются одной из основных причин постоянного интереса к указанному классу соединений.
Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, что обусловливает их использование для защиты различных органических материалов от окислительной и термической деструкции. Большое значение приобрело использование экранированных фенолов в качестве антиокислительных компонентов моторных и реактивных топлив, смазочных масел, полимерных материалов и пищевых продуктов.
Некоторые соединения этого ряда обладают высоким индексом биологической активности. Среди них найдены высокоэффективные антиоксиданты, малотоксичные противовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические и антимикробные препараты. Некоторые из них уже применяются в медицине как синтетические аналоги природных антиоксидантов. Опубликованы данные об испытаниях производных экранированного фенола - пестицидах и регуляторах роста растений. Тем не менее, на современном этапе развития промышленности новые материалы и технологические процессы требуют
создания эффективных препаратов с антиоксидантной активностью, обладающих целым комплексом утилитарных свойств, что является актуальной задачей современной химии пространственно-затрудненных фенолов.
Анализ публикаций последних лет показывает, что один из перспективных подходов создания новых материалов состоит в объединении в одной молекуле фрагмента экранированного фенола и гетероциклического соединения. Результаты некоторых исследований уже подтвердили, что сочетание гетероциклического ядра и пространственно-затрудненной фенольной группы может привести к созданию высокоэффективных антиоксидантов, обладающих комплексом полезных свойств, в том числе проявляющих биологическую активность.
Актуальным направлением является также разработка методов синтеза конденсированных гетероциклических соединений, в состав которых входят два и более фрагментов экранированного фенола.
Цель работы. Основная цель диссертационной работы заключается в разработке общих подходов к синтезу пятичлевных и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментом экранированного фенола, а также в поиске веществ с полезными свойствами среди синтезированных соединений. В рамках диссертационной работы решались следующие основные задачи:
1. Разработка препаративных методов получения производных Д2-
имидазолина и поиск путей синтеза конденсированных гетероциклов с ядром
имидазола.
' 2. Разработка препаративных методов синтеза функционал ьнозамещен-
ных 1,2,4-триазолов и поиск путей синтеза конденсированных гетероциклов с ядром триазола.
3. Разработка препаративных методов синтеза 5-амино-1,3,4-
окса(тиа)диазолов и конденсированных гетероциклов на их основе
Поиск путей синтеза различных азотсодержащих гетероциклов с фрагментом экранированного фенола на основе иминоэфиров и их солей.
Поиск путей возможного практического применения полученных соединений.
Научная новизна. В ходе выполнения исследования, направленного на синтез и изучение свойств неописанных в литературе пятичленных и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола впервые:
- показано, что Д -имидазолины с фрагментом экранированного фенола
подвергаются циклизации в 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолы и
2,3,5,6,7,7а- гексагидроимидазо[2,1-6]-оксазолы при взаимодействии с
галогенметилкетонами и оксиранами.
- 1,2,4-триазол-5-тионы с фрагментом экранированного фенола использованы
для получения тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло [2,3-
с]1,2,4-триазолов, разработан метод встречного синтеза тиазоло[2,3-е] 1,2,4-
триазолов, исходя из тиазолил-2- гидразин а.
- иминоэфиры и их соли с фрагментом экранированного фенола, использованы для получения конденсированных гетероциклических соединений.
Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения Д2-имидазолинов, функциональнозамещенных 1,2,4-триазолов, 1,2,4-окса(тиа)диазолов, а также ряда различных азотсодержащих гетероциклических систем, включающих пространственно-затрудненную
8 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильную группировку, которые обеспечивают оптимальный выход и чистоту продуктов реакции.
Проведено тщательное изучение практически полезных свойств гетероциклов, синтезированных при выполнении диссертационной работы. В результате проведенных испытаний обнаружены соединения, представляющие значительный интерес в качестве высокоэффективных компонентов для стабилизации моторных топлив, эффективных антиоксидантов, стабилизаторов и биоцидных присадок для моторных и реактивных топлив, синтетических и минеральных масел, полимерных материалов.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на XV и XVI Международных научно-технических конференциях «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002; Москва, 2003), Всероссийских научно-технической конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002, Москва; ТЕКСТИЛЬ-2003, Москва), 5 Научно-технической конференции «Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России» (Москва, 2003), Ш Всероссийской научно-практической конференции «Нефтегазовые и химические технологии» (Самара, 2003).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 4 статей и 8 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста и содержит 21 таблицу. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, выводов, экспериментальной части и списка цитируемой литературы из 263 источников.
