Синтез и нуклеофильные превращения гетерено[a]пиррол-2,3-дионов Машевская Ирина Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Синтез пиррол-2,3-дионов и их химические свойства (обзор литературы) 8

1.1. Синтез пиррол-2,3-дионов 8

1.2. Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-дионов 22

1.2.1. Взаимодействие с водой и спиртами 22

1.2.2. Взаимодействие с аминами 28

1.2.3. Гетероциклизация под действием бинуклеофильных peaгентов- 34

1.2.4. Взаимодействие с СН-нуклеофилами и диазоалканами 42

1.3. Реакции циклоприсоединения 45

1.4. Термолиз пиррол-2,3-дионов 57

Глава 2. Синтез гетерено[я]пиррол-2,3-дионов и их нуклеофильные превращения - 66

2.1. Синтез гетерено[д]пиррол-2,3-дионов 66

2.1.1. Синтез исходных енаминов 66

2.1.2. Синтез гетерено[я]пиррол-2,3-дионов 75

2.2. Спектральные характеристики пиррол-2,3-дионов 78

2.3. Квантово-химические расчеты молекул 2,3-дигидро-2,3- пирролдионов 85

2.4. Нуклеофильные превращения гетерено[я]пиррол-2,3-дионов 92

2.4.1. Взаимодействие с водой и спиртами 94

2.4.2. Взаимодействие с аминами 98

2.4.3. Взаимодействие с тиогликолевой кислотой 107

2.4.3. Гетероциклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов 110

2.4.3.1. Взаимодействие с 1,2->Ш,ЫН-бинуклеофилами. 110

2.4.3.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4-Ш,ЫН-бинуклеофилами. 118

а) Взаимодействие с о-фенилендиамином и N-фенил-офенилендиамином 118

б) Взаимодействие с 2,3-диаминопиридином и 3,4-диаминокумарином 129

в) Взаимодействие с мочевиной и тиомочевинной 132

г) Взаимодействие с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном 136

2.4.3.3. Взаимодействие с 1,4-8Н,ЫН-бинуклеофилами. 140

а) Взаимодействие с о-аминотиофенолом 140

б) Взаимодействие с 2-меркапто-З-аминохинолином 145

2.4.3.4. Взаимодействие с 1,4-ЫН,ОН-бинуклеофилами. 146

а) Взаимодействие с о-аминофенолом и б-амино-л*-крезолом 146

б) Взаимодействие с бензамидоксимом 151

2.4.4. Взаимодействие гетереію[а]пиррол-2,3-дионов с CH,NH бинуклеофильными реагентами- 152

2.4.4.1. Взаимодействие с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном 152

2.4.4.2. Взаимодействие с замещенными изохинолинами 158

2.4.4.3. Взаимодействие с этиловым эфиром З-амино-2-бутеновой кислоты 161

2.5. Исследование механизмов реакций с водой и спиртами 163

2.5.1. Кинетика гидратации пиррол-2,3-дионов 164

2.5.2. Кинетика присоединения спиртов к пиррол-2,3-ДИОнам 173

2.5.3. Влияние природы растворителя на механизм присоединения спиртов 181

2.5.4. Квантово-химический анализ поведения З-бензоил-2,4-дигидро-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в реакциях присоединения воды и спиртов 185

Глава 3. Экспериментальная часть 189

3.1. Экспериментальная кинетическая часть 271

3.2. Фармакологическая активность синтезированных соединений 275

Выводы 292

Список литературы 294

Приложение 324

• Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-дионов
• Синтез гетерено[я]пиррол-2,3-дионов
• Гетероциклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов
• Исследование механизмов реакций с водой и спиртами

Введение к работе

Актуальность проблемы. Пиррол-2,3-дионы в последние годы привлекают к себе значительный интерес химиков-органиков благодаря необычности химических свойств, не характерных для их бензоаналогов - изатинов и иных оксопроиз-водных гетероциклов и кетолактамов. В то время как моноциклические пиррол-2,3-дионы [1] изучены достаточно широко благодаря работам последних лет, химия гетерено[й]пиррол-2,3-дионов [2] оставляла перед исследователями широкое поле деятельности, так как они не подвергались систематическому изучению в плане исследования реакционной способности по отношению к нуклеофильным реагентам. Наличие в молекулах ацилзамещенных гетерено[я]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электро-ноакцепторных заместителей, повышающих электрофилыюсть гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких карбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса соединений по отношению к нуклеофильным реагентам.

