Введение к работе
Актуальность работы. В последние годы различные гетерофункциональные производные адамантана нашли применение в качестве агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов Физиологические эффекты серотонина многообразны и во многом определяются клеткой-мишенью Агрегирующая и вазоконстрикторная активность серотонина проявляется через его связывание с 5-НТ2-рецепторами тромбоцитов и тканей сосудов, поэтому возможно применение органических соединений, взаимодействующих с соответствующими рецепторами, в терапии сердечнососудистых заболеваний В связи с этим наблюдается значительный рост интереса к созданию фармакологически активных соединений, влияющих на физиологические эффекты с участием серотонина
В этом отношении перспективными являются различные адамантановые гетерофункциональные производные, так как введение объемного липофильного адамантанового заместителя в структуру известных агонистов 5-НТ-рецепторов (например, пиридилметиламинов) приводит к изменению их взаимодействия с серотониновыми рецепторами и к появлению у соединений свойств антагониста из-за дополнительных гидрофобных взаимодействий лиганда и рецептора вблизи связывающего участка
Однако исследования, посвященные влиянию представленных в работе адамантановых производных азотсодержащих гетероциклов, аминокислот, аминоспиртов на серотонинэргическую передачу в настоящее время отсутствуют Кроме того, известно, что амиды адамантанкарбоновых кислот и их производные проявляют широкий спектр биологической активности, в частности антибактериальной (И Морозов и др 2001 г)
В связи с этим синтез и исследование таких соединений будет способствовать совершенствованию знаний о характере взаимодействия адамантилпроизводных гидроксипиридинов, аминопиридинов, ароматических аминов с тромбоцитами Изучение их антимикробного и антиагрегирующего действия представляет большой практический интерес
Работа выполнялась при частичной финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект 01-04-48830)
Целями работы являются:
Введение каркасного углеводородного радикала реакциями iV-адаман-тоилирования в структуру ряда гетерофункциональных соединений, имеющих сродство к серотониновым рецепторам, таких как производные 4-амино-бензойной кислоты, триптофан, гистидин, триптамин, гетероциклические амины пиридинового и хинолинового рядов с целью синтеза соединений, влияющих на серотонинэргическую передачу
О-Адамантоилирование физиологически активных соединений, таких как (±)-?иранс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, производные 3-изопропиламинопропан-1,2-диола С-Адамантоилирование СН-кислот, выявление закономерностей взаимодействия натриевых солей
малонового эфира, ацетилацетона, димедона с хлорангідридами 1-адаман-танкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот
Изучение влияния соединений с адамантильным радикалом на активность агрегации тромбоцитов крови, на АДФ- и серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Определение гемолитической активности синтезированных соединений по отношению к эритроцитам крови
Синтез и определение антимикробной активности #-(нитрофенил)ада-мантил-1-карбоксамидов и адамантилзамещенньгх иодидов iV-метилпиридиния по отношению к St aureus и Е coh
Научная новизна.
Впервые введением адамантоильной группы проведена модификация гетерофункциональных соединений 4-амино-/^-[2-(диэтиламино)этил]бензоата, 4-амино-ІУ-[2-(дизтиламино)зтил]бензамида, 4-амино-5~хлор-Лг-[2-(диэтилами-но)этил]-2-метоксибензамида
Разработаны методы синтеза 0-ацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов — 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола
Осуществлен синтез ранее неизвестных iV-адамантоил-а-аминокислот Изучена реакция 1-адамантоилхлорида с натриевыми солями ряда СН-кислот Установлено, что реакция приводит к получению С-производных ацетилацетона, димедона, содержащих адамантильный фрагмент
Синтезированные соединения впервые протестированы на гемолитическую активность, изучены их антимикробное действие и активность по отношению к серотониновым рецепторам тромбоцитов крови человека
Основными новыми научными результатами и положениями, выносимыми на защиту, являются
Способы получения ІУ-адамантоил- и Л^-адамантилацетилпроизводных гетерофункциональных амидов и эфиров 4-аминобензойной кислоты, ряда аминокислот и биогенных аминов
Методы О-адамантоилирования и О-адамантилацетилирования применяемых в медицине -производных 3-изопропил-аминопропан-1,2-диола и (±)-отранс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола, С-аци-лирования 1-адамантоилхлоридом малонового эфира, ацетилацетона, димедона
Результаты изучения реакций алкилирования N- и О-адамантоильных производных амино- и гидроксипиридинов и хинолинов
Данные по антимикробной активности ІУ-(нитрофенил)-адамантан-1-карбоксамидов и адамантилзамещенньгх N-(1 -метилпиридиний)иодидов
Впервые полученные данные по гемолитической активности JV-адаман-тоилзамещенных аминопиридинов иіУ-(1-адамантилметил)-4-броманилина
Результаты изучения влияния синтезированных соединений на серотонин- и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов крови
Практическая значимость работы. В работе показана возможность использования синтезированных 1-адамантанкарбоксамидов 4-аминобензоатов
и 4-аминобензамидрв, адамантилсодержащих гидрокси- и аминопиридинов, иодидов iV-адамантоил-І-метилпиридиния и О-адамантоил-Ж-метилпиридиния в качестве антагонистов и синергистов серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов
Разработаны простые и доступные методы синтеза О-ацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов и С-адамантоилированных производных СН-кислот
Среди адамантановых производных нитроанилинов и iV-адамантил-замещенньгх (І-метилпиридиний)иодидов найден ряд соединений, обладающих антимикробной активностью
Публикации и апробация работы. По теме диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ 5 статей в рецензируемых ведущих журналах, 1 статья в сборнике научных трудов и 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней Основные научные и практические результаты диссертационной работы представлялись на Международной научно-технической конференции «Алициклы» (г Самара, 2004 г), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г), на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2000 г), Международной научной конференции «Молодежь и химия» (Красноярск, 1999 г), «Молодежной научной школе по органической химии» (Екатеринбург, 1998г и 1999г)
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 174 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов
