Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 8
1.1 Методы синтеза N-замещенных аминоамидов 8
1.1.1. Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу амина 8
1.1.2. Синтез аминоамидов аминированием амидосодержащих соединений 20
1.1.3. Синтез аминоамидов реакцией конденсации. Аминометилирование амидов кислот 21
1.2. Реакционная способность аминоамидов 22
1.3. Фармакологические свойства аминоамидов 27
1.3.1. Взаимосвязь структуры и действия 27
1.3.2. Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация 35
1.3.3. Изучение взаимосвязи структуры и антиаритмического действия N-замещенных аминоамидов 40
2. Обсуждение результатов 50
2.1. Синтез N-замещенных аминоамидов 50
2.1.1. Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда . 52
2.1.1.1. Способ А 53
2.1.1.2. Способ В 57
2.1.1.3. Способ С 61
2.1.2. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда 64
2.1.2.1. Способ А 64
2.1.2.2. Способе... 66
2.1.3. Синтез аминоамидов арилалифатического ряда 67
2.2. Изучение биологического действия N-замещенных аминоамидов.
зависимость мео/cdv строением и биологической активностью 76
3. Экспериментальная часть 82
3.1 Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда 83
3.1.1. Способ А 83
3.1.2. СпособВ 89
3.1.3. Способ С... 95
3.2. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда 97
3.2.1. Способ А 97
3.2.2. Способ С 100
3.3. Синтез аминоамидов арилалифатического ряда 104
3.3.1. Синтез хлорангидридов ш-хлоралкилкарбоновых
кислот (46-48) 104
3.3.2. Синтез фенил(-хлоралкил)кетонов (49-51) 105
3.3.3. Синтез гидрохлоридов фенил(оо-аминоалкил)- кетонов (52-57) 106
3.3.4. Синтез дигидрохлоридов диаминов (58-63) 107
4. Выводы 115
5. Литература
- Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу амина
- Синтез аминоамидов реакцией конденсации. Аминометилирование амидов кислот
- Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда
- Синтез аминоамидов циклогексанового ряда
Введение к работе
Общая характеристика работы.
Актуальность работы. Функционально замещенные амины, содержащие аминную и амидную группы, обладают широким спектром биологического действия. Многие из них, проявляют спазмолитические, седа-тивные, антиоксидантные, местноанестезирующие, анальгетические антиаритмические свойства и применяются в качестве лекарственных средств. Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиритмическую активность, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности практического использования большинства существующих в настоящее время средств для профилак-тики и лечения нарушений сердечного ритма ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью при некоторых заболеваниях. В этой связи поиск новых высокоэффективных и менее токсичных антиаритмических средств, которые удовлетворяли бы современным требованиям, среди функционально замещенных аминов и разработка методов синтеза их новых производных становятся особенно актуальными.
К настоящему времени подробно изучены амиды аминокислот, тогда как аминоамиды типа моноацилированных диаминов исследованы очень мало. Особенно это относится к N-замещенным аминоамидам с гетероатомом и объемным заместителем в спейсере, соединяющем функциональные группы.
В связи с этим представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза гетераалифатических и алифатических N-за-мещенных аминоамидов и выявить зависимость между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью создания новых лекарственных средств.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоно-сова, по теме № 1 Б-9-842 «Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений. Молекулярный дизайн», при поддержке Научно-технической программы: «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма №203 «Химические технологии», проект № 203.02.03. 008 и Федеральной целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы», государственный контракт № И0255/1316.
Дель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия принципиально новых аминоамидов гетераалифати-ческого и алифатического типа, а также в выявлении зависимостей между структурой и активностью синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.
Научная новизна состоит в том, что разработаны общие принципы синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминной группах и спейсере между ними, базирующиеся на реакциях ацилирования диаминов, амидоэтоксиэтилирова-ния аминов и амидоэтилирования аминоспиртов.
Впервые осуществлена реакция амидоэтоксиэтилирования аминов различными тозильными производными амидоспиртов. Установлено преимущественное образование продуктов моноалкилирования при различных соотношениях реагентов.
Показана возможность использования реакции амидоэтилирования аминоспиртов для получения N-замещенных аминоамидов с гетероатомом и объемными заместителями в спейсере, соединяющем амидную и аминную группы.