Представлялось принципиально важным подробно изучить процессы взаимодействия пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными ге-тероциклами, с простейшими представителями ОН-, NH-, SH-нуклеофилов - водой, спиртами, первичными и вторичными аминами, меркаптанами, направление и механизм первоначального присоединения, структуру образующихся продуктов. Успехи современной органической химии во многом основаны на изучении механизмов различных процессов, установление которых является одним из наиболее интересных и перспективных ее направлений, поэтому кинетические исследования нуклеофильных реакций гетерено[а]пиррол-2,3-дионов представлялись актуальным.

Реакции рециклизации и гетероциклизации пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами, под действием бинуклеофиль-ных реагентов являются удобным методом построения разнообразных гетероциклических систем. При этом на первой стадии взаимодействия реализуются два направления присоединения бинуклеофильных реагентов к гетерено[о]пиррол-2,3-дионам, что является ключевой стадией реакции и определяющим образом сказы- вается на ее протекании. На следующих стадиях взаимодействия в зависимости от природы реагента и структуры конденсированного гетероцикла происходит образование пяти-, шести-, семичленных гетероциклических систем, спиро-бис-гетероциклических систем, мостиковых гетероциклических соединений или ациклических поликарбонильных соединений различных рядов.

Некоторые производные пиррол-2,3-дионов проявляют разнообразную фармакологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, аналь-гетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие, что позволяло ожидать вышеперечисленных видов полезных свойств у гетерено[я]пиррол-2,3-дионов и их производных, и наряду с решением химических задач, послужило важным основанием в выборе тематики работы.

Данная работа была поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований (гранты №04-03-33024, 04-03-96033).

Выражаем признательность за помощь в подготовке этой работы И.А. Толмачевой, СВ. Кольцовой, P.P. Махмудову, А.В. Дувалову, Д.Ф. Гумеровой, Г.А.

Александровой, д.х.н., профессору [А.П. Козлову}, зас. деят. науки РФ, д.х.н., про- фессору [Ю.С. Андрейчикову

Целью работы является определение закономерностей протекания нуклеофильных реакций гетерено[а]пиррол-2,3-дионов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Синтезировать ряд пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами.

Исследовать взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с моно-ОН-, NH-, SH-нуклеофилами, изучить механизм этого взаимодействия, особенности строения образующихся ациклических и гетероциклических продуктов, в том числе методами квантовой химии. Провести оценку относительной нуклеофилыюсти представленного ряда реагентов.

Изучить взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами и разработать на его основе способы синтеза гетероциклических систем.

Осуществить поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза гетерено[а]пиррол-2,3-дионов, позволяющие целенаправленно варьировать конденсированный гетероцикл и заместители в пирролдионовом цикле.

Найдено, что гетерено[а]пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с моно-ОН-, NH-, SH-нуклеофилами с реализацией двух направлений первоначального присоединения - по атомам С^3а и С¹ молекул исходных соединений с образованием продуктов трех рядов.

Кинетическими и квантово-химическими методами установлен механизм некаталитической и каталитической реакции З-ароил(гетероил)-пирролобензоксазинтрионов с водой и некаталитической реакции этих соединений со спиртами, протекающих через циклические переходные состояния.

Установлено, что реакции рециклизации и гетероциклизации гетере-ію[я]пиррол-2,3-дионов под действием NH,NH-, NH,OH-, NH,SH-, NH,CH-бинуклеофильных реагентов приводят к образованию пяти-, шести- и семичлепных азагетероциклов, конденсированных гетероциклических систем, мостиковых структур и спиросоединений.

Практическая ценность. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы методы синтеза около 70 типов соединений, которые ранее не могли быть синтезированы иными методами, либо являлись труднодоступными.

Выявлено около 10 соединений, обладающих бактериостатической, противовоспалительной и анальгетической активностью на уровне препаратов, применяющихся в медицинской практике. Выявлена связь между структурой испытанных соединений и их биологической активностью, что может быть использовано в дальнейшем при целенаправленном поиске лекарственных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на региональных конференциях «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1991, 1996, 2000, 2002, 2003), Всесоюзных конференциях «Азотсодержащие гетероциклы» (Новосибирск, 1987; Черноголовка 1991), «Химия дикарбониль-ных соединений» (Рига 1991), «Химия и технология органических соединений» (Казань, 1992), Международных конференциях (Москва, 1999, 2000, 2002, 2003, 2004) и т.д.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 монографии, 1 обзор, 31 статья, 38 тезисов докладов международных, всесоюзных (всероссийских) и региональных конференций, получено 4 авторских свидетельства, 2 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 323 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 24 таблицами, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 302 работы отечественных и зарубежных авторов.

Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-дионов

При фотоокислении 2-трет. -бутил пиррол а с 8% выходом получен 5-трет.-бутил-пиррол-2,3-дион наряду со значительно большими количествами других продуктов [98]. 1,5-Диарил-4-бром-3-дифенилметокси-2,3-дигидро-2-пирролоны при термолизе вследствие [1,3]сигматропной миграции дифенилметильной группы с последующим дегидробромированием превращаются в 1,5-диарил-4-дифенилметил-пиррол-2,3-Дионы [69, 98]. Образование того или иного типа продукта первоначального присоединения является ключевой стадией и определяющим образом сказывается в дальнейшем на структуре продуктов реакций пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами. Еще в работах по синтезу пиррол-2,3-дионов [80,82,98-100] отмечена нестабильность этих соединений в протонных растворителях. Высокие реакционные способности пиррол-2,3-дионов, по-видимому, являются следствием неароматичности гетероцикла, а образование того или иного типа продукта в реакциях с ОН-нуклеофилами зависит от полярных и стерических свойств заместителей, а также от их положения в гетероцикле. 1-Незамещенные 4-Я-5-фенил-пиррол-2,3-дионы при кипячении в метаноле или этаноле в течение нескольких часов подвергаются дециклизации по связи N С2 с образованием соответствующих эфиров 4-амино-2-оксо-4-фенил-3-11-3-бутеновых кислот [34 64], циклизующихся обратно в пирролдионы при нагревании. Колленцом и Циглером описано обратимое присоединение воды [6], метанола [85,936], а Руэманом - фенилмеркаптана [81] к карбонильной группе в положении 3 замещенных пиррол-2,3-дионов. Аналогичную структуру приписала продуктам присоединения спиртов к замещенным пиррол-2,3-дионам Жанковска-Ясинска [89]. Впоследствии авторами эти данные были пересмотрены. Было установлено, что реакции Ш-пирроло-2,3-дионов с N- и О-нуклеофилами осуществляются с первоначальной атакой по С5 углеродному атому и (или) по С2 углеродному атому. При наличии в положении 4 электроноакцепторных заместителей предпочтитель-ной оказывается атака по С с образованием 2-пирролонов. Атака по С происходит с образованием производных ос-оксобутеновых кислот.

Структура метил-сс-оксобутеноата была доказана с помощью РСА [47]. Еще ранее данные Колленца и Циглера по присоединению воды к 4-бензоил-1,5-дифенилпиррол-2,3-диону [6] были пересмотрены Сано и Цуда [14, 64]. Доказано, что продукт присоединения представляет собой замещенный 3,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролон, а не 3,3-диокси-2,3-дигидро-2-пирролон. 1-Алкил-5-фенил- и 1,5-ди(незамещенные)-пиррол-2,3-дионы легко и обратимо присоединяют воду и спирты к атому углерода С5 цикла [64-66]. Иное на правление первоначального присоединения авторы объясняют более эффективным снятием напряжения при нуклеофилыюй атаке этого атома углерода: 4-Ацилзамещенные пиррол-2,3-дионы реагируют с ОН-нуклеофилами - водой и спиртами - при комнатной температуре практически мгновенно, образуя с количественными выходами продукты присоединения к атому С5 [20-22, 24, 25, 101-106]. Данная реакция является обратимой. Спиртовые аддукты гидролизуются до гидратных, а гидратные переходят в спиртовые при обработке спиртами. Легкость присоединения воды и спиртов является не только следствием неароматичности ненасыщенного пирролдионового цикла, но и объясняется наличием элек-троноакцепторных заместителей, повышающих его электрофильпость. Кроме того, в 4-ацил-пирролдионах имеются стерические препятствия между заместителями в положениях 1, 4 и 5.