Синтез пятичленных гетероциклов реакциями циклоконденсации функциональных производных 2,6- диалкилфенолов
В патентах [76-79] описано получение 2-(4-гидрокиси-3,5- диалкилфенил)индолов (74) по реакции Фишера-Арбузова из 4-метокси-3,5- диалкилбензальдегидов или 4-алканоил-2,6-диалкиланизолов и соответствующих арилгидразинов. Промежуточные арилгидразоны (75) при нагревании в полифосфорной кислоте (ПФК) циклизуются в 2-(4-метокси-3,5-диалкилфенил)индолы (76), кислотный гидролиз приводит к целевым индолам (74). В то же время в работе [80] сообщалось о неудачной попытке получения 2- или 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)индола по методу Фишера-Арбузова. Конденсацией альдегида (47) с бензилом и ацетатом аммония в уксусной кислоте (кипячение, 2 ч) [81] синтезируют.2-(4-гидрокиси-3,5-ди-трет-бутшт-фенил)-4,5-дифенилимидазол (77), с гиппуровой кислотой и ацетатом натрия в уксусном ангидриде (90-100 С, 1 ч) [52, 82] - 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)-2-фенилоксазол-5-он (78; выход 60%). В литературе описано также получение бензимидазолов, содержащих в качестве заместителя фрагменты пространственно-затрудненного фенола, с использованием в качестве синтонов соответствующих карбонильных соединений. Например, при взаимодействии альдегида (47) с о-фенилен-диаминами в этаноле (20 С, 12 ч) с невысоким выходом (9-13%) были получены бензимидазолы 79а,б [80]. Выходы указанных бензимидазолов удалось значительно повысить при проведении конденсации в водном метаноле в присутствии ацетата меди с последующей обработкой реакционной смеси сероводородом [83, 84]. При кипячении эквимолярных количеств бензохинона (ЗО) и о-фенил ен диамина в пропаноле-2 [85] или в ТГФ в присутствии BF3-Et20 [86] с выходом 90-95% образуется хинонимин (80). При нагревании (70-180С, 2-5 мин) последнего с альдегидами [85] или с аль-формами защищенных L-ксилозы и D-арабинозы [87] с выходами 61-96% синтезированы 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-К-бензимидазолы(81а-ж). Предполагается [85], что промежуточно образуются реакционноспособ-ные азометинхинонимины (82), которые циклизуются в результате внутримолекулярного окисления-восстановления азометиновои связи и хинониминного фрагмента молекулы.
Восстановление хинонимина (80) действием Na2S204 приводит к 4-(2-аминоанилино)-2,6-ди-трет бутилфенолу, который при кипячении в уксусной Конденсацией альдегида (47) с этиленгликолем или с 1,2-этандитиолом в присутствии кислотных катализаторов (п-толуолсульфокислоты, катионита КУ-2 и др.) с высокими выходами синтезированы 2-замещенные 1,3-диоксолан (36) и 1,3-дитиолан (83) [88-90]. В аналогичных условиях из 3-(4-гидрокси-3,5-диалкилфенил)-2,2- диметилпропаналей и соответствующих 1,2-бифункциональных нуклеофильных реагентов получены 1,3-диоксаланы (84) (Y-Z=0), 1,3-дитиоланы (85) (Y=Z=S) и 1,3-оксотиоланы (86) (Y=0, Z=S) [91]. В работе [92] описана конденсация 4-(4-гидрокси-3,5-диалкилфенил)бутанонов-2 с 2-аминооксимами, приводящая к Д-имидазолин-3-оксидам (87) (80-130 С, 10 ч, атмосфера Аг, выход 47-78%).5,5-Дизамещенные имидазолидин-2,4-дионы (88) синтезированы реакцией алкил[(3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)этил]кетонов с цианидом натрия и карбонатом аммония и водном этаноле (45 С, 6 ч) [93, 94]. Японскими исследователями [95] получен 4-метил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-изоксазол (89) с выходом 13% в результате последовательной реакции 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилпропиофенона с диэтилацеталем Ы -диметиформамида (кипячение, 4 ч), а затем с гидроксиламин-О-сульфокислотой (О С, метанол). Известны работы о получении индолов, пиразолов, оксазолов, тиазолов и конденсированных гетероциклических систем с фрагментами экранированного фенола, в которых в качестве стартовых соединений использовались 4-(а-6ромацил)-2,6-ди-трет-бутилфенолы (90). Например, конденсацией ароматических аминов с а-бромкетонами 90а,б по реакции Бишлера (150 С, 0,5ч, атмосфера N2) с невысокими выходами синтезированы 1-К -3-К-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)индолы (91а-е) [80]. В некоторых случаях из реакционных смесей были выделены так же l-R -2-R-3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)индолы(92а-в). Взаимодействием эквимолярных количеств а-бромкетона (906) и S-метилизотиосемикарбазида в присутствии этилата натрия в абсолютном этаноле с выходом 55% синтезирован в 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил б-метил-г-метилтио-бН-иЗД-тиадиазин, который при кипячении в уксусной кислоте превращается с выходом 55% в 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-метил-3-метилтиопиразол [96]. Реакция а-бромацильных производных 90 с формамидом (150 С, 1,5ч) [95], тиомочевиной [97] и дитиокарбаматом аммония (соотношения реагентов 1:2) в этаноле (0-5 С; 20 С, 12 ч) [95] приводит к 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-метилоксазолу (93; выход 58%), 2-амино- (94а-в) и 2-меркапто-4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-К-тиазолам (95а-г; выход 56-93%).