Детально отработаны условия ацилирования различных диаминов и аминоспиртов и показано, что в подобранных условиях образуются продукты моноацилирования по первичной аминогруппе.
В ряду новых синтезированных N-замещенных аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлено, что введение атома кислорода в метиленовую цепь, соединяющую амидную и аминную группы, приводит к уменьшению токсичности и увеличению антиаритмической активности аминоамидов, в то время как введение циклогексанового цикла в спейсер не оказывает существенного влияния на активность и токсичность соединений.
Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза N-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминной группах и спейсере между ними, 2-ациламиноэтанолов и К-(2-галогенэтил)амидов.
Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные N-замещенные аминоамиды, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.
Синтезированы ранее неизвестные тозильные производные 2-(2-ацил-аминоэтокси)этанола, 2-ациламиноэтанолы и ^(2-галогенэтил)амиды, удобные в качестве промежуточных продуктов для синтеза труднодоступных аминоамидов олигооксиэтиленового ряда.
Получены принципиально новые типы N-замещенных аминоамидов гетераалифатического ряда с различными заместителями в амидной и аминной группах и переменной длиной гетераалифатической цепи между ними.
Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды циклогексанового и арилалифатического рядов.
Среди новых синтезированных N—замещенных аминоамидов обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью.
Защищаемые положения:
Способ синтеза аминоамидов различного строения с атомом кислорода в метиленовой цепи, соединяющей фукциональные группы, реакцией амидоэтилирования аминоспиртов Ы-(2-галогенэтил)амидами.
Способ синтеза гетераалифатических N—замещенных аминоамидов реакцией амидоэтоксиэтилирования аминов тозильными производными 2-(2-ациламино-этокси)этанола.
Модифицированные методы синтеза арилалифатических и гетераалифатических аминоамидов и аминоамидов циклогексанового ряда аци-лированием диаминов.
Новые N-замещенные аминоамиды с гетероатомом и объемным заместителем в спейсере, соединяющем функциональные группы с различными заместителями в амидной и аминной группах.
Биологическая активность полученных N-замещенных аминоамидов гетераалифатического и алифатического рядов и установленные закономерности зависимости биологической активности соединений от их структуры.
Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу амина
Большое практическое значение функционально замещенных аминов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ, определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными о ценных фармакологических свойствах этих соединений. В литературном обзоре приведены данные о методах получения, реакционной способности и биологическом действии функционально замещенных аминов типа: Методы синтеза N-замещенных аминоамидов.
Все используемые в настоящее время методы синтеза аминоамидов можно условно разделить на три основных типа, которые далее последовательно рассматриваются. Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу амина.
Наиболее распространенным методом получения аминоамидов по первому типу является метод ацилирования диаминов.
В качестве ацилирующих агентов используются карбоновые кислоты, их хлорангидриды, ангидриды и эфиры [1,2]. Реакцию проводят в бензоле, эфире, хлороформе или без растворителя.
Серия аминоамидов RCONH(CH2)2N(C2H5)2 получена ацилированием соответствующих диаминов кислотами в бензоле в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты [3]. Выходы аминоамидов составляли от 48 до 71%.
При длительном перемешивании смеси кислоты и амина в бензоле над безводным сернокислым магнием с выходом 82.8 % синтезирован диэтиламиноэтилбензамид [4].
Замещенными дигидрохинолонкарбоновыми кислотами ацилируют диамины в толуоле в аппарате Сокслета с молекулярными ситами при кипении [5].
При использовании карбоновых кислот большой молекулярной массы реакцию проводят при нагревании и под давлением [6].
Замещенные ароматические кислоты так же часто используют в качестве ацилирующих агентов, хотя реакции проводят с веществами, способными активировать карбоксильную группу (например, N-гидроксибензо-триазол или дициклогексилкарбодиимид (DCC)) [7].
Так ацилирование 3-й 4-аминопиридинов проводили бензойной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида (DCC) и получали ами-ноамиды с хорошим выходом. х гсоон+ В то время, как для ацилирования 2-аминопиридина эта методика оказалась не пригодной [8].
Сложные эфиры, в качестве ацилирующих агентов используются в синтезе аминоамидов гетероциклического ряда, содержащих функциональные группы в гетероцикле или для получения определенного конфигурационного изомера. Реакцию проводят при нагревании без растворителя [9,10] и выход составляет порядка 50% или в хлороформе 80-90% [11]. В этой реакции обычно используются эфиры метиловые и этиловые эфиры карбоновых кислот.
