Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез и реакционная способность хальколгенбисцикланонов (Литературный обзор)
1.1.Синтез халькогенбисцикланонов 9
1.2. Рсакционная способность халькогенбисцикланонов 18
1.2.1. Реакции с участием карбонильных групп 18
1.2.2. Реакции алкилирования 27
ГЛАВА 2. Синтез халькоген(5-, SE-)coдержащих бициклических 1,5-дикетонов (Обсуждение результатов) 29
ГЛАВА 3. Реакции 0-,8-,№гетероциклизации халькогенбисцикланонов 60
3.1. Синтез кислородсодержащих гетероциклических соединений на основе би циклических серусодержащих 1,5-дикетонов тетрагидронафталинового ряда 61
3.1.1. О характере превращений бис( 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-нафтил-2-сульфидов под действием кислот 61
3.1.2. Реакции бис(И-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2) сульфидов с пентахлоридом фосфора 75
3.2. Бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)сульфиды в синтезе диитинов 83
3.3. Реакции N-гетероциклизации серусодержащих 1,5-дикетонов 95
3.4. Реакции бис(1-оксо-1,2,3,4-тстрагидронафтил-2)селснидов бис(борнеонил-2)ссленидов и их нециклических аналогов с электрофильными и нуклеофильными реагентами 103
ГЛАВА 4. Окисление халькогенбисцикланонов и продуктов их о-, s-, n-гетероциклизации 106
4.1. Химическое окисление бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2) и бис(борнеонил-2)халькогенидов и продуктов их S-, N-гетероци кл нзаци и 106
4.2. Электрохимическое окисление халькогенбисцикланонов и продуктов их О-, S-, N-гетероциклизации 112
4.2.1. Электрохимическое окисление продуктов О-, S-, N-гетероциклшации бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2) сульфидов , 115
4.2.2. Электрохимическое окисление бис( 1-оксо-1,2,3,4-тетра-гидронафтил-2)- и бис(борнеонил-2) халькогенидов 122
ГЛАВА 5. Возможные направления использования синтезированных соединений 128
5.1. Мембранойротекционное действие 128
5.2. Антиоксидантная активность 131
5.3. Антимикробная и фунгицидная активность бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)сульфида 133
5.4. Влияние тиабисцикланоиов 85 и 87а ,Ь на диагностическую холерную сыворотку 133
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть 139
6.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе , 139
6.2.Синтез исходных халькогенбисцикланонов И), 82-88, 92-
95 139
6.3. Синтез оксатиииов 96, 96а, 96Ь. 97, 97а в присутствии кислот 143
6.4. Реакции халькогенбисцикланонов с пентахлоридом фосфора 144
6.5. Реакции дикстонов 85,86 с сероводородом "in situ" 146
4
6.6. Реакции N-гетероциклшации 147
6.7. Синтез сульфонов (138,139) и дисульфонов (140, 140а) 148
6.8. Подготовка растворителей, электродов и фонового электролита для проведения электрохимических исследований 149
6.9. Биологическая часть 152
Выводы 154
Литература
- Рсакционная способность халькогенбисцикланонов
- О характере превращений бис( 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-нафтил-2-сульфидов под действием кислот
- Электрохимическое окисление халькогенбисцикланонов и продуктов их О-, S-, N-гетероциклизации
- Антиоксидантная активность
Введение к работе
Актуальность работы. Химия бициклических 1,5-дикетонов, содержащих в своей структуре атом серы или селена, представляет собой одну из наименее изученных и в тоже время привлекающих все более пристальное внимание областей органической химии. Интерес к халькогенбисцикланонам вызван доступностью сырьевой базы, наличием в молекуле диоксосоединений нескольких реакционных центров (гетероатомов - S, Se, карбонильных, метиленовых групп) и в связи с этим возможностью их полифункционализации и использования в качестве удобных синтонов в синтезе практически ценных моно- и полигетероатомных циклических соединений.