В результате конденсации а-бромкетонов (90) с. аминопроизводными азотсодержащих гетероциклов - 2-аминопиридином [80], 2-аминопиримиди-ном.[80], 2-аминотиазолом [98], 2-амино-Д -тиазолином [98] или 2-аминобенз-тиазолом [98] - в этаноле или метилэтилкетоне (кипячение, 1-2 ч) с выходами 21-72% образуются соответственно 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин (96), 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-К-ими-дазо[1, 2-а]пиридины (97а,Ь), 6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)имидазо-[2,1-Ь]тиазол (98), 5-К-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазолы (99а,б,г) и -имидазо-[2,1-Ь]бензтиазол (100). 4-(4-Гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-К-Д4-имидазолин-2-тионы (101а-д) и -5-К-Д4-имидазолин-2-оны (102а-д) получены с выходами 20-61% реакцией гидрохлоридов 4-(а-аминоацил)-2,6-ди-трет-бутилфенолов (103а-д) с тиоцианатами натрия или цианатом калия (соотношения реагентов 1:2) в водном этаноле (20 С, 2 ч; кипячение, 2 ч) [95]. Конденсация а-амино-ацетильного производного (103а) с избытком метилизоцианата или метилизотиоцианата в пиридине (80-90 С, 1,5 ч) приводит с выходами 19-43% к 2-гидрокси(меркапто)-1-метил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-имидазолам (104а,б) [95]. Реакцией оксима альдегида (47) с N-хлорсукцинимидом в метилен-хлориде (20 С, 16 ч) с выходом 50% получен хлорангидрид 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилгидроксамовой кислоты (105) [99], конденсация которого с гуанидином в этаноле (20 С, 18 ч) или с дициандиамидом в этаноле (кипячение, 16 ч) образуются соответственно 5-амино- (106; выход 16%) или 5-гуанидино-3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил)-1,2)4-оксадиазол (107; выход 49%) [99]. В работах [100, 101] описано получение бензимидазолов (108) и (109) и бензоксазолов (110) и (111) конденсацией замещенных в кольце о-фенилендиаминов и о-аминофенолов с 4-гидрокси-З,5-ди-трет-бутилбензойной (112а, п=0) или 4-гидроокиси-3,5-ди-трет-бутилкоричной кислотой (1126, п=1) в присутствии НзВОз (180 С, Зч; 250 С, 1ч; атмосфера N2). Нагревание замещенных в кольце о-фенилендиаминов и о-аминофенолов с хлорангидридом 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил бензойной кислоты (38а) в пиридине также приводит к бензимидазолам (108) (выход 23-52%) и бензоксазолам (ПО) (выход 33-50%) [80,102]. В результате взаимодействия эквимолярных количеств хлорангидрида (38а) и 2-амино-З-гидрокси- или З-амино-2-гидроксипиридина в пиридине (100 С, 1ч) образуются соответствующие оксазолопиридины (113) (выход 30%) и (114) (выход 58%), содержащие 4-гидрокиси-3,5-ди-трет- бутилфенильный заместитель [80].