Чаще всего в качестве ацилирующих агентов применяются хлоран-гидриды карбоновых кислот. Реакцию проводят как в водно-щелочной среде по методу Шоттена-Баумана, так и в безводных органических растворителях [12]. В качестве акцептора хлористого водорода, если реакцию проводят в воде, применяют гидроксид натрия. Ацилирование в органических растворителях часто проводят в присутствии сильных органических оснований [13], например пиридина [14]. По этому методу получали аминоамиды пирролидинового ряда в сухом хлороформе [15].
Авторы [16] проводили реакцию ацилирования хлорангидридами кислот при комнатной температуре в течение 12 часов, в ацетонитриле, получив конечный аминоамид с выходом 95%.
Однако аминоамиды содержат в молекуле сильный основной центр (как правило, третичную аминогруппу) и, по-видимому, сами могут служить акцепторами хлористого водорода при получении их методом ацилирования диаминов. В этом случае оказывается возможным получение гидрохлоридов этих соединений в одну стадию: EyVCCH NRj + ArCOCl - ArCONH - (СН2)В - NRj НС1 Таким образом в сухом дихлорэтане получали гидрохлорид К-(2-ди-этиламиноэтил)-п-нитробензамида из 2-диэтиламиноэтиламина и п-нитробензоилхлорида [17].
Ангидридами кислот, диамины ацилируются в мягких условиях. Реакцию проводят в этаноле или в ТГФ при 25С [18]. Выход составляет 80-90%. Эта реакция особо применяется для аминов содержащих другие функциональные группы, за счет которых образуется много побочных (20)
Описано ацилирование диаминов действием ацетонитрила и воды в присутствии серы или катализатора, выделяющего серу в процессе реакции [20].
Авторы [21] использовали для синтеза аминоамидов конденсацию диаминов с ароматическими альдегидами. Образующиеся аминоимины (25) окисляли перекисью водорода до аминоамидов (26).
Превращение диаминов в аминоамиды осуществлено палладий-ката-лизируемым карбонилированием галогенпроизводных гетероциклических соединений. Процесс оказался быстрым и дающим чистый про-дукт в случае сложных по структуре аминов [22].
Синтез аминоамидов реакцией конденсации. Аминометилирование амидов кислот
Наиболее важной чертой строения N-замещенных аминоамидов является их бифункциональность, которая, несомненно, сказывается на всех свойствах этих соединений: будь то солеобразование [66], окисление перо-ксидами по аминогруппе [67], восстановление [68], хлорирование перхлоратами [69] или гидролиз амидной группы [70]. Однако особый интерес представляют такие свойства аминоамидов, в которых это влияние четко прослеживается [71,72] и может быть определено количественно. Именно на них представляется целесообразным остановиться подробнее.
Известно, что все свойства аминосодержащих соединений определяются, в первую очередь, основностью, которая зависит от электронной плотности на атоме азота, его пространственной доступности и весьма чувствительна даже к небольшим изменениям структуры. Несомненно, основность аминоамидов R CONC(R )2(CH2)n NR2 (1) зависит от наличия амидной группы, характера окружения аминогруппы и от удаленности полярной (амидной) группы.
В общем случае при введении амидной группы в молекулу амина на основность образующихся аминоамида могут оказывать влияние ряд фак 23 торов: а) смещение электронной плотности к амидной группе по угле родной цепи (индукционный эффект, не зависящий от стерических препятствий и конформации) и непосредственное взаимное влияние амино- и амидной групп через пространство (эффект поля); б) возникновение внутримолекулярной водородной связи непо деленной пары электронов атома азота; в) увеличение стерических препятствий для превращения триго нального атома азота в тетраэдрической и стерических затруднений сольватации; г) возникновение в аммониевом ионе водородной связи, стабили зирующей ион; д) увеличением сольватации молекул, благодаря появлению но вых полярных групп.
Факторы (а-в) должны вызывать уменьшение основности аминоами-дов по сравнению с простыми аминами; факторы (г—д) - увеличение. Общий результат определяется их соотношением. Данные ряда авторов [73, NHCOR" с6н5 -(CH nNRj (9П 74] говорят об уменьшении основности аминоамидов по сравнению с простыми аминами, что доказывает преобладающее влияние факторов (а—в).