Бициклические серу-, селенсодержащие 1,5-дикетоны на основе 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталина и камфоры до настоящего момента не изучались, хотя сочетание гетероатома, бензаннелировашюго или борнеонильного фрагментов позволяли прогнозировать особенности их поведения в реакциях О-, S-, N-гетероциклизации по сравнению с С-аналогами и биологическую активность для продуктов превращений.
Учитывая, что на сегодняшний день исследования реакционной способности халькогенбисцикланонов представлены лишь единичными работами и не имеют систематического характера, представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе и идентификации 1,5-диоксохалькогенидов, так и выявить особенности и общие закономерности их поведения в сравнительном аспекте в реакциях с нуклеофильными (сероводород, аммиак, гидразин гидрат) и электрофильными (пентахлорид фосфора, протонные и апротонные кислоты) реагентами, установить корреляции в их физико-химических свойствах, а также для продуктов их превращений, определить практическую значимость представителей новых рядов соединений. Это определяло актуальность и перспективность выбранного направления исследований.
Настоящая работа выполнена в русле данных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме "Синтез, изучение строения и свойств гетероорганических соединений, механизмов аналитических реакций с целью получения биологически активных веществ, разработка методов контроля за содержанием токсикантов, объектов окружающей среды" (per. № 3.14.01) и в рамках гранта РФФИ (№ 03-03-33026а).
Цель работы заключалась в разработке подходов к синтезу халькогенбисцикланонов тетрагидронафталинового и борнеонильного рядов, а также гетероциклических соединений на их основе, изучении их физико-химических и химических свойств в сравнительном аспекте. В выяснении механизмов их реакций в присутствии нуклеофильиых и электрофильных реагентов, окислителей, в том числе в условиях электрохимического окисления и выявлении путей возможного практического применения.
На защиту автор выносит результаты по получению и изучению химического поведения новых представителей халькогенбисцикланонов в реакциях с нуклеофильньши (сероводород, аммиак, гидразин гидрат) и электрофильными (пентахлорид фосфора, кислоты Льюиса) реагентами, установленную возможность диспропорционирования дибензотетрагидрооксатиантренов по двум конкурирующим механизмам с участием гетерофрагмента и алицикла, общий характер ароматизации с их S-гетероаналогами - дибензотетрагидротиантренами (в присутствии протонных и апротонных кислот), исследования их химического и электрохимического окисления, результаты испытаний биологической активности впервые синтезированных соединений.
Научная новизна. Синтезированы представители нового ряда халькогенсодержащих бициклических 1,5-дикетонов, содержащие тетрагидронафталиноновый и борнеонильный фрагменты. Выявлены особенности и закономерности поведения халькогенбисцикланонов в присутствии апротонных и протонных кислот в реакциях с электрофильными и нуклеофильными реагентами, а также зависимость указанных превращений от природы гетероатома. Показана и экспериментально (методами ІІМР Н, ЭПР и ЦВА) подтверждена возможность ароматизации алициклического фрагмента продуктов О-, S-гетероциклизации бисцикланонов -бензогидрооксатиинов и бензогидродитиинов по механизму диспропорционирования через стадию возникновения катион-радикала в присутствии апротонных и протонных кислот; найдены условия образования сложнопостроенных гетеромостиковых соединений при действии пентахлорида фосфора на халькогенбисцикланоны; при действии на последние аммиака и гидразин гидрата получены шести- и семичленные гетероциклические соединения - тиазины, тиадиазепины. Изучены реакции химического и электрохимического окисления халькогенбисцикланонов и продуктов их превращения.