В продуктах присоединения напряженность цикла уменьшает-ся вследствие перехода атома С из состояния sp - в состояние sp -гибридизации; при этом уменьшаются и стерические препятствия вследствие выведения заместителя в положение 5 из плоскости цикла. Согласно данным квантово-химических расчетов реакция является орбиталыю-контролируемой. Жесткий гидролиз пир-ролдионов приводит к отщеплению оксалилыюго фрагмента и образованию АПК [21]. Обработка 1-арил-5-фенил-4-фенил(ариламино)метил-2,3-ДИГидро-2,3 пиррол-диона водой приводит к образованию 1-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-окси-5-фе-нил-2,3-дигидро-2-пирролона

Синтез гетерено[я]пиррол-2,3-дионов

Вторая стадия синтеза исследуемых объектов - взаимодействие полученных енаминов с оксалилхлоридом (дихлорангидридом щавелевой кислоты), проводимое по известным методикам [2,215,207] в среде безводного хлороформа или дихлорэтана в течение 1,5-2,5 часов и приводящее к образованию гетерено[д]пиррол-2,3-дионов (схема 3). Реакцией соответствующих гетероциклических енаминов (III-VIII) с оксалил-хлоридом получены пиррол-2,3-дионы, конденсированные стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым (XIa-к, ХНа-в), 2-хиноксалоновым и 1-фенил-2-хиноксалоновым (ХШа-о, XIVa-е), пиридопиразин-3-оновым (XVa,6) и 4,1-бензоксазепин-2-оновым (XVIa,6) циклами. Взаимодействием 7-3-ароил(гетероил)метилен-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензокса-зин-2-онов с оксалилхлоридом при кипячении в безводном хлороформе при 60-63С в течение 1,5-2 часов получены 3-ароил(гетероил)-2,4-дигидро-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]-бензоксазин-1,2,4-трионы (XIa-к, ХПа-в), представляющие собой фиолетовые кристаллические вещества, плавящиеся с разложением, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и ал-канах. Взаимодействием 3-фенацилиден-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов и 1-фе-нил-3-ароил(гетероил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов с оксалилхлоридом по методу [2] в безводном хлороформе или дихлорэтане получены З-ароил(гетероил)-5-незамещеішьіе- и 5-фенил-1,2,3,4-тетрагидро[ 1,2-я]хиноксалин-1,2,4-трионы (ХШа-о, XIVa-е). Эти соединения представляют собой темно-фиолетовые, еще менее растворимые (по сравнению с соединениями XIa-к, ХНа-в) кристаллические вещества, получение которых требует немного больше времени - 2-2,5 часа.