Химические превращения функциональных группировок в гетероциклическом кольце и в боковой цепи заместителя
Замещенный имидазол (77) при обработке диоксидом свинца в бензоле при 20 С превращается в соответствующий замещенный хинон (183) [81 ], в то время как 2-замещенный индазол (176) в аналогичных условиях дает стабильный феноксильный радикал, регистрируемый в спектре ЭПР [139].щелочной среде претерпевает перегруппировку, приводящую к соединению хиноидной струткуры (184) [147]. Установлено, что при окислении азометина (73) кислородом воздуха при 0 С в присутствии трет-бутилата калия в трет-бутиловом спирте с выходом 75% образуется амид фуран-2-карбоновой кислоты; при этом в Метилированием 1-метил-2-тиоксо-5-(4-гидрокси-3,5-да-трет-бутил-бензилиден)имидазолидин-4-она (55; R=t-Bu, R=H, R=Me, X=S) метил-иодидом в этаноле (20 С, 24 ч) в присутствии триэтиламина получен с выходом 70% 1-метил-2-метилтио-Д2-имидазолин-4-он (191) [8, 61]. Метилтио-группа в соединении (191) может быть замещена: при обработке цианамидом или гидрохлоридом гуанидина в присутствии трет-бутилата калия в абсолютном этаноле (кипячение, 3 ч) образуются соответствующие производные 192 и 193 с выходами 47-51% [61, 63]. При кипячении Д4-имидазолин-2-тионов (101) с никелем Ренея в этаноле с выходами 35-74% синтезированы 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил)-5-К-имидазолы (194) [95]. Алкилирование Д-имидазолин-2-тионов (101) алкштгалогенидами в ацетоне в присутствии К2С03 дает в выходами 30-76% 2-алкилтиоимидазолы (195). Последние могут быть окислены м-хлорнад-бензойной кислотой в хлороформе при 20 С с образованием 2-алкил-сульфинилимидазолов (196) (п=1; выход 38-40%), а при кипячении (3-4 ч) в 1,2-диметоксиэтане с образованием 2-алкилсульфонилимидазолов 196 (п=2; выход 30-73%) [93]. R=H, Me, Et, i-Pr; R =Me, Et, i-Pr, CF3CH2; Hal= Br, I; n=l, 2 Метилирование 5-бензилиденовых производных (54) и (56ж) метилиодидом в ТГФ или этаноле в присутствии триэтиламина (0 С-»20 С, 24 ч) приводит соответственно к 2-метилтио-Д -оксазолин-4-ону (197) (Х О; выход 83%) или 2-метилтио-Д2-тиазолин-4-ону (198) (X=S; выход 55%) [61]. Обработка 3-амино-1,2,4-оксадиазола (141) смешанным ангидридом муравьиной и уксусной кислот в ТТФ приводит к формамиду (207)» а кипячение с уксусным ангидридом в толуоле или с ортомуравьиным эфиром -к 3-(Ы-ацетиламино)-1,2,4-оксадиазолу (208) и N-замещенному иминоэфиру муравьиной кислоты (209) [99] соответственно. Алкилированием амина (141) действием избытка параформа и цианборгидрида натрия в уксусной кислоте при 20 С синтезирован 3,3-диметиламино-1,2,4-оксадиазол (210).
В литературе имеются также отдельные сведения о реакциях электрофильного замещения атомов водорода, типичных для гетероароматических систем. Например, при обработке имидазо[1,2-а]пиримидина 97а метансульфенилхлоридом в хлороформе при О С образуется 3-метилтиоимидазо[1,2-а]пиримидин (211) [80]. Окисление последнего м-хлорнадбензойной кислотой в хлороформе дает 3-м етил сул ьфинильное производное (212). В результате кипячения в течении 12 ч в атмосфере азота с гексакарбонилом молибдена в ацетонитриле, последующего подкисления и обработки промежуточно образующихся продуктов гидролиза 97%-ным гидразином в уксусной кислоте (20 С, 12 ч) изоксазолы (69б-г) превращаются с выходами 53-55% в 3-метил-5[(Е)-р-(4-гидрокси-3,5-К2-фенил)винил]-1Н-пиразолы (64) [67]. Реакция S-оксида (217) с трет-бутилатом калия в ДМСО в присутствии 02 (25 С, 15-30 мин) приводит с выходом 67% к 1-винил-4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)имидазолу (220) [149]. В отсутствие кислорода при 20 С в атмосфере аргона (30 мин) образуется смесь 1-винилимидазола (220) (выход 23,5%) и 1-винил-4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-Д4-имидазолин-2-тиона (221) (выход 46%). В ряду описанных выше пятичленных гетероциклов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненных фенолов, были найдены соединения с высокой и разно-образной биологической активностью. Эффективными ингибиторами циклооксигеназы и 5- липоксигеназы являются 1-метокси-3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет- бутилбензилиден)пирролидин-2-он (51, R=MeO, Х=2Н; Е-5110) [150], 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет- бутилбензилиден)тетрагидрофуран-2-он (52, R=H; КМЕ-4) [52, 151, 152], 3-метил-5-[(Е)-р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]- Ш-пиразол (64) [70], 2-(4-гидрокси-3,5-ди-алкилфенил)индолы 74 [78], бензилиденовые производные 1-метил-Д -имидазолин-4-она (192) и (193) [61, 63], соли бензилиденовых производных Д - оксазолин-4-она (200) и (201) с холином или метансульфокислотой [61], N-замещенные 5-амино-3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет- бутил фенил)-1,3,4-тиадиазола (204) [99], N-замещенные 3-аминометил-1,2,4-оксадиазолы (222) [99] и производные имидазотиадиазинов (223) [153] и триазолотиадиазинов (224) [153]. N-Замещенные фталимиды (45) проявляют высокую ингибирующую активность по отношению к фосфолиназе А2 [50, .51], а тетрагидрофуран-2-он (52) (КМЕ-4) - по отнрше-нию к простагландинсинтетазе [151, 152].