Практическая значимость работы заключается в разработке синтезов халькогенбисцикланонов нового ряда, в том числе галогензамещенных, шести-, семичленных би- и тригетероатомных циклических соединений и сульфонов на их основе; в выявлении мембранопротекционной, антиоксидантной активности для бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)сульфида и -селенида, сравнимой с аскорбиновой кислотой и превышающей таковую для ионола; фунгистатической (Candida Albicans), намного превосходящей активность нистатина и умеренной антимикробной активности, в том числе для продуктов их S-, N-гетероциклизации; в установлении возможности их использования в качестве консервантов для диагностических холерных сывороток.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на I, II, III, IV Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003); II Всероссийской конференции молодых ученых " Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений"
(Саратов, 1998); V Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 1999); IX Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2000); 5 ш Sympozium "Free radikals in biology and medicine" (Lodz, 2000); I, IV Международной научной конференции "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2000,2003); XLI Международной научной конференции " Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2003); V Всероссийской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии" (Москва, 2003);.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ: 2 статьи в центральной печати, 8 статей в сборниках научных трудов, 10 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, включая введение, б глав, выводы, список цитируемой литературы из 108 наименований, 27 таблиц, 22 рисунка.
Рсакционная способность халькогенбисцикланонов
При этом замена S2C12 на хлористый тионил не влияет на выход продуктов [7]. Представляет интерес синтез бициклических халькогенсодержащих 1,5-дикетонов Ы, (38а-с, 39) посредством элиминирования атома серы или селена в соответствующих бисцикланондисульфидах (35, 36а-с) или -диселениде (37) при их кипячении. Последние в свою очередь могут быть получены взаимодействием 1,3-диоксациклогексанов V2, 12а-с с элементной серой или селеном в присутствии оснований и последующем подкислении растворов образующихся солей (32, ЗЗа-с, 34) [7, 9-11]. Выходы халькогенидов М, (14а-с, 30) составляют 40-50%.
Использование в качестве субстрата камфоры (40) требует понижения температуры реакции до -40С [11]. Целевым продуктом в этом случае является диселенид (41), тогда как 2,2 -диборнеонилселенид (42) выделяют с выходом 14% [11]:
Высокие выходы халькогенидов наблюдаются при использовании в качестве исходных синтонов производных 1,4-нафтохинонового ряда [7]. Так, при кипячении бис(3-амино-1,4-нафтохинонил-2)дисульфида 21 в среде диметилформамида или фенилизоциапата в течение 3 ч. с выходом 80 % был получен соответствующий сульфид 22:
Реакция димедона с диимидом серы в бензоле сопровождается более глубокими превращениями с образованием кроме бис(4,4 -диметил-2,6-диоксоциклогексил)сульфида, спиросоединения (43) [8].
Более высокие выходы смеси продуктов \4, 43 достигнуты при введении в качестве серусодержащего реагента хлористого тионила [8]. Тетракетон J4 наблюдается также при гидратации дициклогексено(3,4-Ь;4,3-е)оксатиина (44), он, в свою очередь, образуется при действии трифенилфосфина на спиран 43 [8]. Известно и обратное превращение сульфида 14 в оксатиин при его дегидратации в уксусном ангидриде [7],
Синтез теллурсодержащих 1,5-дикетонов представлен в литературе только одним примером. Так, описано получение 2,2 -дициклооктанонилтеллурида (45) восстановлением тиосульфатом натрия соответствующего теллурдихлорида (46), образующегося в реакции циклооктанона с тетрахлоридом теллура [12]: + TeCI Синтез серусодержащих бициклических 1,5-дикетонов (48а-с) на основе аминоциклокетонов (47а,Ь). позволяющий осуществить переход к полигетероатомным 1,5-диоксосоединениям, представлен единичным примером [13]:
Наиболее изученными в ряду халькогенбисцикланонов являются реакции карбо-, а также гетероциклизации, приводящие к образованию кислород-, азот-, серу- и фосфорсодержащих пяти- и шестичленних три- и поли циклических соединений. Так, при взаимодействии 2,2 -бисциклогексанонилсульфида 4 или изомерного ему циклокетола 6 с формамидом в условиях реакции Лейкарта получают одни и те же продукты а- и р-изомеры пергидрофенотиазина (49) [2]. Предполагается, что в этих условиях циклокетол предварительно изомеризуется в дикетон, а последний уже реагирует с формамидом.
Реакция дикетона 4 с ацетатом аммония или хлористым аммонием в присутствии синильной кислоты приводит к дицианопергидротиазину (50) -по-видимому, продукту присоединения HCN к двойным связям образующегося первоначально феиотиазина [14].