Введение электронодонорных и электроноакцепторных групп в пара-положение бензольного кольца ароильного фрагмента и в гетероцикл было предпринято с целью изучения влияния структуры соединения на его биологическую активность. Взаимодействие 2-2-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3 6]пиразин-3-онов (VIIa,6) с оксалилхлоридом приводит к образованию темно-фиолетовых кристаллов 3-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-д]пиридо[2,3-6]пиридин-1,2,4-трионов (XVa,6). По аналогичной схеме, в реакции замещенных бензоксазепинонов с окса лилхлоридом образуются 3-ароил-2,4-дигидро-1Я-пирроло[1,2 й][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трионы (XVIa,6) [62], представляющие собой ярко красные кристаллические вещества, растворимые в обычных органических раство рителях. Состав соединений (XI-XVI) подтвержден данными элементного анализа, структура- даннымиИК,ЯМР Н спектроскопии (п.2.2.). Попытки провести аналогичную гетероциклизацию при участии Z-3-ароил-(гетероил)метилен-3,4-дигидро-2#-пиридо[2,3-&]-1,4-оксазин-2-онов (VIIIa-г) не увенчались успехом, вероятно, вследствие ацилирования атома азота пиридинового кольца и осмолення образующейся смеси. В ИК спектрах моноциклических аналогов исследуемых соединений - 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов - имеются полосы валентных колебаний лактамного карбонила в области 1750-1780 см-1 и кетонного карбонила в области 1700-1735 см"1 [4-13, 19-25, 33, 34, 38], аминогруппы у 1-незамещенных пирролдионов в области 3170-3300 см-1 [6, 13, 34, 63,89,216]. Более высокочастотное положение полосы валентных колебаний лактамной группы по сравнению с полосой кетонной группы соответствует литературным данным для этих групп в ИК спектрах замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов [217] и изатинов [218]. В масс-спектрах пиррол-2,3-дионов, как правило, присутствует интенсивный пик молекулярного иона [11, 23, 29, 41, 49, 55, 67, 68,89,98,216,217,219-221].

Основное направление его фрагментации - выброс молекулы СО с образованием ион-радикала имидоилкетена 0=C3=C4-C5=N и, распадающегося с разрывом связи С -С5 и образованием стабильного иона -C5=N -. Сопоставление значений химических сдвигов атомов углерода в спектрах ІІМР С моноциклических пиррол-2,3-дионов [1,222,223], изатина [218] и пиррола [224] показывает существенные отличия химических сдвигов атома углерода С5 в этих соединениях.

Гетероциклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов

При проведении исследований химических свойств и фармакологической активности гетерено[я]пиррол-2,3-дионов было изучено взаимодействие последних с фенилгидразином, 2,4-динитрофенилгидразином и гидразидом бензолсульфокис-лоты, изучены антимикробная и анальгетическая активность продуктов взаимодействия. 1-Незамещенный и 1-фенил-5,5-диметил-2,3,5-тетрагидропирроло[5,1-а]изохинолин-2,3-дионы реагируют с фенилгидразином карбонильной группой в положении 3 дигидропирролдионового цикла с образованием соответствующих 3-гидразонов, существующих в форме Z-изомеров [121,122]. В отличие от них, пиррол-2,3-дионы, конденсированные стороной [а] с 2-хиноксалоновым и 1,4-бензоксазин-2-оновым циклами, реагируют с фенилгидрази-ном, 2,4-динитрофенилгидразином и гидразидом бензолсульфокислоты с образованием трех рядов веществ: с первоначальной нуклеофилыюй атакой реагентом атома С3а и образованием продуктов присоединения (направление а) - замещенных пирролобензоксазин- и пирролохиноксалиндионов (соединения XXXVlIIa, ХХХІХаД XLa,6), первоначальной нуклеофилыюй атакой атома С1 молекулы исходных гетерено[а]пиррол-2,3-дионов (направление б) с последующим раскрытием дигидропирролдионового цикла по связи C -N10 (при проведении реакции при комнатной температуре) - фенилгидразиды замещенных хиноксалинилиденбутановых кислот (соединения ХЫа,б), и дальнейшей атакой второй аминогруппой ароилыю-го карбонила и замыканием пиридазинового цикла - замещенные пиридазинили-денхиноксалоны (соединения XLIIa-r, ХЫНа,б)(при нагревании) (схема 12).

