Введение к работе
Актуальность работы. Аминоспирты и их 1М,0-ацилированные производные
представляют значительный практический интерес. Среди алкалоидов-
нейромедиаторов много аминоспиртов и аминоэфиров. Фрагменты аминоспиртов
и аминоэфиров входят в состав молекул липидов. Синтетические лекарственные
средства (амизил, гидроксизин, циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин,
соталол и др.) относятся к классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.
Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску перспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-прежнему актуален.
Основные, проведенные до сих пор исследования относятся к аминоспиртам, эфирам и амидам аминокислот алифатического ряда. Достаточно мало изученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и аминоамиды арилгетероалифатического ряда. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием препаративных методов получения.
В связи с этим представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их ацилированных производных и выявить взаимосвязь между структурой и биологической активностью этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.
Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы «Фундаментальные основы биомедицинских и фармтехнологий, препаратов лекарственного назначения» и межинститутской учебно-научно-исследовательской
лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов
для техники и медицины». (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04. 00.)
Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов
синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия
новых 2-[І\І-алкил-г\І-(2-диалкиламинозтил)]амино-1-фенилэтанолов и их
ацилированных производных.
Научная новизна. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных
диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их 1М,0-ацилированных
производных путем раскрытия эпоксицикла окиси стирола
диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами
ароматических кислот.
Показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. Реакция протекает по смешанному SN1-SN2-TV\ny, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.
Осуществлен синтез новых диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда с различными заместителями в диаминной части молекулы.
Отработаны условия ацилирования 2-[1\1-алкил-1\1-(2-диалкиламиноэтил)]-амино-1 -фенилэтанолов и 2-[1\1-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, , соотношение и порядок добавления реагентов, полярность среды, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.
Систематически изучены региохимические особенности проведенных реакций и строение синтезированных соединений.
Исследована виртуальная биологическая активность новых аминоспиртов и их 1М,0-ацилированных производных, выявлена их способность влиять на сердечно-сосудистую систему.
Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их N,0-ацилированных производных.
Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся исходными соединениями для синтеза труднодоступных аминоамидов, аминоэфиров арилгетероалифатического ряда.
Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды и аминоэфиры арилгетероалифатического ряда.
Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные вицинальные диаминоспирты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.
Среди новых синтезированных аминоамидов и аминоэфиров обнаружены вещества с высокой биологической активностью.
Защищаемые положения:
Способ синтеза 2-[1\1-алкил-1\1-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[1\1-(2-диалкиламино-этил)]амино-1-фенилэтанолов, реакцией регио-направленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.
Метод ацилирования 2-[1\1-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этанолов и 2-[1\1-алкил-1\1-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов хлорангидри-дами ароматических кислот с получением 1\1-(2-диалкиламиноэтил)-1\1-(2-гидрокси-2-фенил)этиламидов и 2-[1\1-алкил-1\1-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенил-этилацилатов.
Новые аминоспирты, аминоэфиры и N-замещенные аминоамиды арилгетероалифатического ряда.
Биологическая активность полученных арилгетероалифтических аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов.
Апробация работы. Отдельные разделы диссертационной работы доложены на: Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 г), Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века". (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 г), XIII Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии"(Суздаль, 29 июня-02 июля 2010 г), Международном симпозиуме Advanced Science in Organic
Chemistry (Мисхор, Украина 22 апреля, 2010 г), Международном молодежном форуме «Ломоносов - 2011».(Москва, Россия, 11-15 апреля, 2011 г), Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, Россия, 18-22 апреля 2011 г).
Личный вклад автора. Личный вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от экспериментальных исследований по синтезу и идентификации новых соединений до обсуждения и формулировки результатов в научных публикациях и докладах.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в изданиях рекомендованных ВАК РФ, 6 тезисов международных и всероссийских конференций.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков, 18 таблиц, 5 схем и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 111 ссылок.
![Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации](/i/i/4266/481802.png "Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации Красько, Светлана Анатольевна")
![9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакции](/i/i/4412/311908.png "9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакции Мельчин Владимир Викторович")