Известно также взаимодействие тиабисцикланона 4 с малононитрилом в условиях реакции Кневенагеля с образованием соответствующего продукта атаки по карбонильным группам дикетона - ди(2-дицианометиленциклогексил)сульфида (50 [2]:
Для халькогенсодержащих оксосоединений 1,3-циклогександионового ряда характерна пониженная реакционная способность в отношении к азотсодержащим нуклеофильным реагентам.
Так, взаимодействие бисдимедонилсульфида с ацетатом аммония в уксусной кислоте и первичными ариламинами при комнатной температуре не приводит к N-гетеро циклизации, образуются дикетоны (52) и (53) соответственно [7]. Лишь в более жестких условиях — при кипячении с анилином выделен N-замещенный фенотиазин (54) [9].
С кипячение АсОН NHPh ОН Известны примеры двойной циклизации тиабисцикланона 4 с моноэтаноламином, этилендиамином, о-аминофеноном, о-фенилендиамином в конденсированные тетра- и пентациклические системы
Гетер оциклизация на фосфор представлена только для 2,2 -бисциклогексанонилсульфида с использованием в качестве фосфорсодержащих реагентов фосфина или его арил производного [15-17]:
Образующийся при этом Р-оксид 4а-гидрокси-9-тиа-10-фосфапергидротиантрена (57) в отличие от 3,5-диокси-1,4-тиафосфоната (58), способен окисляться под действием перекиси водорода до соответствующей кислоты (59) с участием гетероатома - серы [16].
При последующем метилировании продукта 59 диазометаном получают изомерные метиловые эфиры (бОа.Ы. отличающиеся положением метоксильной группы относительно тиафосфоринанового кольца. Взаимодействие 1,4-тиафосфоринана 58 с хлористым тионилом приводит к соответствующему циклосульфиту (61) [17], что указывает на 1,3-цис-диаксиальное расположение гидроксильных групп.
Образование кислородсодержащих гетероциклов на основе халькогенбисцикланонов ограничено лишь отдельными примерами. Так, кипячением соответствующих халькогенидов J4, 38а-с. 39 или дихалькогепидов 32, 34 1,3-циклогександионового ряда с уксусным ангидридом синтезированы 3,3,6,б-тетраметил-1,8-диоксо-9-селена 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроксантен (62) или октагидробензоксатиин 54 [7-10].
О характере превращений бис( 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-нафтил-2-сульфидов под действием кислот
Известно [45-47], что наиболее характерным свойством 1,5-дикетонов всех известных рядов является гетероциклизация при действии кислот протонного и апротонного характера (НС104, HHal, Н3РО4, FeCh, BF3 (C2H5)02, SbClj, CF3COOH и др.) с образованием солей пирилия и их конденсированных аналогов. Солеобразованию 1,5-диоксосоединений предшествует образование промежуточных соединений - непредельных 1,5-дикетонов (путь а) или пиранов
У Второе направление (Ь) предполагает отрыв «гидрид»-иона, акцептором которого могут выступать как специальные реагенты, легко образующие карбокатионы (трифенилметилперхлорат, трет-бутилхлорид, а-, (З-непредельные кетоны - «халконы» и др.), так и органические карбокатионы, возникающие при протонировапии кратной связи 4Н-пиранов [48-51]: нх
При этом переход «гидрид»-иона может идти ступенчато: «электрон-протон-электрон» [52, 53], хотя в случае других гетероциклов имеет место и иной характер переноса «электрон-электрон-протон» [45, 54, 55].
Диспропорционирование пиранов подтверждено экспериментально на большом числе работ и распространено на тетрагидрохромены и сгт октагидроксаптены. Отношение халькогенсодсржащих дикетонов тетрагидронафталинового ряда к кислотам ранее не изучалось. Известно лишь о синтезе оксатиинов на двух примерах реакций соответствующих халькогенидов и дихалькогенидов 1,3-циклогександионового ряда с уксусным ангидридом [7-10]. Для нециклических 3-тиа(селена)пентан-1,5-дионов подобные превращения не были проведены.