Анализ данных по основности N-замещенных аминоамидов (97) в этаноле с помощью корреляционных уравнений [74] позволил определить соотношение эффектов (а-в).
Наблюдалась хорошая корреляция значений рКа аминоамидов с константами индукционного влияния заместителей. Этот факт говорит о том, что в амфотерных, сильно сольватирующих растворителях аминоамиды находятся в свободной, открытой конформации и все факторы, кроме индукционного, становятся малосущественными. Влияние амидной группы (как и других заместителей) передается в основном по цепи о-связей.
В апротонных несольватирующих растворителях (нитробензоле, четыреххлористом углероде и др.) аминоамиды существуют в свернутой циклической конформации со сближенным расположением функциональных групп, которая стабилизируется водородной связью [75,76].
Количественная оценка прочности такой связи показала, что последняя пропорциональна числу СН2-групп между аминной и амидной группами, т.е. при переходе от 5- к 6- и 7-членному кольцу прочность водородной связи возрастает. Это явление объясняется изменением угла N-H-N, приближающегося в 7-членном цикле к 180 , что отвечает максимальной прочности связи.
Введение объемного заместителя в а-положение к амидной группе (R=C2H5) приводит к усилению водородной связи за счет отталкивания R от CH2NR2 и максимального сближения NH- и CH2NR2-rpynn.. Н5С6 Y R н 2Z Благодаря наличию в молекуле аминоамида двух полярных групп, амидной и аминной, они способны давать с металлами различные по составу и строению комплексы.
Комплексообразующие свойства N-лауроилэтилендиамина с переходными металлами были изучены в работе [77], а в [78] изучали способность N-пиколиноилэтилендиамина образовывать комплексы с медью. С помощью потенциометрического титрования и спектров поглощения показано, что в подобных соединениях металл связан, как с амидной, так и с аминной группами. К тому же, вероятнее всего, амидная группа связывается за счет депротонирования через азот и частично через карбонильный кислород.
Проведены исследования комплексообразующей способности ряда жирноароматических аминоамидов (97) с Си, Со и Ni [79]. С помощью корреляционных уравнений был проведен анализ полученных данных, что позволило оценить вклад обеих полярных групп в способность аминоамидов давать комплексы с этими металлами. Сделан вывод о том, что аминоамиды с переходными металлами дают комплексы хелатного типа, т.е. обе функциональные группы участвуют в этом процессе. Более того, на основании полученных данных оказалось возможным из всей серии аминоамидов выбрать соединения с высокой комплексообразующей способностью для использования их в качестве экстрагентов цветных металлов [79].
Более 200 аминоамидов комплексов было изучено в работе [80]. Исследованы пути их получения в зависимости от природы растворителя, центрального атома металла, типа лиганда. Амиды пиридинкарбоновых кислот координированы через гетеро-атомы азота цикла, координация амидной группы усиливается при замещении водорода амидной группы в ряду Н СНгОН СгН5 NH2.
По мере приближения амидных групп к гетероатому азота в ряду изоникотинамид — никотинамид — пиколинамид, как и в ряду N-заме-щенных производных, растет конкурентная способность донорных атомов амидных групп.
Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда
Нетрудно заметить, что если Х=0, то путь А предполагает расчленение целевой структуры N-замещенного аминоамида по связи углерод-кислород, приводящее к синтонам, необходимым для построения нужной структуры, которые содержат амидный и аминный фрагменты. Их синтетическими эквивалентами являются аминоспирты и замещенные N алкиламиды, содержащие легко уходящую группу, в качестве которой был выбран атом иода.
Путь В предполагает расчленение молекулы по связи углерод-азот. В этом случае аминоамиды являются продуктами амидоэтоксиэтилирования соответствующих аминов. Таким образом, исходными веществами для получения целевых аминоамидов по этой схеме с одной стороны являются амины, а с другой — замещенные N-этоксиэтиламиды, содержащие легко уходящую группу. В качестве уходящей группы нами была выбрана тозилоксигруппа, поскольку известно, что тозилаты спиртов являются эффективными алкилирующими агентами.