Соединения (XXXVlIIa, ХХХІХаД XLa) представляют собой белые (X = О, R = Ph) и светло-желтые (X = NH, R = СбНз(МОг)2-2,4) кристаллические вещества, плавящиеся с разложением и дающие положительную реакцию (вишневое окрашивание) со спиртовым раствором хлорида железа (III) на наличие енольного гидро-ксила. Растворы соединений (XXXVlIIa, ХХХІХаД XLa) в ацетоне или хлороформе окрашены в фиолетовый цвет, что подтверждает обратимость присоединения данных нуклеофильных реагентов. В ИК спектрах соединений (XXXVlIIa, ХХХІХаД XLa) присутствуют полосы валентных колебаний NH, ОН групп в области 3310-3150 см"1, С =0 группы в области 1720-1710 см"1, амидной СО группы в области 1690-1680см ! и ароильного карбонила в области 1650-1640 см 1, а также полосы валентных колебаний лактам-ного карбонила при 1760 см 1 (соединение XXXVlIIa). Соединения (XLIa,6) представляют собой желто-оранжевые кристаллические вещества, плавящиеся без разложения и не дающие положительную реакцию на наличие енольного гидроксила. В ИК спектрах соединений (XLIa,6) присутствуют полосы валентных колебаний NH группы в области 3340-3110 см 1, амидных карбонилов в области 1700-1680 см"1 и ароильного карбонила в области 1630-1610 см 1, а также широкая поло са валентных колебаний карбонила в положении 2 в области 1610-1580 см 1 и полоса «амид II» в области 1540-1530 см 1. В спектре ЯМР Н соединения XLI6 кроме сигналов протонов ароматических заместителей, присутствуют синглет амидной NH группы боковой цепи при 8,15 м.д. и синглет NH группы гетероцикла при 12,75 м.д. Гидролиз соединений (XLIa,6) при кипячении в смеси диоксан - соляная кислота (10%) в течение 5 минут приводит к расщеплению пирролдионового цикла и образованию 2-хиноксалонов. Судя по данным ТСХ, продукты раскрытия дигидропирролдионового цикла присутствуют при проведении реакции при комнатной температуре во всех реакционных смесях, однако выделить их в индивидуальном виде удалось только в случае соединений ХЫа,б.

При проведении реакции нуклеофильного взаимодействия гетере-ноИпиррол З-дионов с фенилгидразином при нагревании в среде безводного ди-оксана образуются ярко-красные, высокоплавкие, трудно растворимые кристаллические вещества (соединения XLIIa-г, ХЫИа,б). В ИК спектрах соединений XLIIa-г, XLIHa,6 присутствуют полосы валентных колебаний NH, ОН групп в области 3340-3190 см"1, кетонной карбонильной группы пиридазинового цикла в области 1700-1690 см"1, амидных карбонильных групп в области 1680-1670 см"1. В спектрах ЯМР ]Н соединений XLIIa-г, XLIIIa,6 кроме сигналов протонов ароматических заместителей, присутствуют синглет ОН группы в области 5.13-5.17 м.д., синглет протона NH группы пиридазинового цикла в области 8.03-8.27 м.д. и синглет N4H группы хиноксалонового цикла в области 12.16-12.25 м.д. По-видимому, образование соединений XLIIa-г, ХЫИа,б происходит в результате первоначальной нуклеофильной атаки фенилгидразином атома углерода С1 молекулы соединений гетерено[а]пиррол-2,3-дионов, дальнейшего расщепления дигидропирролдионового цикла по связи C -N10 и последующей атаки второй аминогруппой фенилгидразина атома углерода ароилыюго карбонила с образованием пиридазинового цикла.

Исследование механизмов реакций с водой и спиртами

Замещенные 4-ароилпиррол-2,3-дионы и их гетеро [а]аналоги 3-ароил(гетероил)-2,4-дигидро-1 #-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы, способные в мягких условиях присоединять воду и спирты в положение 5 пиррол-дионового цикла, являются удобной моделью для углубленного изучения механизма присоединения слабых нуклеофилов к двойной связи, активированной ароиль-ной группой. С другой стороны, эти соединения являются циклическими производными ароилпировиноградных кислот, которые содержат структурные фрагменты енаминокетонов, образующихся при взаимодействии енолизованных эфиров ароилпировиноградных кислот с ариламинами. Первоначальные исследования реакции эфиров ароилпировиноградных кислот с ариламинами в водно-спиртовой среде в присутствии каталитических добавок карбоновых кислот показали, что, по-видимому, данная реакция, как и реакции нуклеофилыюго винилыюго замещения [251], включают две основные стадии: присоединение нуклеофила и последующее элиминирование уходящей группы (дегидратация) [252-256]. Исследуемая реакция пиррол-2,3-дионов с водой и спиртами по сути дела моделирует стадию обратную дегидратации. Это обстоятельство позволяет получить информацию для понимания сложного процесса образования енаминокетонов из производных ароилпировино-градных кислот. Присоединение воды и спиртов к 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-ди-гидро-2,3-пирролдионам было исследовано кинетическим методом в работах [102-105]. В табл. 4 приведены значения некаталитических и каталитических констант к0 и ка для моноциклических пиррол-2,3-дионов и катализаторов RCOOH. Данные были опробованы по уравнению Гамета (константы скорости использованы для катализа уксусной кислотой). Параметры корреляции для некаталитической и каталитической реакций имеют соответственно следующие значения: г0 - 0,96; р0 (0,85+0.13); So - 0,11; га - 0,95; ра (0,52+0,09); Sa - 0,07.