В связи с этим нами осуществлена попытка О-гетероциклизации соответствующих дикетонов - бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)сульфида 85 и его 6,7-диметилзамещенного гомолога 86 при кипячении последних в среде уксусного ангидрида и уксусной кислоты. Установлено, что в указанных условиях синтез не известных ранее 3,4,5,6-дибензо-1,2,7,8-тетрагидро-10-оксатиантрена 96 и 3,4,5,6-ди-(3 ,4 -диметилбензо)-1,2,7,8-тетрагидро-10-оксатиантрена 97 не является селективным, выходы продуктов составляют 3-4 %.
Даже при длительном выдерживании реакционной смеси исходные дикетоны выделяются из раствора в неизменном виде после отделения соответствующих оксатиинов, что свидетельствует о их пониженной склонности к внутримолекулярной О-гетероциклизации в выбранных условиях. Аналогично ведет себя метиленбистетрагидронафталинон [56]. Для установления закономерностей поведения халькоген бисцикланонов 85 и 86 в кислой среде и выявления возможностей получения на их основе оксатиинов изучено одновременное действие на диоксосоединения 85, 86 уксусной и хлорной кислот. В результате чего нами впервые обнаружено, что бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)сульфид 85 в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты образует 3,4,5,6-дибензо 1,2,7,8-тетрагидро-10-оксатиантрен 96, способный к не известным ранее превращениям. Так, показано, что 3,4,5,6-дибензо-1,2,7,8-тетрагидро-10-оксатиантрен 96 диспропорционирует с участием ал и циклического фрагмента молекулы, что сопровождается его ароматизацией до 3,4,5,6-дибензо-10-оксатиантрена (96а) и гетерофрагмента до 3,4,5,6-дибензооктагидро-Ю-оксатиантрена (9бЬ) [57].
При этом отмечено изменение окраски реакционной среды с бесцветной до ярко-зелёной с одновременным образованием кристаллов, которым можно приписать строение катион-радикала (98), переходящего при стоянии реакционной смеси в течение 12 часов в соединения 96а и 9бЬ. Нами предложена схема превращений, включающая образование катион-радикала 98 в присутствии акцептора - ацетил-катиона:
Ароматизация становится возможной, на наш взгляд, благодаря наличию бензаннелированных колец в соединении 96, облегчающих отрыв электронов и протона из положений Ci(S) или С2(7), приводя к продукту диспропорционирования (окисления) 96а.
Акцептором «гидрид»-иона в данном случае, по-видимому, является оксатиин 96. Такого рода превращения не наблюдались для всех известных полиметилентиопирапов и трициклических сульфидов, но как особенность поведения 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидротиохромена, отмечены в работе [58]. Авторами получен рентгеноструктурный анализ для продукта ароматизации по его алициклу.
Восстановленная форма — 3,4,5,6-дибензооктагидро-Ю-оксатиантрен 96Ь образуется при протонировании кратных связей иптермедиата 96 с последующим присоединением «гидрид»-иона.
Она не исключает из рассмотрения возможность перехода катион-радикала 98, за счет электронов, возникающих при отрыве «гидрид»-иона (постадийно: -ё, Н+, ё (см. раздел 4.2.1.) от метиленового звена алицикла оксатиина 96, в последний, со всеми вытекающими последствиями. Относительная устойчивость катион-радикала 98 обеспечивается объёмным перхлорат- анионом [59].
Перенос «гидрид»-иона из положений Сцз) или Сг(7) согласно выше приведенной схеме возможен и через промежуточную стадию образования катион-радикала по атому углерода.
