Введение к работе
Актуальность работы обусловлена практической значимостью бифункциональных аминов, в которых второй, кроме аминной функцией яв-ляется гидроксильная, слокноэфирная или амидная группы. Многие алкалоида! й нейромедиаторы являются аминоспиртами и аминоэфирами. Фрагмента аминоспиртов и аминозфяров входят в состав-липидов. Синтетические и полусинтетические лекарственные . средотва (тримэкаин, ксикаин, совкаин, фенкарол, анапрелин, новснаинамэд и др.) относятся к группе аминоамидов, аминоэфиров или'аминостгартов.
Наибольший интерес представляет антиаритмическое действие бифункциональных'аминов, так как аритмия сердца нередко служит причиной внезапной смерти, представляет опасные осложнения яри патологии сердца, и сосудов. Несмотря на развитие в последние годы для лечения аритмии хирургических методов, применения дефибриляторов, фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики аритмий. Широкому практическому применений многих известных антиаритмиков препятствует часто возникающие побочные реакции, неэффективность препаратов у части больных. Поэтому поиск и разработка синтеза новых эффективных и безопасных антиаритмических лекарственных средств является актуальной задачей.'
Основные проведенные до настоящего времени исследования относятся к эфирам и амидам аминокислот. Практически малоизученными до' сих пор оставались аминовмиди ' типа монаацилированных- диаминов и сложные зф$ры на' основе аминоспиртов. Особенно это относится к соединениям арилалифатической структуры с длиной цепи между функциональными группами больше пяти. Что касается амшюамидов, акашоэфи-ров и аминоспиртов арилэтиленгликолевого типа, то они до настоящего времени не были' известны совсем. Развитие химии'-этих соединений и исследование их биологического, действия сдерживалось- отсутствием
пропиративных методов их синтеза. . '
Ь связи с этим представлялось важным разработать, доступные препаративные метода синтеза аминоспиртов, аминоэфиров и аминоами-' дов и виявить взаимосвязь мехіду биологическим действием . и строенном этих соединений с целью получения новых гфвпаратов, обладающих высокой физиологической.активность».
' Настоящая работа является частью плановых исследований кафедра органической химии ШИХТ им. М.В.Ломоносова, проводящихся в соответствии с координационным планом Научного Совета РАН'по направло-ниям "Тонкий органический синтез" 2.II {# гос.регистрации 80050731) . и "Направленный синтез высокоэффективных лекарственных'препаратов и биологически активных соединений" III.1.9.7. (й гос.регистрации 492/245/164). ' -.
Цель работы состояла в разработке направленных . препаративных
методов синтеза новых бифункциональных .аминов арнлалифатического,
арилэтиленгликолевого и этиленгликолевого рядов, изучении их биоло
гического действия и установлении' взаимосвязи мехзду активностью к
структурой с целью.получения новых высокоэффективных лекарственных
средств. .,'./'. ._'... '.'
Научная новизна. .Разработаны ноше схемы препаративного синтеза ранее неизвестных К-замэчёкных вминоамвдов к аминоэфиров арилалифатического рада на основе реакции Риттера с ашшоспиртами, через хлорамиды и ацилированием диаминов и аминоспиртов, .
Предложена и детально отработана стратегия препаративного синтеза нового типа-аминоспиргов, аминоэфиров и аминоамидов. арилэтиленгликолевого ряда с различным количествомэ^иленгликолевых звёнь-ЄЕ (0.-4) между функциональными группами. -.'
' Втарвне изучена реакция раскрытия оксиранового цикла. 1-фенил-1,2-элоксиэтана аминоспиртами. Методами мвсс-спектрометрии и ШР-,
ШР1.3С-спектроскопии показано, что реакция идет по правилу Красус-
кого в присутствии основных катализаторов (алкоголяти натрия).При
раскрытии оксиранового цикла аминоспиртамй в .присутствии серной
кислоты образуется смесь первинних, вторичных аминоспиртов и про- '
дуктов их разложения. '.
Отработаны схемы синтеза новых арилэтиленгликолевых аминоами-
Ічдов по реакции Риттера с использованном арилэтиленгликолевих амино-
спиртов. Определены границы применимости реакции. Для синтеза неиз
вестных ранее' аминоамидоа.этилёнгликолевого ряде разработана схема
синтеза с использованием роакции Габриэля с последующим аудирова
нием" диаминов. .
Изучена биологическая активность иоеых' аминоспиртов, .оминоэфи-ров и аминоамидой, выявлены закономерности зависимости биологической активности от- их структури.
. Практическая ценность» Разработаны новые препаративно простые . способы получения амишепиргов, аминоэфиров и N-замещенных ямино-амидов на базе продуктов промышленного органического синтеза с оформлением лабораторного регламента получения одного из них. Получено и исследовашю 65 но вых. соединений. . '
Синтезирован новнй тип аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов арил'этиленгликолевого ряда..
Среди них - обнаружены вецест&а с . высокой антиаритмической,-местноанестезирущей, анальгетической активностью, превышающей дой-стЕИё известных'лекарственных препаратов. На основе направленного синтеза и биологических испытаний выявлен ряд соединений, показав- иих на порядок более высокую антиаритмическую-активность по сравнению с известными препаратами, которые могут рассматриваться в качестве потенциальных'антиаритшков широкого спектра действия.'
Защищаемые полоаенид: ,-
-
Способы синтеза разнообразных N-замещошшх вминоамидов арил-шшфатичйского ряда ез ашшоспиргов к нитрилов, черэз хлорамида и. ацилирозанием диаминов. '
-
Новые способи препаративного синтеза нового типа амшосгшр-тов, шшюэфиров и аминоамидов арилэтиленгликолозого ряда.
-
Новая реакция раскрытия оксиранозого цикла 1-фэшш-1,2 отрк-сиэтана аминоспиртами. "
* 4. Способ синтеза амшоанвдов этилонгликолввого ряда на осново реакции Габриэля.
5. Ноьне агжноспиртц,' аминоэфмрц и акшюамидо арклалкфатичор-
кого, арилэгалэнгликолеього и атшюнглнколевого радов, прояьлякщиэ
високую антеаритшческую, местноанастезкрукщую и анадьтетическую
активность, прэвышащую действыо известных лекарствашшх препаратов.
6. Установленные закономерности зависимости бпологичосши ак
тивности соединений от их структури.. ...
Апробация работа. Отдельные раздели работи дологаки на мзаду-народной конференции по гигдетеской дкоккз (Москва, 1991), сашнаре-по проблемам отроения и действия фотохро«ОБ и биологически активних веществ (Москва, 1939, 1993), IV Между народной конференции Балтия- ской Ассодаащщ .лабораторных миеотшх (Таллинн, 1994), симпозиума по органической химии (С.-Петербург, .1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано' 3 статьи, получено I авторское свидетельство, тезисы 4 конференций.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из 'введения 'и тре;; глав. Первая глава продставля'от обзор литература. Вторая глава содержит изложение основных результатов собственных исследований,. В третьей главе дано, описание, проведанных экспериментов. Диссертация
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