В качестве высокоактивных ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин, .запантентованы 1-(4-гидрокси-3,5-диалкилбензил) бензимидазолы (16) [154]. Эффективными ингибиторами пироксинкиназы являются N-замещенные 2-амино-5-(4-гидрокси-3,5-ди- изопропилбензилиден)-Д2-тиазолин-4-оны (225) [155]. Высокоэффективными противовоспалительными препаратами нестероидного типа являются 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет- бутилбензоил)тиофен (40; R-830) [47, 156], 1-метокси-3-(4- гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)пирролидин-2-он (51; Е- 5110) [150], 3-(4-гидрокси 3,5-ди-трет- бутилбензилиден)тетрагидрофуран-2-он (52; КМЕ-4) [52, 151, 152], 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)индол (91ж) [80], имидазо[1,2-а]пиримидин (97а) [80], 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)бензоксазол (135) [80] и соль ЗН-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (158) с холином (С1-986)[157-159]. Эти соединения .проявляют более высокую противовоспалительную активность, чем известные препараты фенилбутазон и индометацин В качестве малотоксичных противовоспалительных препаратов для профилактики и лечения артритов и ревматизма рекомендованы 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-метил-)-Д4-имидазолин-2-он (1026) [93, 95] и 4-(4-гидрокси-3,5-диалкилфенил)-5-К -Д4-тиазолин-2-оны (226) [160]. Высокой противовоспалительной активностью обладают также 3-бензоильные производные фурана (41) [46], 1-метил-2-(4- гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)имидазол (32) [41], 1-(4- гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)имидазол (185) [72], 1- метил-2-метилтио-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)-Д - имидазолин-4-он (191) [8, 61], замещенные 4-(4-гидрокси-3,5-ди- трет-бутилфенил)имидазолы (226) [161], 2-метилсульфенил- и 2- метилсульфонил-Д2-имидазолин-4-оны (228) [162], 2-алкилтио-4-(4- гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-К-тиазолы (203) [163], бензилиденовые производные тиазолидина общей формулы (229) [ 164], 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)-2- этилизотиазолидин-1,1-диоксид (230) [165], а так же метансульфонат 5-гуанидино-3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет- бутилфенил)-1,2,4-оксадиазола (107) [99].
Конденсированные гетероциклы с ядром 1,2,4-триазола
Константы и выходы синтезированных 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов (2.9) и гексагидроимидазорД-ЭДоксазолов (2.11) приведены в таблицах (таблицы 4.3 и 4.6 экспериментальной части). Состав этих соединений установлен на основании данных элементного анализа, а их строение подтверждено спектрами ИК и Н ЯМР. В ИК спектрах всех полученных соединений наблюдаются полосы поглощения, характерные для фрагментов пространственно-затрудненного фенола: узкая полоса в области 3655 - 3640см , характерная для экранированного гидроксила [200], две полосы средней интенсивности в интервале 1260 - 1210 см 1, относящиеся к колебаниям связи Аг-ОН в экранированных фенолах [201], и группы полос в области 885 - 870 и 830 -820 см 1, характерные для внеплоскостных деформационных колебаний тетразамещенного бензольного кольца. В ИК спектрах 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов (2.9) имеются сильные полосы поглощения в области 1565 - 1530 см"1, характерные для валентных колебаний пиррольного цикла молекулы [202, 198]. В спектрах гексагидроимидазо[2Д-6]оксазолов (2.11) наблюдается ряд полос поглощения переменной интенсивности при 1185 — 1160, 1440 - 1120 и 1090 - 1040см 1, типичные для насыщенных пятичленных азотсодержащих гетероциклических систем [198, 203], а также интенсивные максимумы поглощения при 1240 -1225 и 1050 - 1025 см 1, относящиеся к валентным колебаниям С-О в насыщенных кислородсодержащих гетероциклах [203]. В спектрах Н ЯМР всех синтезированных гетероциклов (таблицы 4.4 и 4.6 экспериментальной части) сигналы гидроксильных протонов фенола представлены синглетами в интервале 4.95 - 5.16м.д., характерными для пространственно-затрудненных фенолов [200]. Сигналы протонов трет-бутильных групп регистрируются в области 1.50 - 1.64м.д. в виде уширенных синглетов. Двухпротонные синглеты в области спектра 7.12 - 7.28м.д. соответствуют магнтоэквивалентным протонам бензольного кольца. В ПМР спектрах 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов (2.9) сигналы протонов СН2-СН2 имидазолинового фрагмента проявляются в виде несимметричного мультиплета в интервале 3.94 — 4.48м.д. (спиновая система АА ВВ ). В спектрах соединений (2.9 а, е, з) сигнал 7Н-протона наблюдается в виде слабопольного синглета лри 7.62 — 7.80м.д., а в спектрах соединений (2.9 ж, и, к), незамещенных в положении 5,- в виде дублета в интервале 7.74 -7.82м.д. с КССВ %7 = 2.6 - 3.2 Гц [202]. Сигнал 5Н протона в спектрах соединений (2.9 ж, и, к) представлен дублетом в интервале 7.44 - 7.54м.д. В спектрах гексагидроимидазо[2,1-]оксазолов (2.Иа-л) сигналы двух протонов в положении 3 имеют вид несимметричного дублета в области 2.64 - 2.94м.д., а сигнал протона 2Н — несимметричного мультиплета в интервале 3.86-4.20м.д. 2.2.