Электрохимическое окисление халькогенбисцикланонов и продуктов их О-, S-, N-гетероциклизации
Известно, что реакции нециклических селенсодержащих 1,5-дикетонов с аминами и сероводородом протекают с разрывом связи Se-C [42, 43]. Очевидно, это обусловлено способностью указанных диоксосоединений предоставлять для атаки азотистым основаниям свои метиленовые группы с образованием карбоаниона, что при отсутствии других возможностей стабилизации, как показано в работе [87], приводит к разрыву связи Se-C до реакционноспособных селенокетоальдегидов. Однако в литературе имеется пример взаимодействия 1,5-дифенил-3-селенапентан-1,5-диона 90а с гидразин гидратом, в результате которого наблюдается его гетероциклизация в селенадиазепин Q36) с выходом 60 % [88]. В тоже время, как указывалось выше, бициклический селенсодержащий 1,5-дикетон 39 способен к гетероциклизации в присутствии ариламинов.
Проведенные нами исследования поведения бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)селенида 93 и -дихлорида 92, а также бис(борнеонил 104 2)селенида 95 и -селендихлорида 94 показали крайнюю неустойчивость последних в присутствии азот- и серусодержащих реагентов, таких как гидразин гидрат в уксусной кислоте и сероводород "in situ" при комнатной температуре, сопровождающуюся деструкцией связи Se-C и выбросом элементарного селена (характерный признак - селеновое зеркало). При этом следует отметить, что дикетон 93 является более устойчивым соединением — время его существования в описанных условиях составляет 68 часов, тогда как для селенида 95 — всего несколько минут. Такое поведение селенбисцикланонов 93, 95, по-видимому, обусловлено наличием в их структуре тетрагидронафталинового и соответственно борнеон ильного фрагментов, способствующих понижению реакционной способности указанных дикетонов с участием карбонильной группы и тем самым увеличению вероятности протонирования в кислых условиях гетероатома селена с последующим разрывом связи Se-C. В тоже время реакция бис(борнеонил-2)селендихлорида 94 в тех же условиях с гидразин гидратом протекает с образованием его восстановленной формы - дикетона 93 (раздел 2.).
Нами показано [89], что восстановление 1,5-дифенил-3,3-дихлор-3-селенапентан-1,5-диона 90а с использованием в качестве восстановителя гидразин гидрата неожиданно приводит к продукту его гетероциклизации — 3,6-дифенил-2,7-дигидро-1,4,5-селенадиазепину (136), выход которого составил 91 %.
На основании того, что выход тиадиазепина 136 в указанных условиях выше, чем в вышеупомянутой методике [88], и селендихлорид 90а, также, как и дикетон 92 не претерпевает деструкцию, можно сделать вывод, что первоначально в описанных условиях происходит циклизация и лишь затем восстановление. Изучение поведения бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)селенида 93 и бис(борнеонил-2)селенида 95 в присутствии электрофильных реагентов - РС15 оказалось характерным свойством, как и для их нециклических аналогов и прошло по гетероатому с образованием (по данным тонкослойной хроматографии Rf = 77мм) дихлорзамещенных дикетонов 92, 94.
Таким образом, отличительной особенностью взаимодействия селенсодержащих дикетонов 93, 95 с азот- и с еру содержащими нуклеофильными реагентами является деструкция по связи Se-C, в то время как их взаимодействие с электрофильным реагентом пентахлоридом фосфора, протекает по гетероатому-селену.
Химическое окисление бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)-и бис(борнеонил-2)халькогенидов и продуктов их S-, N-гетероциклизации
Реакционная способность халькогенсодержащих бициклических 1,5-дикетонов, а также продуктов их О-, S-, N-гетероциклизации с участием гетероатома, в частности реакции окисления до настоящих исследований не были известны. В то же время для их нециклических аналогов имеется несколько примеров, представленных в работах [42, 89]. При этом в качестве окислителя 1,5-дифенил-3-тиапентан-1,5-диона 98а авторами работы [89] была выбрана м-хлорнадбензойная кислота, в результате чего был получен соответствующий сульфон ОД!) Синтез последнего осуществлен также в присутствии 30 %-ной перекиси водорода в двухфазной системе вода -метиленхлорид (1 : 2) при комнатной температуре [42], в то время как использование НзОгОЗ %) не привело к желаемому результату [90].
