Содержание к диссертации
Введение
1. Строение, синтез, химические свойства и практическая значимость 2-амино-4//-пиранов (Обзор литературы) 7
1.1. Строение 2-амино-4Я-пиранов, физико-химические методы исследования 8
1.2. Методы синтеза 2-амино-4Я-пиранов
1.2.1. Синтез неаннелированных 2-амино-4Я-пиранов 16
1.2.2. Синтез 2-амино-4Я-пиранов, аннелированных с 5-7-членными карбоциклами 32
1.2.3. Синтез бензопиранов (хроменов) 39
1.2.4. Синтез пиранов, аннелированных с гетероциклами 46
1.2.5. Синтез спиросочлененных 2-амино-4Я-пиранов
1.3. Химические свойства 2-амино-4Я-пиранов 61
1.4. Практическая значимость 2-амино-4#-пиранов 70
2. Обсуждение результатов 76
2.1. 2-(Ацетоацетокси)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты - новый реагент в синтезе неаннелированных 2-амино-4Я-пиранов 76
2.2. Трехкомпонентный синтез 2-амино-4Я-хроменов 78
2.3. Синтез гетероаннелированных 2-амино-4Я-пиранов 80
2.3.1. Синтез 2-амино-5-оксо-4Я,5#-тиохромено[4,3-6]пиранов - новых пиранов, аннелированных с серосодержащими гетероциклами 80
2.3.2. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов. Рециклизация и четырехкомпонентный синтез 81
2.3.2.1. Рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом — практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов 81
2.3.2.2. Новая четырехкомпонентная реакция альдегидов, малононитирила, Р-кетоэфиров и гидразингидрата - удобный препаративный метод синтеза 6-амино-4-арил-2,4-дигидро-пирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов 82
2.4. Синтез спиросочлененных 2-амино-4Я-пиранов 87
2.4.1. Синтез 2 -амино-1,2-дигидроспиро[(ЗЯ)-индол-3,4 -(4 Я)-пиран]-2-онов 87
2.4.2. Четырехкомпонентный синтез 6-амино-2,4-дигидро-пирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами 93 2.5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2-амино-4Я-пиранов. Реакции замещенных пиранов с уксусным ангидридом 94
2.5.1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитрилов с уксусным ангидридом 97
2.5.2. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4#-пиран-3-карбонитрилов, содержащих ОН-, NH- группы, с уксусным ангидридом 99
2.5.3. Реакции этиловых эфиров 2-амино-4//-пиран-3-карбоновых кислот с уксусным ангидридом: синтез 5,7,8,9-тетрагидро-4Я,677-хромено[2,3- /][1,3]оксазин-4-онов 104
2.6. Биологические исследования 2-амино-4//-хроменов 105
3. Экспериментальная часть 107
4. Выводы 157
5. Список литературы 158
- Синтез неаннелированных 2-амино-4Я-пиранов
- Синтез спиросочлененных 2-амино-4Я-пиранов
- Рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом — практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов
- Четырехкомпонентный синтез 6-амино-2,4-дигидро-пирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами 93 2.5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2-амино-4Я-пиранов. Реакции замещенных пиранов с уксусным ангидридом
Введение к работе
Актуальность исследования. Производные пирана занимают значимое место в ряду гетероциклических соединений как природного происхождения (шггоцишшны, флавоны, кумарины), так и синтезированных искусственно. Среди них функционализированные 2-амино-4Я-пираны, содержащие элекгроноакцепторные группы в 3 положении (нитрильную, сложноэфириую и др.) представляют собой один из их наиболее интенсивно изучаемых подклассов. Это связано как с большим разнообразием потенциально синтетически доступных структур - неаннелированных пиранов, пиранов, аннелированных с карбо- и гетероциклами, спиро-сочлененных пиранов - так и с широким спектром биологической активности, проявляемой данными соединениями. Ряд замешенных аминопиранов проявляет противоопухолевую активность за счет активации каспаз, связывания тубулина, ингибирования киназ Chkl или белка Вс1-2, замедляющего апоптоз раковых клеток. Многие аннелированные 2-амино-4Я-пираны проявляют бактерицидную и фунгицидную активность. Пиримидиновые нуклеозиды, содержащие фрагмент 2-амино-4Я-пирана, подавляют развитие микроорганизмов, вызывающих лейшманиоз. Кроме того, наличие в структурах известных 2-амино^Я-пиранов функциональных групп, таких как аминогруппа, нитрильная, карбонильные группы, делает их перспективными полупродуктами для синтеза аннелированных гетероциклов. Например, на основе 2-амино-4Я-пиран-3-карбонитршюв синтезирован ряд гетероциклических аналогов такрина - обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих потенциалом для терапии болезни Альцгеймера.