Конденсированные гетероциклы с ядром 1,2,4-триазола 2.2.1. Синтезы на основе 1,2.4-триазолин-5-тионов Известно [195 - 197], что 3-замещенные 1,2,4-триазолин-5-тионы являются удобными синтонами в синтезе тиазоло[2,3-с]триазолов проявляющих высокую биологическую активность различной направленности. Поскольку основной задачей настоящего исследования являлась разработка методов синтеза гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола, обладающих высокими утилитарными свойствами, мы исследовали некоторые возможности циклизаций триазолин-5-тионов для получения конденсированных гетероциклов. В качестве исходных соединений с с фрагментами экранированного фенола были использованы гидразиды 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной (2.12 а), р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой (2.12 б), р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)пропионовой (2.12 в) бензойной (2.12 г) и индолил-3-карбоновой кислот (2.12 д). При кипячении гидразидов (2.12 а-д) с тиоцианатом аммония (молярное соотношение 1:2) в разбавленной соляной кислоте с выходами 58 - 76% образуются 1-ацилтиосемикарбазиды (2.13 а-д), которые при обработке 5%-ным раствором NaOH в этаноле (кипячение, 3-4 час) с последующей нейтрализацией реакционной массы 10%-ным раствором НСІ дают 3-R-l,2,4-триазолин-5-оны (2.14 а-д). Реакция эквимолярных количеств 1,2,4-триазолин-5-тионов (2.14 а-д) и а-бромметилкетонов (2.15 a-в) в кипящем абсолютном этаноле в течение 5 часов приводит к 3-замещенным З- -карбонилметилтио І -триазолам (2.16 а-к), выделенным с высокими выходами. Последние при нагревании в фосфорилхлориде циклизуются в 3,5-дизамещенные тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолы (2.17 а-к) с выходами 60 - 75%. Для получения 3 -5-(5-нитрофурил-2)-тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолов (2.17 є, з) мы использовали также альтернативный метод - циклизацию 2-(2-ацилгидразино)-4-(5-нитрофурил-2)-тиазолов [204]. При нагревании эквимолекулярных количеств 2-гидразино-4-(5-нитрофурил-2)-тиазола (2.18) с метиловыми эфирами р-(4-гадрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой и Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)пропионовой кислот в смеси диметилформамид - диоксан при 100С с выходами 70 — 74% образуются ацилгидразины (2.19 а, б), которые в фосфорилхлориде при 100С циклизуются в тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолы (2,17 е, з). К сожалению, выходы продуктов циклизации составили 39 (2.17 е) и 43% (2.17 з). Возможно также образование частично гидрированных тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазолов.