Как это обычно наблюдается при присоединении нуклеофильных реагентов к карбонильным соединениям [257-259] ро и ра имеют положительные значения, а абсолютная величина константы ро для такого слабого нуклеофила, как вода, весьма невелика, даже принимая во внимание удаленность заместителей R от реакционного центра, что свидетельствует о развитии на последнем в переходном состоянии отрицательного заряда. Вышеприведенная структура переходного состояния объясняет экспериментально найденные невысокие абсолютные значения р0 компенсационным эффектом влияния заместителя на процесс непосредственно нуклеофильной атаки и перенос протона от нуклеофила к субстрату. Возможность циклического переноса протона, препятствующего разделению зарядов в переходном состоянии, является еще одним фактором, способствующим облегчению гидратации пиррол-2,3-дионов. При изучении кинетики гидратации З-ароил(гетероил) пирролобензоксазинтрионов в толуоле как в отсутствие катализаторов, так и с каталитическими добавками карбоновых кислот представлялось интересным проследить, каким образом изменение структуры в гетерено[я]пиррол-2,3-дионах по сравнению с моноциклическими 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионами, в частности, жесткое «закрепление» заместителей в положении 1 и 5 пир-ролдионового цикла моноциклических соединений, повлияют на механизм реакции.

Порядок реакции по реагентам - первый. Значения некаталитических констант скорости реакции приведены в табл. 5. Здесь же для сравнения приведены константы скорости реакции некаталитического присоединения воды к моноциклическим соединениям, содержащим аналогичные переменные заместители. Прежде всего, данные табл. 5 свидетельствуют о том, что пирролобензокса-зинтрионы несколько менее реакционноспособны, чем моноциклические пиррол-дионы, что, по-видимому, является следствием увеличения в первом случае стери-ческих препятствий нуклеофильной атаке. Реакционный центр в исследованных субстратах в значительной степени экранирован и достаточно часто скорость присоединения определяют не электронные, а пространственные факторы [104]. При обработке экспериментальных данных по уравнению Гаммета для пир-ролобензоксазинтрионов соблюдается удовлетворительная корреляция значений логарифмов констант скорости с а-константами заместителей R (рис. 18).

Похожие диссертации на Синтез и нуклеофильные превращения гетерено[a]пиррол-2,3-дионов

Синтез, термолитические и нуклеофильные превращения 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионовФилимонов Валерий Олегович

Синтез, реакции циклоприсоединения и нуклеофильные превращения 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионовБабкина, Наталья Валерьевна

Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионовДыренков, Ростислав Олегович

Синтез пирроло(2,3-h)-, (3,2-g)-, (2,3-f)- хинолинов из замещенных 4- и 6-аминоиндоловОрешкина Елена Андреевна

Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфираЖукова Наталья Вячеславовна

Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов Романова Галина Анатольевна

Синтез новых пирроло[4,3,2-de]хинолин-2(1H)-онов и их производныхСлезкин, Максим Сергеевич

Синтез и изучение реакционной способности IH-пирроло (2,3-f) изохинолина Понасенкова Татьяна Федоровна

Синтез спиросоединений и мероцианинов на основе 1-бензотиено[3,2-b]пирролаШимкин Алексей Алексеевич

Синтез, термолитические и нуклеофильные реакции 4,5-ди(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионовЖелезнова, Мария Александровна