Важным аспектом современной органической химии является разработка методов и подходов, позволяющих синтезировать соединения с практически важными свойствами при наименьших затратах реагентов, растворителей, энергии, времени. Это позволяют сделать органический синтез более эффективным с экологической и экономической точек зрения. Одним из таких подходов является использование мультикомпонентных реакций, которые в настоящее время прочно вошли в арсенал методов синтетической органической химии. Трудно представить современный органический синтез без реакций Ганча, Биджинелли, Уги, Гевальда и многих других. «Каскадные реакции» и «реакции домино» обеспечивают доступ к гетероциклическим системам, синтез которых затруднен или невозможен обычными методами. Традиционным методом синтеза 2-амино-4Я-пиранов является взаимодействие метиленактивных карбонильных соединений с токсичными непредельными нитрилами (аналогами отравляющего вещества «CS»). Лишь в последние годы, в конце 1990-х - начале 2000-х получил распространение трехкомпонентный метод синтеза данных соединений, исключающий необходимость выделения непредельных нитрилов или непредельных
карбонильных соединений и делающий синтез аминопиранов более удобным и современным.
Цель работы
Изучение трехкомпонентной реакции альдегидов, производных цианоуксусной кислоты и ациклических, карбо- и гетероциклических карбонильных соединений, замещенных фенолов. Поиск новых реагентов для синтеза замещенных и аннелированных 2-амино-4Я-пиранов.
Изучение трехкомпонентной реакции карбо- и гетероциклических кетонов, производных цианоуксусной кислоты и метиленактивных карбонильных соединений с целью сшпеза новых спиро-сочлененных 2-амино-4Я-пиранов.
Поиск новых мультикомпонентных реакций для синтеза 2-амино-4Я-пиранов.
- Изучение реакционной способности 2-амино-4Я-пиранов, в частности, исследование
возможностей енаминонитрильного или енаминосложноэфирного фрагмента аминопиранов
в синтезе аннелированных гетероциклов.
- Изучение строения полученных соединений современными физико-химическими методами
анализа, включая рентгеноструктурные исследования.
Научная новизна и практическая значимость работы
В работе предложены методы синтеза новых 2-амино-4Я-пиранов, перспективных соединений для поиска биологической активности, а также являющихся полупродуктами для получения труднодоступных аннелированных гетероциклов.
Синтезированы новые 2-амино-4Я-пираны на основе трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов, малононитрила и 2-(ацетоацетокси)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты, которая протекает селективно.
Путем реакций активированных фенолов, в частности, резорцина, р-аминофенола, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом получен ряд новых 2-амино-4Я-хроменов.
На основе изучения взаимодействия 2-амино-4Я-пиранов с гидразингидратом разработан новый мультнкомпонентный метод синтеза пирано[2,3-с]пиразолов - четырехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила, р-кетоэфиров и гидразингидрата.
Разработан удобный универсальный метод синтеза 2'-аминоспиро[оксиндол-3,4"-((4Я)-пиранов)] - трехкомпонентная реакция изатинов, производных цианоуксусной кислоты и а-метиленкарбонильных соединений.
Разработан удобный метод синтеза 6'-амино-1,2-дигидро-5'-цианоспиро[(ЗЯ)-индол-3,4'-(4'Я)-пирано[2,3-с]пиразол]-2-онов - однореакторное взаимодействие р-кетоэфиров,
гидразингидрата с изатинами и малононитрилом.
Разработан новый мулътикомпонентный метод синтеза пирано[2,3-с]пиразолов, спиро-сочлененньк с гйдрировшшыми гетероциклическими кетонами - четырехкомпонешиая реакция гетероциклических кетонов, малононитрила, {i-кетоэфиров и гидразингидрата.
На основе исследования реакции ацилировагаш 2-амино-4Н-пиранов разработан удобный метод синтеза пирано[2,3-с/]пиримидиіі-4-онов, и хромено[2,3-с(][1,3]оксазин-4-онов. Для двух представителей класса пираио[2,3-^пиримцдин-4-онов впервые получен ряд структурных данных.
Среди синтезированных соединений проведены биологические испытания 2-амино-4#-хроменов, которые выявили высокий потенциал данных соединений для поиска противораковой активности.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006» (Москва, 2006), XII симпозиуме по химии гетероциклов «Blue Danube» (Тихань, Венгрия, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), 10-й конференции молодых ученых по химии «JCF-Fruhjahrssymposium 2008» (Росток, Германия, 2008), 23-м Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-23, Москва, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 6 тезисов докладов на научных конференциях.
Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 179 страницах, содержит 27 таблиц и 2 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Библиография насчитывает 269 литературных источников.