Например, при кипячении 1,2,4-триазолин-5-тионов (2.14 а-в) с избытком 1,2-дибромэтана в соотношении 1:1.2 в этаноле по методике из работы [205] с хорошими выходами нами были синтезированы 3-R-5,6-дигидротиазоло [2,3-с]1,2,4-триазолы (2.20 а-в). В данном разделе работы исследованы возможности получения аннелированных гетероциклических соединений с ядром 1,2,4-триазола и фрагментами экранированного фенола, исходя из реакций циклизации 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов. Для синтеза 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов с мы также , как и в разделе 2.2.1,использовали доступные гидразиды карбоновых кислот с фрагментом пространственно-затрудненного фенола, - 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной (2.12а), р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-пропионовой (2.126) и р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-пропионовой (2.12 в). Метод получения 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов разработан нами на основе публикаций [206, 207]. При взаимодействии гидразидов (2.12 а-в) с сероуглеродом в метанольном растворе гидроксида калия и последующим алкилированием in situ тиолятов 3-ацилдитиокарбазиновых кислот метилиодидом с выходами 80 - 88% были получены соответствующие метиловые эфиры 3-ацилдитио-карбазиновых кислот (2.21 а-в). Последние при кипячении в спиртовом растворе с избытком гидразингидрата гладко циклизуются в 3-К-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолы (2.22 а-в). Исследование спектральных характеристик показало, что соединения (2.22 а-в) имеют структуру 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов, а не изомерных им 4-амино-Ш-1,2,4-триазолин-5-тионов. На это указывает наличие в ИК спектрах интенсивных полос поглощения в области 2610 -2570см" (vSH) и 905 - 860 см 1 , характерных для плоскостных валентных колебаний C-S-H) [208]. В то же время, в ИК спектрах соединений (2.22 а-в) не наблюдается максимумов поглощения, характерных для колебаний группы OS в 1,2,4-триазолин-5-тионах (1530 - 1520, В спектрах ]Н ЯМР соединений (2.22 а-в) (таблица 4.12 экспериментальной части) не регистрируются сигналы в области 10.0 - 10.9м.д., характерные для (Ы -Н-протона в 1,2,4-триазолин-5-тионах. Широкие синглеты в интервале 5.7 - б.ім.д. относятся к протону тиольной группы [208]. Уширенные сигналы с интегральной интенсивностью 2Н в отрезке спектра 6.5 - 6.74м.д. отнесены нами как протоны первичной аминогруппы. Для превращений 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов (2.22 а-в) в биядерные гетероциклы нами были использованы различные реагенты. Так, например, при нагревании триазолов (2.22 а-в) с карбоновыми кислотами в фосфорилхлориде с хорошими выходами были получены 3,6-дизамещенные . 1,2,4-триазоло[3,4-г?]1,3(4-тиадиазолы (2.23 а-к). [210-212]
Поиск перспективных антиоксидантов и термостабилизаторов для синтетических волокон
В настоящее время полипропиленовые и полиамидные волокна и нити благодаря высокой прочности, устойчивости к многократным деформациям и эластичности относятся к наиболее важным для текстильной промышленности материалам для изготовления изделий широкого бытового, технического и специального назначения. Однако волокна такого типа характеризуются низкой термостойкостью, что приводит к потере прочности материалов при повышенных температурах [247]. Наиболее распространенным способом замедления процессов термоокислительной деструкции полимерных материалов является введение в их состав специальных добавок - стабилизаторов (антиоксидантов) [232]. К термостабилизаторам для синтетических волокон предъявляется ряд требований [248]: - высокая эффективность при ингибировании процессов термо- и фотохимической деструкции - устойчивость к высоким температурам при переработке полимерных, материалов (например, при формовании волокон из расплава) - хорошая совместимость с полимером - низкая летучесть - отсутствие (по возможности) способности к окрашиванию полимерного материала - малая токсичность Комплекс перечисленных требований во многом объясняет тот факт, что в настоящее время ассортимент термостабилизаторов для полипропиленовых и полиамидных волокон ограничен. Поэтому проблема изыскания новых высокоэффективных и малотоксичных стабилизаторов для предотвращения термоокислительной деструкции этих волокон весьма актуальна. Известно, что в качестве добавок, повышающих термоокислительную стабильность полимерных материалов, наряду с традиционными ингибиторами радикальных процессов окисления - пространственно-затрудненными фенолами, ароматическими аминами, эфирами фосфористой и тио(дипропионовой) кислоты - могут применяться различные пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклические соединения. В литературе имеются сведения о применении в качестве стабилизаторов для полимерных материалов производных 2,2,6,6-тетраметилпиперидина, бензтиазола [249], бензимидазола, бензтриазола [248], а также различных роизводных ряда симм-триазина [243,250]. Нами с целью поиска перспективных стабилизаторов для синтетических волокон с использованием метода изотермической термогравиметрии проведена сравнительная оценка влияния различных азотсодержащих гетероциклических соединений на термоокислительные превращения полипропилена и поликапроамида. Этот метод позволяет тестировать термоокислительную стабильность полимеров по индукционному периоду их окисления [251].
В качестве объектов исследования были выбраны полученные нами пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклы с двумя и более гетероатомами, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-/?у7ет-бутилфенильньіе группировки - тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазолы (2.17), 1,2,4-триазоло-[3,4-6]- 1,3,4-тиодиазолы (2.23), 6-ариламино-1,2,4-триазоло[3,4-]-1,3,4- тиодиазолы (2.24) и 2-замещенные имидазо [4,5-6] пиридины (2.42) Первоначально методом термогравиметрического анализа (ТГА), который проводили с помощью дериватографа Q-1500D «F. Paulik, I. Paulik, L. Erdey» фирмы MOM (Венгрия) при скорости нагрева 10 град/мин (эталон сравнения - AI2O3), была исследована термическая устойчивость указанных выше соединений, определяющая возможность их использования в качестве термостабилизаторов для полипропилена и поликапроамида. Из данных, приведенных в таблице 3.2, видно, что соединения (2.17а), (2.176), (2.17н), (2.23в), (2.24а) и (2.42а) характеризуются, наиболее высокими температурами максимального разложения - в интервале 315-430 С. Наиболее высокие значения этих температур наблюдаются у 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-фенил- (2.17а; 390С) и З-фенил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-т/?е?и-бутилфенил)тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазола (2.176; 405 С), а также у 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-6-(пиридил-3)-1,2,4-триазоло[3,4-6]-133,4-тиадиазола (2.23в; 405 С) и 2-(4-гидрокси-3,5-ди-mpет-бутилфенил)-имидазо[4,5-Ь]пиридина (2.42а; 430 С). Самой низкой термической устойчивостью в изученном ряду . гетероциклов характеризуются соединения (2.17д) и (2.42в), разлагающиеся в две стадии. На первой стадии потеря массы составляет 14-18% при 105-180С, вторая стадия разложения начинается с 200-205С
с достаточно высокой скоростью, и при 500 С потеря массы составляет практически 100%, Таким образом, в наибольшей степени требованиям, предъявляемым к стабилизаторам для синтетических волокон, соответствуют производные тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазола (2.17а,б,и), производные 1,2,4-триазоло[3,4- . 6]-1,3,4-тиадиазола (2.23в) и (2.24а), а также имидазо[4,5-6]пиридин (2.42а). С целью оценки влияния перечисленных соединений на термоокислительные превращения полипропилена и поликапроамида методом изометрической термогравиметрии определены индукционные периоды окисления этих полимеров, содержащих 1.5% (масс.) соответствующих стабилизаторов. В качестве объекта сравнения был выбран коммерческий стабилизатор полимерных материалов Irganox 1076 («Ciba-Geigy») - октадециловый эфир р-(4-гадрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)- . пропионовой кислоты. Исследуемые соединения вводили в полипропилен и поликапроамид путем опудривания крошки полимера; мононить формовали на приборе «Melt Index» фирмы «Toyoseiki» (Япония). Исследования проводили в специальных кварцевых сосудах, помещенных в печь дериватографа и позволяющих работать в любой газовой среде [252], в условиях изотермического нагревания при температуре 180, 200 или 220 С; масса навески 200-300 мг (эталон сравнения -А 120з). Систему предварительно продували аргоном со скоростью 50 мл/мин, затем включали программу нагрева и нагревали образцы со скоростью 20 град/мин в токе аргона до выбранной температуры изотермического режима. Спустя 25 мин аргон отключали, в систему подавали кислород со скоростью 50 мл/мин, и в этих условиях в течение 200 мин проводили дальнейшие испытания. Диапазоны температуры изотермического режима нагревания были выбраны по результатам предварительных опытов, проведенных в динамическом режиме. При этом учитывали температуру разложения стабилизаторов, а также температуру начала термоокислительной деструкции окисляемых субстратов в динамическом режиме нагревания. Температура опытов в изотермическом режиме была на 30-40 град ниже, чем в динамическом. В качестве оценочных показателей использовали индукционный период термоокислительных превращений (ИПО), уменьшение массы субстрата в конце опыта и экзотермический эффект, фиксируемый на кривой ДТА. В качестве примера на рисунке представлены изотермические ДТА- и ТГ- кривые для исходного полипропилена и полимера, содержащего 1.5% (масс.) некоторых из исследованных стабилизаторов. Как видно из рисунка (кривая 7), в момент пуска кислорода на кривой ДТА образца полипропилена наблюдается значительный экзотермический эффект, обусловленный процессом окисления. В то же время на ТГ- кривой имеется четкий перегиб (отклонение от базисной линии), отвечающий началу термоокислительной деструкции полимера. Уменьшение массы происходит постепенно, с небольшой скоростью, и в конце опыта составляет 12%. Введение в образцы полипропилена стабилизаторов приводит к увеличению индукционного периода окисления (кривые ДТА) и уменьшению массы в конце опыта до 1.5% в случае 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-6-анилино-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазола (2.24а) (кривая 5). Введение стабилизаторов не только увеличивает индукционный период окисления, но и уменьшает экзотермический эффект на кривой ДТА.