Путь С предусматривает ацилирование соответствующих диаминов для получения целевых N-замещенных аминоамидов. Дальнейшее расчленение молекул диаминов по связям углерод-азот приводит нас к исходным соединениям, необходимым для построения желаемой структуры
Предыдущими исследованиями показано, что биологическое действие N-замещенных аминоамидов определяется длиной углеродной цепи, соединяющей функциональные группы. При этом наибольшую биологическую активность проявили вещества, расстояние между функциональными группами в молекулах которых соответствовало расстоянию между полярными областями рецептора в 5-6 А. К таким соединениям относятся аминоамиды, содержащие в спейсере 5-8 звеньев. В связи с этим, одной из основных задач настоящего исследования являлся синтез N-замещенных аминоамидов с атомами кислорода в алифатической цепи молекулы. Оптимальный размер такого спейсера соответствует соединениям с двумя и тремя оксиэтиленовыми звеньями.
Согласно пути А ретросинтетического анализа (схема 1) такие гетера-алифатические аминоамиды могут быть получены реакцией амидоэтили-рования аминоспиртов (Схема 2). схеме 2, получали двумя способами. По первому способу исходным веществом служил 2-амино-этанол. Реакцию ацилирования 2-аминоэтанола проводили хлорангидридом или ангидридом бензойной кислоты. Следует отметить, что ацилирование 2-аминоэтанола бензоилхлоридом в пиридине при соотношении реагентов 1:1 происходит по двум функциональным группам 2-амино-этанола, причем преимущественно образуется N,0-flH ацилированное производное. В этих условиях выход Ы-(2-гидроксиэтил) бензамида (2) составил всего 5%. Использование двухкратного избытка 2-аминоэтанола и проведение реакции в хлористом метилене приводило к преимущественному (на 75%) образованию фенилоксазолина. При использовании ангидрида бензойной кислоты нам удалось проацилировать 2-аминоэтанол исключительно по аминогруппе, при этом выход N-(2-гидроксиэтил)бензамида (2) составил 96%.
Дальнейшее превращение гидроксильной группы Ц2-гидроксиэтил) бензамида (2) в легко уходящую группу с помощью тозилирования не привело к желаемому результату. При обработке (2) и-толуолсульфохло-ридом вместо ожидаемого М-(2-тозилоксиэтил)бензамида мы получили Р,Р -дибензоиламинодиэтиловый эфир (2). Поэтому мы в качестве легко уходящей группы выбрали хлор и заместили гидроксильную группу в N-(2-гидроксиэтил)бензамиде (2) на хлор с помощью тионилхлорида в хлороформе, в присутствии пиридина при охлаждении (0С). В результате был получен М-(2-хлорэтил)бензамид (6).
Второй способ получения хлорэтиламидов основан на ацилировании гидрохлорида 2-хлорэтиламина. Реакцию ацилирования проводили хлористым бензоилом и хлорангидридами кислот (4,5) в хлористом метилене при -5 + -7 С. Выход Ы-(хлорэтил)амидов (7,8) составил 80-85 %. Выходы и свойства соответствующих хлорэтиламидов (6-8) приведены в таблице 2.1.
Известно, что хлорпроизводные с трудом вступают в реакции нуклеофильного замещения, поэтому Ы-(хлорэтил)амиды (6-8) превращали в иодэтиламиды (9-11) реакцией с йодидом калия в метаноле с выходом 60-65 % (таблица 2.2).
Аминоамиды (14-17) получали амидоэтилированием 2-пиперидино-этанола (12) и 2-пиперидиноэтоксиэтанола (13). Аминоспирты (12) и (13) синтезировали из соответствующих хлоргидринов и пиперидина с выходами 75 - 82%.
Синтез аминоамидов циклогексанового ряда
Исходными соединениями служили соответствующие ю-хлоралкил карбоновые кислоты, которые переводили в соответствующие хлорангид-риды (46-48) действием пятихлористого фосфора при температуре 50С в течение 0.5 часа с выходом 90-95%.
Далее полученные хлорангидриды ю-хлоралкилкарбоновых кислот (46-48) вво-дили в реакцию с бензолом по Фриделю-Крафтсу. При этом было изучено влияние различных факторов на протекание реакции: различные кислоты Льюиса (АІСІз и АЮгз), время проведения реакции и температурный режим. Как показали исследования, использование бромистого алюминия, увеличение времени реакции (с 1-го до 2-х часов) и повышение температуры реакции выше -2-0С приводит к тому, что идет не только реакция ацилирования, но и алкилирования.
Наряду с основными продуктами реакции - фенил(со-хлоралкил)ке тонами (49-51) получаются их фенилированные аналоги - (ш-фенилал-кил)фенилкетоны (49а-51а). Важным оказалось также соотношение реагента и катализатора. Оптимальное соотношение хлорангидрид : хлористый алюминий составляло 1.0:1.3. Выходы и свойства фенил(со-хлоралкил)кетонов (49-51) приведены в таблице 2.9.1.
Полученные хлоркетоны (49-51) аминировали в среде 10 %-ного водного раствора гидроксида калия при пятикратном мольном избытке соответствующего вторичного амина при 100С. Аминокетоны (52-57) выделяли в виде гидрохлоридов. Выходы и свойства гидрохлоридов аминокетонов (52-57) приведены в таблице 2.9.1.
Гидрохлориды аминокетонов подвергались восстановительному ами-нированию в условиях реакции Лейкарта-Валлаха. При нагревании смеси соответствующего аминокетона с шестикратным мольным избытком аммиака и семикратным мольным избытком муравьиной кислоты до 160— 170 С с одновременной отгонкой воды были получены формильные производные. Гидролиз образовавшихся формильных производных в среде разбавленной серной кислоты приводил к диаминам (58-63) с выходом 74-85%. Диамины были выделены в виде дигидрохлоридов. Чистота полученных диаминов и их дигидрохлоридов (58-63) подтверждалась тонкослойной хроматографией, состав -элементным анализом, а строение -данными ИК спектроскопии (таблица 2.10).
Наиболее сложной оказалась стадия ацилирования диаминов. Использование модифицированного метода Шоттен-Баумана не дало желаемых результатов. При проведении реакции при температуре 2-5С в водно— ацетоновом растворе гидроксида натрия получалась трудноразделимая смесь. В результате выход целевого аминоамида составил 30%.
Ацилирование полученных диаминов в хлороформе в присутствии триэтиламина и использование обратного порядка добавления реагентов привело к увеличению выхода аминоамида, но в итоге также получалась трудноразделимая смесь дигидрохлорида диамина и аминоамида.
Дальнейшие исследования показали, что оптимальным способом синтеза данного типа соединений оказалось ацилирование дигидрохло-ридов диаминов хлорангидридами кислот в кипящем хлороформе при перемешивании в течение 10-ти часов. Целевые аминоамиды (64-75) перекристаллизовывали из гексана. Действием раствора хлороводорода. в метаноле на раствор основания получены гидрохлориды аминоамидов. Чистота полученных аминоамидов подтверждалась тонкослойной хроматографией, состав элементным анализом, а строение — совокупностью данных ИК-, ПМР, ЯМР13С - спектроскопии и масс - спектрометрии. Данные приведены в таблицах 2.11,2.11а, 2.116.
Таким образом, разработанные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные N-замещенные аминоамиды и использовать их в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.
Одной из основных задач данной работы являлось изучение взаимосвязи структура-активность впервые синтезированных N-замещенных аминоамидов с целью получения новых лекарственных средств с выраженными антиаритмическими свойствами. С учетом этого все впервые синтезированные соединения в виде гидрохлоридов были переданы на биологические испытания в лабораторию лекарственной токсикологии Российского кардиологического научно-производствен-ного комплекса Минздрава РФ .
Определение токсичности изучаемых соединений осуществлено на мышах линии BALB/c, самцах и самках массой 18-20 г, при однократном внутрибрюшинном введении с использованием метода пробитанализа по Литчфилду и Уилкоксону.
Первичная оценка биологической активности полученных веществ проведена на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar (самцы и самки, масса тела 230-250 г). Внутривенное введение крысам аконитина нитрата в дозе 40-50 мг/кг моделировало при этом тяжелые несовместимые с жизнью нарушения сердечного ритма у человека. Оценка антиаритмического действия соединений проводилась по среднеэффективной дозе (ЕД5о) и антиаритмическому индексу (ЛД50/ЕД50). В качестве препаратов сравнения были использованы известные лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма — новокаинамид, хинидин, лидокаин, этацизин и амиодарон.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