Синтез неаннелированных 2-амино-4Я-пиранов
Большинство 2-амино-4Я-пиранов, описанных в литературе, представляют собой N-незамещенные соединения общей формулы 22. Наиболее общий метод их синтеза — циклизация аддуктов Михаэля 23 (частный пример — нитрил 6) за счет нуклеофильного присоединения енольного кислорода по нитрилыюй группе и последующего таутомерного превращения 2-иминодигидропирана в 2-аминопиран. Для получения аддуктов 23, в свою очередь, используются в качестве доноров и акцепторов, соответственно, метиленактивные карбонильные соединения 24 и а,Р-непредельные нитрилы 25 (Метод 1), или и а,р-непредельные карбонильные соединения 26 и нитрилы 27 (Метод 2). Очень удобен трехкомпонентный синтез на основе метиленактивных карбонильных соединений 24, ароматических альдегидов или циклических кетонов 28 и нитрилов 27. В данном случае акцепторы Михаэля 25 или 26 генерируются in situ. В качестве соединений 24 может быть использована широкая гамма карбонильных соединений, их скрытых форм, таутомеров. В частности, это могут быть как ациклические Р-дикетоны, Р-кетоэфиры, так и карбо- и гетероциклические кетоны, что открывает возможность синтеза широкой гаммы 5,6-дизамещенных и аннелированных 2-амино-4//-пиранов. R
Для синтеза неаннелированных 2-амино-4Д-пиранов используются ациклические метиленактивные карбонильные соединения 24. При этом возможны все три наиболее общих метода синтеза: взаимодействие 24 с непредельными нитрилами (НН) 25 (Метод 1), синтез непредельных карбонильных соединений (НКС) из 24 и карбонильных соединений 28 и последующее взаимодействие с метиленактивными нитрилами 27 (Метод 2), или трехкомпонентная конденсация 24, 27, 28 (Метод 3).
Метод 1 подробно изучен и получил достаточно широкое распространение. Реакции циклизации протекают следующим образом. По-видимому, вначале под действием основания из 24 образуется карбанион 29, стабилизированный электроноакцепторным заместителем R1 (как правило, ацильные или нитрильная группы). Далее протекает реакция Михаэля с участием НН 25, результатом которой являются адцукт 23, енолизация и последующая внутримолекулярная циклизация которого, через затем таутомерныи сдвиг приводят к замещенным 4Я-пиранам 22:
Как правило, в реакциях данного типа используются доступные кетоны 24 с электрононоакцепторными заместителями, и непредельные нитрилы 25, активированные электроноакцепторной группой X, поэтому в результате циклизации образуются полностью замещенные пираны 22.
В качестве НН были использованы арилиденмалононитрилы и гетарилиденмалононитрилы, эфиры арилиденциануксусной кислоты 31, 2-арилиденцианоацетофеноны 32, тетрацианоэтилен 33 (ТЦЭ) и диэтиловый эфир 2,3-дицианфумаровой кислоты 34. В качестве метиленактивных карбонильных соединений в реакцию вводили 1,3-дикарбонильные соединения: Р-дикетоны 35 (например, ацетилацетон), Р-кетоэфиры 36 (ацетоуксусный, бензоилуксусный эфиры и т.д.), эфиры щавелевоуксусной кислоты 37, ацетондикарбоновый эфир 38. Помимо этого, применялись а-циано 39, 40 и а-нитрокетоны 41, кетоны с электронодефицитными гетероциклическими заместителями 42, а-сульфо- и а-сульфинилкетоны 43, Р-кетоэфиры фосфоновых кислот 44,45.
Непредельные нитрилы COOR1 о- Ч С0Рп Как правило, эти реакции проводят в спиртах при непродолжительном нагревании. В качестве катализаторов используют органические основания, такие как триэтиламин, морфолин, пиперидин, реже - NaOEt. NCv /CN NC -COOEt X... _..х R-" CN R R CN CN NC CN EtOOC CN 30 31 32 33 Метиленактивные карбонильные соединения о о о о О ОR1CA- R2 Y OR1 35 36 OR1 37 Аг А) NCXJ 02N. AAO 39 Ar 40 41 (0)n О EtCKp R2S) ЕЮ KNA- EPti"0 43 R1OOC R1OOC Heb R2 0 42 о о О AXJ o3R3 45 R3 R1 = Alk; R2 = Alk, Ar; R3=Ph,OAIk . n риведем несколько примеров синтеза 2-амино-4Я-пиранов взаимодействием непредельных нитрилов с ацетилацетоном, дибензоилметаном [44,50-53], ацетоуксусным эфиром [44, 50, 54-56] О Ar EtOH.B R NC X B = 0(CH2CH2)2N, R Et3N 30,31 67-30% Аг = Ph, 3-ВгС6Н4і 4-MeOC6H4i 2-С4Н30, 2-C4H3S; X = CN, COPh R = Me, Ph Аг Ar ЕЮН ЕЮ2С.Д Х 1 " її NCT X O NH Me C) NH2 30,31 69-79% Ar=Ph,3-BrC6H4 2-C4H30, 2-(4-Br)C4H30, 2-(4-N02)C4H30, 2-(4-Ph)C4H30, 2-(4-(4-MeO)C6H4)C4H30; X = CN, C02R Использование эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты 46 [57] открывает путь к 6 хлорметилзамещенным пиранам 47, которые можно модифицировать нуклеофильным ЕЮ. Ч " ЕЮН замещением хлора: NC CN v_vNH О NH2 47 48% СІ Синтезы на основе арилиденмалононитрилов 30 и эфиров щавелевоуксусной 37 [58] или ацетондикарбоновой 38 [59] кислоты приводят к аминопиранам 48, содержащим две сложноэфирные группы с выходами от средних до высоких: Аг ft ft ft Ar EtQH.B ЕЮ2С А.