Антиоксидантная активность
Известно, что соединения, содержащие гидронафталиноновый фрагмент, обладают ДНК-тропной, противоопухолевой в отношении саркомы Иенсена и антибактериальной (превышающей известные антибиотики) активностью и при этом малотоксичны [104], Кроме того, установлено, что наличие гетероатома - серы и особенно — селена [105], в структуре органических соединений вносит определенный вклад не только в проявление ими биологической активности, но и позволяет использовать последние в качестве радиопротекторов, компонентов оптических записывающих сред.
Учитывая выше сказанное, представлялось крайне важным осуществить скрининговые исследования в плане поиска путей возможного практического применения синтезированных нами веществ.
Насущной проблемой настоящего времени является ухудшение экологии окружающей среды, что может повлечь за собой и окислительный стресс. В связи с этим актуальной задачей становится поиск веществ, обладающих антиоксидантными свойствами, способных не только прямо подавлять активность свободных радикалов, но и активизировать защитные системы, оказывать протекционный эффект на наиболее реактивные ткани организма.
Исследованию роли перекисного окисления липидов в последние годы уделяют все больше внимания. Показано, что перекисное окисление липидов влияет на физико-химические свойства мембран, тем самым опосредованно регулирует их функции. Активные формы кислорода такие, как Ог"--, ОН -- Нг02, имеющие неспаренный электрон, являются сильными окислителями и могут вызвать необратимые изменения в структуре нуклеиновых кислот, белков (окисляя в первую очередь остатки цистеина, метионина, гистидина и триптофана), а также липидов, которые чрезвычайно легко подвергаются окислению. Так, липидная деградация ведет к усиленному энзиматическому протеолизу и, как следствие этого, к истощению жизненно важных жирных кислот в клетке. Включение гидрофильных радикалов в гидрофобный каркас мембран ведет к усилению их проницаемости для воды и ионов, нарушению белок-липидных взаимодействий и , в конечном итоге, к цитолизу клетки. Активные формы кислорода могут повреждать или модифицировать активность ферментов, особенно гликолетических. Накопление гидроперекисей в липидном бислое способствует разветвлению реакций цепного окисления липидов [106].
Негативное воздействие активных кислородных частиц и окисленных ими липидов на белки и нуклеиновые кислоты в макроорганизме может стать причиной нарушения иммунных функций, инициированию воспалительных процессов, онкологических, нейрологических заболеваний. Высокая интенсивность свободнорадикальных окислительных процессов в клетке в случае недостаточной активности компенсирующих систем приводит в масштабах организма к окислительному стрессу и, вследствие этого, к многочисленным патологиям: артриту, ишемии, холецеститу, катаракте, канцерогенезу, диабету, тромбофлебиту, болезни Паркинсона и т.д.
Некоторые вещества (токоферол, глутатион, убихинон и др.) способны эффективно ингибировать накопление свободных радикалов и тем самым существенно подавлять активность перекисного окисления липидов, благодаря чему широко используются в клинике [106]. Тем не менее многие антиоксиданты имеют ряд существенных недостатков. Так, природный антиоксидант токоферол может обладать и выраженным прооксидантным деитвием, что сильно зависит от присутствия в среде синергистов; многие антиоксиданты не имеют гидрофильно-гидрофобного баланса молекулы, в результате чего эффективность их взаимодействия с гидрофильными и липофильными компонентами биомембран резко снижается. Кроме того, далеко не все из протестированных антиоксидантов проявляют активность как в модельных системах, так и в естественных условиях.
Нами изучено влияние не известных ранее бис(1-оксо-1,2,3,4 тетрагидронафтил-2)сульфида 85 и бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил 2)селендихлорида 92 на окислительный процесс в моделях in vivo и in vitro. В эксперименте in vivo были использованы эритроциты крови, обладающие плазматической мембраной, сохраняющей принципиальное сходство с мембранами других клеток, а также основными регуляторами и посредниками клеточного ответа, что позволяет отнести их реакцию на какое-либо воздействие применительно к другим животным клеткам.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