СЫ «АЛЛ + NC1CN „ „ ЕЮ2оJQC 37,38 on В=0 NH (_NH "л О NH2 n = 0,1 48 4Q% Аг = Ph, 2-MeC6H4i 4-FC6H4? 2-СІС6Н4,4-СІС6Н4 2,4-СІ2С6Нз, 2-N02C6H4_ 3-N02C6H4i 4-N02C6H4 При использовании дикарбонильных соединений, содержащие фторалкильные заместители, образование 2-амино-4#-пиранов осложняется побочными процессами. Аномально протекают реакции НН с 1,1,1-трифтор-3-(2-теноил)ацетоном 49 в этаноле [50]. Образующийся в -этом случае аддукт Михаэля претерпевает кислотное расщепление по Кляйзену с образованием 1,1 дициано-4-оксо-4-(2 -тиенил)-2-фенилбутана 50 - аналога адцукта Михаэля 22, который не циклизуется в аминопиран. При этом образуется и побочный продукт обмена метиленовыми компонентами - 6-(2 -тиенил)-4-трифторметил-3-цианопиридон-2(1//) 51, строение которого подтверждено встречным синтезом из теноилацетона и МН. Аналогичные 50 аддукты халконов и малононитрила (МН) 27а не циклизуются в 2-амино-4Я-пираны, по-видимому, вследствие их низкой степени енолизации и низкой нуклеофильности кислорода. При действии сильных оснований типа RONa протекает конкурирующий процесс сользолиза нитрильной группы с циклизацией в пиридоны 21, в связи с этим 5-незамещенные 2-амино-4Я-пираны труднодоступны.
Синтез спиросочлененных 2-амино-4Я-пиранов
В ходе изучения реакционной способности 2-фенил-1,3-оксазинана 109 с нуклеофильными реагентами были получены 2-амино-5,6,7,8-тетрагидрохромены 104 [98]. Вероятно, в ходе кислотно-катализируемой реакции происходит удаление аминальной защитной группы с одновременным образованием непредельного нитрила или кетона и последующей гетероциклизацией. 1,3-Оксазинаны 109 представляют собой скрытую форму альдегидов. Вероятно, такой подход может иметь значение в случае труднодоступных нестабильных альдегидов. о-А- . J\ CH3CN: СНзСООН Д А Х ОН NH2 9 f" + XCH2CN +Ґ1 " Г YY + ХЛ-ш -109 103a,b 104 X = CN, C02Et R _ H) Me 73 . 86o/o
Недавно реакция циклических дикетонов с непредельными нитрилами была осуществлена нестандартным способом - при перемалывании исходных веществ без растворителя при нагревании до 100 - 130 С [12], или при комнатной температуре, но в присутствии ТЭБАХ [99] с практически количественными выходами. Возможна трехкомпонентная модификация метода - реакция ароматических альдегидов 28, производных цианоуксусной кислоты 27 и циклических 1,3-дикетонов 103 [28]: ArCHO + XCH2CN + [ EtOH, EtaN 28 27 R N/Ч R= Н, Me Аг = 4BunO-3-MeOC6H3 5-Me-2-C4H30, 4-СІСбН4, 2-C4H3S, 2,4-F2C6H3, 2-02NC6H4, 302NC6H4, 4-02NC6H4i 4-C5H4N, 2,4,5(MeO)3C6H2, 4-Рг О-З-МеОСеНз, 3,4(—OCH20—)2C1C6H2,4-(H2N(0)CCH20)C6H4,4-(N-morpholinyl)C6H4,4((Nmorpholinyl)CH2CH20)3OMeC6H3, 2-FC6H4,4-MeOOCC6H4 X = CN, CO,Me, CO?Et, CO,CHpCH7OMe, СО,Рг , COpBu , CO,CH,Ph
Впоследствии в трехкомпонентном синтезе были использован большой ряд алифатических альдегидов [100]. Из схемы видно, что одностадийный трехкомпонентиый синтез позволяет синтезировать большую гамму 2-амино-5,6,7,8-тетрагидрохроменов с высокими выходами. Данная реакция, протекающая без затруднений с хорошими выходами, в последнее время привлекает большое число исследователей, предлагающих новые условия реакции в попытках доведения выходов до количественных, а также создания более экологически чистых, безотходных методик. Так, предложены новые катализаторы — LiBr без растворителя [101], NH1H2PO4 в воде или водном этаноле [102], бромид гексадецилтриметиламмония [103] в воде, Bu4N+F" в воде [104], І2 в DMSO [105], перфтороктаноаты редкоземельных элементов La(C7Fi5COO)3 и Yb(C7FisCOO)3 в спирте [106], N-метилимидазол в спирте, воде или без растворителя при растирании [107]. Был использован хиральный органокатализатор — L-пролин в воде и водном этаноле [108], но, к сожалению, авторы не приводят данных о стереоселективности процесса. Синтез был проведен в ионной жидкости (трифторацетат 1,1,3,3,-тетраметилгуанидиния) [109]. Применялось микроволновое облучение реагентов, суспендированных в воде без катализатора [НО], или в присутствии амина, закрепленного на силикагеле [111]. Для синтеза 2-амино-5,б,7,8-тетрагидрохроменов был использован электрокатализ с электролитом NaBr в н-пропаноле, при пропускании 0.03 фарадей на моль каждого из реагентов [112]. Практически во всех случаях были получены выходы от высоких до количественных. Несмотря на это необходимо отметить, что во многих случаях использование дорогостоящих реагентов и сложного оборудования не дает значимых преимуществ по сравнению со стандартными условиями (реакции в спиртах с органическими основаниями), и поэтому едва ли может считаться целесообразным.
Интересные возможности для синтеза гетероциклов представляют собой реакции димедона 103b с арилиденцианотиоацетамидами 110 [113]. При проведении реакции между ними без нагревания образуются адцукты Михаэля 111, которые при нагревании в зависимости от условий трансформируются в пиридинтионы 112 (в этаноле) или в 2-аминопиран-З-тиоамиды 113 (в бензоле). Реакция образования последних обратима, и они рециклизуются в пиридинтионы 112 при нагревании в этаноле, а при реакции с малононитрилом в бензоле дают 2-амино-З-цианопираны 104 :
Последующие исследования в данной области, проведенные с использованием метода конкурирующих реакций, способствуют пониманию сути процессов гетероциклизации с участием цианотиоацетамида 114 [114]. 2,б-Диамино-4-арилтиопиран-3,5-дикарбонитрилы 115 при нагревании в бензоле обратимо раскрываются с образованием интермедиата 116, способного элиминировать цианотиоацетамид 114 либо малононитрил 27а с образованием непредельных нитрилов 30 и 117, соответственно. Последующее направление реакции с кетонами определяется равновесием 114 + 30 - 27а + 117 и избирательной реакционной + Аг Ме-Т —" о NC CSNH2 2)НС1 Ме юзь 11 Ar=4-FC6H4i4-BrC6H4 Me AOHCN 111 ЕЮН, НЫ р СбН6. EfeN ОII Аг JYVN мйГ йЛ ЕЮН, HN О Д ЇЇ X AyXSNHs Me И NО NH2 113 OyCNfe С6Н6, Et3N А О т АгII І rWCN Me М N О NH2 способностью непредельных нитрилов. Так, при реакции с димедоном образуется 2-аминопиран 104 и элиминируется цианотиоацетамид. В случае монокетонов, ацетилацетона и ацетоуксусного эфира образуются 3,4-дигидро-3-цианопиридин-2(1ії)- тионы 118. A- MA IlcN NCACNC6H6-HN A Me-7UL0ANH2 30 Me 104 2X Ar NCACSNH2 C " -" A R NAS H + о f" C6H6, Ar / CNCSNH2 114 + NC S NH2 HNC NC CN NH2 H2N A 115 116 4 CNCN 27a Аг = Ph, 4-FC6H4 2-C4H3O, 3-C5H4N, 4-C5H4N R1, R2 = H, Me; H, Ph; (СНгЬ; (CH2)4; CH3CO, Me; Et02C, Me 118
При использовании в качестве акцептора Михаэля тетрацианоэтилена (ТЦЭ) 33 или диэтилового эфира дицианофумаровой кислоты 34 [61,92] получаются 4-этоксикарбонил-4-циано и 4,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидробензо[Ь]пираны 119. Из 1,3-индандиона 120 с ТЦЭ 33 был синтезирован 2-дицианометилениндандион-1,3, а с диэтиловым эфиром 34 в абсолютном этаноле - 2-амино-4Я-пиран [61]. Из тетрацианоэтилена и индандиона-1,3 так и не был получен пиран, а при проведении реакции с дицианофумаратом не удалось выделить аддукт Михаэля. Эти факты, на наш взгляд, подтверждают, что электроноакцепторные заместители дестабилизируют аддукт Михаэля, который может распадаться на несколько более стабильных соединений. Эфир 34 легко реагирует и с димедоном, при этом вьщелены и пиран, и аддукт Михаэля, который далее циклизуется в пиран [61]. Аналогичные пираны получены трехкомпонентной конденсацией малононитрила 27а, димедона 103b и ацетона или_ 1,1-диметоксиацетона 121 [115] и реакцией 5,5-диметил-1,3-диоксоциклогексан-2-спироциклопропантетракарбонитрила 122 с гидроиодидами ароматических аминов или трифенилфосфином [116,117]:
Рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Я-пиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом — практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов
В ходе исследования химических свойств замещенных 2-амино-4//-пиранов при взаимодействии пиранов 14а,Ь с гидразингидратом 15 было обнаружено образование пирано[2,3-с]пиразолов 16а,Ь [253,254,255] (Схема 5). Схема 5 Аг Et2C iV CN ЕЮН или п-ВиОН II II + N2H4 H20 » 2 15 14 16 65-70% 14, 16 Аг = Ph (а), 4-СІС6Н4 (b) В последнее время получает развитие так называемый практический ретросинтетический метод поиска новых реакций, включающий в себя расщепление исходного соединения на реакционноспособные интермедиаты под действием химического реагента, выделение продукта реакции и последующий подбор реагентов взамен интермедиатов, приводящих к тому же конечному продукту [256]. С учетом известных данных о реакционной способности производных цианоуксусной кислоты в синтезе 2-амино-4Я-пиранов, а также склонности аминопиранов к ретрораспаду на исходные компоненты (альдегиды, малононитрил, метиленкарбонильные соединения), было сделано предположение о возможной схеме протекания реакциии. Образование пирано[2,3-с]пиразола невозможно без раскрытия пиранового цикла. Вероятно, вначале протекает ретрораспад исходного пирана с образованием бензальмалононитрила 17 и этилового эфира ацетоуксусной кислоты 18а. Последний взаимодействует с гидразингидратом 15, образуя пиразолон 19а с отщеплением молекулы этанола. Взаимодействие пиразолона 19 с бензальмалононитрилом 17а приводит к образованию пиранопиразола 16 (Схема 6).
По всей видимости, циклизация с элиминированием молекулы этанола и двух молекул воды на стадии формирования стабильного пиразолона 19а, способного находиться в нескольких таутомерных формах, делает суммарный процесс в данных условиях необратимым, и образующийся пирано[2,3-с]пиразол 16 не содержит примеси исходного неаннелированного 2 амино-4Я-пирана. Такая схема рециклизации косвенно доказана синтезом пирано[2,3 с]пиразолов из непредельных нитрилов 17 и пиразолонов 19 или трехкомпонентным синтезом из соответствующих альдегидов, малононитрила и Р-кетоэфиров. Таким образом, рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4#-пиран-5-карбоновых кислот 14 в 6 амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилы 16 под действием гидразингидрата представляется практическим (а не умозрительным) ретросинтетическим подходом к разработке нового метода синтеза соединений 16.
Новая четырехкомпонентная реакция альдегидов, малононитирила, р-кетоэфиров и гидразингидрата - удобный препаративный метод синтеза 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов
На основе вышеизложенной гипотезы о ретрораспаде аминопиранов было сделано предположение, что для получения 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразол-5-карбонитрилов возможно введение в реакцию одновременно четырех компонентов: ароматического альдегида 1, малононитрила 2, ацетоуксусуного эфира 18а и гидразингидрата 15. При этом, по-видимому, процесс протекает как реакция «домино» или каскадная реакция [255]. Вначале протекают параллельные реакции: реакция Кневенагеля альдегида 1 с малононитрилом 2, приводящая к образованию арилиденмалононитрила 17, синтез пиразолона 19 по реакции ацетоуксусуного эфира 18а с гидразингидратом 15. Затем в результате реакции Михаэля между соединениями 17 и 19а образуется аддукт 20, циклизующийся в пирано[2,3-с]пиразол 16 по реакции гетеро-Торпа-Циглера (Схема 7). H2QNH2 18a.e 15 Четырехкомпонентный синтез удалось реализовать на практике при одновременном смешивании исходных соединений и кратковременном кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В реакцию вступают различные ароматические альдегиды la-law с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями. Кроме того, варьирование 0-кетоэфиров 18а-е также оказалось возможным: помимо ацетоуксусного эфира были использованы Р-кетоэфиры с заместителем с более длинной цепью 18b-d, а также бензоилуксусный эфир 18е. Данным методом удалось синтезировать большой ряд пирано[2,3-с]пиразолов 1ба-ао [253,254,2551 (Схема 8, таблица 2).
Схема EtOH, Et3N, A, 15 min 1a-az Ar = Ph (a), 2-CI-6-FC6H3 (b), 2,6-СІ2С6Нз (с), 4-CI-3-(02N)C6H3 (g), 2-02NC6H4 (h), 4-MeOOCC6H4 (I), 3,4,5-(MeO)3C6H2 (r), 4-CIC6H4 (w), 4-MeOC6H4 (x), 2,6-F2C6H3 (aa), 3-CIC6H4 (ab), 3-BrC6H4 (ac), 3-Br-6-FCeH3 (ad), 4-Br-2-FC6H3 (ae), 3-Br-6-(MeO)C6H3 (af), 2-CI-4,5-(OCH20)C6H2 (ag), 2-F3CCeH4 (ah), 4-F3CC6H4 (ai), 4-Me2NC6H4 (aj), 3-HOC6H4 (ak), 2,3-(MeO)2C6H3 (al), 2,5-(MeO)2C6H3 (am), З МеОІ Ч/ -РгОІСеНз (an), 3- MeO)-4-(PhCH20)C6H3 (ao), 3-(2-CIC6H4CH20)C6H4 (ap), 3-(2-BrC6H4OCH2)-4-(MeO)C6H3 (aq), 3-(MeO)-4-(0(CH2CH2)2NCH2CH20)C6H3 (ar), 3-(MeO)-4-(Et2NC(=0)CH20)C6H3 (as), 1-C10H7 (at), 1-(2-MeO)C10H6 (au), 4-C5H4N (av), 3-C5H4N (aw), 3-C4H30 (ax), 2-C4H3S (ay), 5-CI-3-Me-1-(4-MeC6H4)-1 H-pyrazol-4-yl (az) 18a-e R = Me (a), Et (b), л-Pr (c), MeOCH2 (d), Ph (e) Таблица 2.2. Выход синтезированных пирано[2,3-с]пиразолов 16а-ао Соединение R1 R2 Выход,% 16а Ph Me 65 16Ь Ph Ph 65 16с 2,6-СІ2СбНз Me 70 16d 2-Cl-6-FC6H3 CH2OMe 76 16е 4-Cl-3-(02N)C6H3 Ph 61 16f 4-MeOOCC6H4 Me 68 16g 2-02NC6H4 Prn 53 16h 3,4,5-(MeO)3C6H2 CH2OMe 49 16І 4-ClC6H4 Me 72 16І 4-MeOC6H4 Me 68 16k 2,6-F2C6H3 Me 67 161 З-СІСбНд Me 64 16m 3-BrC6H4 CH2OMe 57 16n З-Вг-б-РСбНз Me 79 16o 4-Br-2-FC6H3 Me 74 16p 3-Вг-6-(МеО)С6Н3 Me 60 16q 2-С1-4,5-(ОСН20)С6Н2 Me 58 16r 2-РзССбН4 Et 66 16S 4-F3CC6H Me 72 16t 4-Me2NC6H4 Pr" 64 16u 3-НОС6Н4 CH2OMe 56 16v 2,3-(МеО)2С6Нз Prn 54 16w 2,5-(МеО)2С6Н3 Me 61 16x 3-(МеО)-4-(Рг 0)С6Нз Prn 59 16y 3-(MeO)-4-(PhCH20)C6H3 Me 56 16z 3-(2-С1СбН4СН20)СбН4 Me 52 16aa 3-(2-ВгС6Н4ОСН2)-4-(МеО)С6Н3 Me 50 16ab 3-(MeO)-4-(0(CH2CH2)2NCH2CH20)C6H3 Me 47 16ac 3-(MeO)-4-(Et2NC(=0)CH20)C6H3 CH2OMe 54 16ad І-С10Н7 Pr" 67 16ae 1-(2-МеО)С10Н6 Pr" 61 16af 4-C5H4N Pr" 72 16ag 3-C5H4N Pr" 75 16 nil 3-C5H4N CH2OMe 63 16ai 3-C4H30 Me 49 16a.j з-с4н3о CH2OMe 62 16ak 3-С4Н30 Ph 65 16al 2-C4H3S Me 70 16am 2-C4H3S Et 55 16an 2-C4H3S Pr" 53 Ібао 5-С1-3-Ме-1-(4-МеС6Н4)-1#-пиразол-4-ил Pr" 54
В предыдущие годы был разработан ряд методов синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-с]пиразолов (таблица 2), с которыми сопоставляется новый четырехкомпонентный синтез. На примере соединения 16а показано, что в этом случае суммарный выход продукта (65%) выше, чем при рециклизации пирана 14а под действием гидразингидрата и при синтезе из дицианопроизводного 20. Выход сопоставим с выходами 16а при синтезе из бензальмалононитрила 17а и пиразолона 19, из непредельного кетона 21 и малононитрила 2, сравним или немного ниже выхода в трехкомпонентном синтезе (Таблица 2.3). Стоит отметить, что пиразолон 19 из ацетоукусного эфира 18а получают практически с количественным выходом (94%, [42]), но с другими р-кетоэфирами выходы нередко оказываются ниже, что влечет за собой общее снижение выхода пирано[2,3-с]пиразолов. В итоге новый четырехкомпонентный метод позволяет синтезировать пиранопиразолы с выходами, сравнимыми с выходами в известных методах. Однако проведение реакции в одну стадию без выделения и очистки промежуточных продуктов делает метод существенно более удобным в препаративном плане.
Четырехкомпонентный синтез 6-амино-2,4-дигидро-пирано[2,3-с]пиразол-5-карбо-нитрилов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами 93 2.5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2-амино-4Я-пиранов. Реакции замещенных пиранов с уксусным ангидридом
В 20 мл этанола растворяли при нагревании 6 ммолей изатинов 31,6 ммолей производного цианоуксусной кислоты 2,32 и 7 ммолей одного из Р-дикарбонильных соединений 18,33, прибавляли 0.3 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили от 2 до 45 минут (ТСХ контроль, см. табл. 3.9) и оставляли на 16 ч кристаллизоваться при 4С.. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (2x5 мл), петролейным эфиром (5 мл) и перекристаллизовывали из этанола. Полученные продукты высушивали в сушильном шкафу при температуре 60-70 С. Выход, данные элементного анализа соединений 25 приведены в таблице 3.9, спектральные характеристики - в таблице 3.10.
2-Амино-1 ,2 ,5,6,7,8-гексагидроспиро[(4Л)-1-бензопиран-4,3 -(3 Д)-индол]-2 ,5-дионы 26 В 20 мл этанола растворяли при нагревании 6 ммолей изатинов 31, 6 ммолей производного цианоуксусной кислоты 2, 32Ь и 7 ммолей одного из Р-дикарбонильных соединений 34а, Ь, прибавляли 0.3 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили от 2 до 30 минут (ТСХ контроль, см. табл. 3.9) и оставляли на 16 ч кристаллизоваться при 4С. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (2x5 мл), петролейным эфиром (5 мл) и перекристаллизовывали из нитрометана. Полученные продукты высушивали в сушильном шкафу при температуре 60-70 С. Выход, данные элементного анализа соединений 26 приведены в таблице 3.9, спектральные характеристики — в таблице 3.10. 2-Амино-1 ,2 -дигидроспиро[(4Д)-1-бензопиран-4,3 -(3 ії)-индол] -2 -оны 27 В 20 мл этанола растворяли при нагревании 6 ммолей изатина 1а, 6 ммолей малононитрила 2а и 7 ммолей лг-аминофенола 35, прибавляли 0.3 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили 5 минут (ТСХ контроль) и оставляли на ночь кристаллизоваться при 4С. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (2x5 мл), петролейным эфиром (5 мл) и перекристаллизовывали из нитрометана. Полученные продукты высушивали в сушильном шкафу при температуре 60-70 С. Выход, данные элементного анализа соединений 27 приведены в таблице 3.9, спектральные характеристики - в таблице 3.10. 2 -амино-1,2-дигидро-3 -цианоспиро[(ЗД)-индол-3,4 -(4 Д)-пирано[4,3-А]пиран]-2,5 -дион 28. В 20 мл этанола растворяли при нагревании б ммолей изатина 31d, 6 ммолей малононитрила 2 и 7 ммолей лактона триацетовой кислоты 6 прибавляли 0.3 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили 5 мин (ТСХ контроль) и далее обрабатывали, как при получении соединений 26. Выход, данные элементного анализа соединения 28 приведены в таблице 3.9, спектральные характеристики - в таблице ЗЛО.
2 -амино-1,2-дигидро-2,5 -диоксоспиро[(ЗД)-индол-3,4 -(4 Д)-пирано[3,2-с]хромены] 29. В 20 мл этанола растворяли при нагревании 6 ммолей изатинов 31, б ммолей малононитрила 2 или цианоуксусного эфира 32g и 7 ммолей 4-гидроксикумарина 36 растворяли при нагревании в 20 мл этанола, прибавляли 0.3 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили 5 или 30 мин (ТСХ контроль) и далее обрабатывали, как при получении соединений 10. Выход, данные элементного анализа соединений 29 приведены в таблице 3.9, спектральные характеристики - в таблице 3.10. 3 -Алкил-6 -амино-1,2-дигидро-5 -цианоспиро[(3/0"инДол_3»4 -(4 Д)-пирано[2,3-с]пиразол]-2-оны 30
Трехкомпонентный синтез (Метод А). В 20 мл этанола растворяли при нагревании 6 ммолей одного из изатинов 31, б ммолей малононитрила 2 и 7 ммолей одного из пиразолонов 19a-f растворяли при нагревании в 20 мл этанола, прибавляли 0.3 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятили от 5 до 60 минут (ТСХ контроль, см. табл. 3.9) и далее обрабатывали, как при получении соединений 26.
Раствор одного из Р-кетоэфиров 18а,с и гидразингидрата 15 (по 5.5 ммолей) в 20 мл этанола кипятили 5 минут. Затем добавляли изатин 31a,f,h и малононитрил 2 и продолжали кипячение еще 5 минут. Реакционную массу охлаждали до 4 С и оставляли 16 ч кристаллизоваться при 4С. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (2x5 мл), петролейным эфиром (5 мл) и перекристаллизовывали из нитрометана. Полученные продукты высушивали в сушильном шкафу при температуре 60-70 С. Выход, данные элементного анализа соединений 29 приведены в таблице 3.9, спектральные характеристики - в таблице 3.10.
![Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях](/i/i/4498/402007.png "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях Сыроешкина Юлия Сергеевна")
