Содержание к диссертации
Введение
l Амино-эффект в синтезе гетероциклов (аналитический обзор литературных данных) 6
1.1. Циклизация ор/яо-заместителей по атому азота ДіУ-диалкиламиногруппьі 7
1.2. Циклизация ор/ио-заместителей по а-метиленовому атому углерода МДЯ-диалкиламиногруппы 12
1.2.1. Циклизация с образованием C-N-сеяш 12
1.2.2. Циклизации с образованием C-O(S) связи 20
1.2.3. Циклизагцш с образованием С-С связи 26
1.3. Реакции циклоприсоединения ДМАД к енаминам 35
1.4. Другие реакции «трет-амино-эффекта» 38
1.5. Механизм циклизации о-винил-ІЧЛ'-диалкиланилинов 39
Заключение 43
2. Обсуждение результатов 44
2.1. Тандем конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму "трет-амино-эффекта"... 44
2.1.1. Синтез исходных N.N-дизамещенных о-аминобензальдегидов 44
2.1.2. Синтез спирогетероциклических систем из кислоты Мельдрума и N,N-дизамещенныхо-аминобензалъдегидов 45
2.2. Факторы, влияющие на протекание реакции "трет-амино-эффекта" с участием циклических СН-активных кислот 51
2.2.1. Изучение влияния температуры и природы растворителей (фактор А) 51
2.2.2. Изучение влияния структуры аминогруппы (фактор Б) 52
2.2.3. Исследование влияния структуры циклической активной метиленової! компоненты (фактор В) 54
2.2.3.1. Синтез спирогетероциклических систем с участием циклогексан-1,3-диона и
5,5-диметил-циклогексан-1,3-диона в реакциях конденсации с ДЛ'-дизамещенными аминобензальдегидами 54
2.2.3.2. Синтез спиросочлененных конденсированных хинолинов на основе барбитуровых кислот 55
2.2.3.3. Синтез диспиропроизводных гексагидропиперазино[1,2-а]хинолинов 57
2.2.4. Исследование влияния заместителей в ароматическом кольце (фактор Г) 59
2.2.5. Исследование взаимодействия 5-диалкиламинопиразол-4-карбальдегидов
с циклическими активными метиленовыми компонентами 61
2.2.5.1. Синтез 2-диалкиламинозамещенных пиразолкарбальдегидов 61
2.2.5.2. Реакция конденсации 2-диалкиламинозамещенных пиразолкарбальдегидов с циклическими СН-активными соединениями 62
2.2.5.3. Реакция циклизации 5-диалкиламино-4-винил-пиразолов 63
2.3. Диастереоселективныи синтез спиросочлененных конденсированных гетероциклов 66
2.3.1. Влияние заместителей в несимметричных циклических СН-активных соединениях.. 66
2.3.2. Влияние заместителей в циклической аминогруппе 70
2.3.3. Региоселективпая реакция взаимодействия о-пиперазинобензалъдегидов спиразолоном 79
3. Экспериментальная часть 84
Библиографический список
- Циклизация ор/ио-заместителей по а-метиленовому атому углерода МДЯ-диалкиламиногруппы
- Циклизагцш с образованием С-С связи
- Синтез спирогетероциклических систем из кислоты Мельдрума и N,N-дизамещенныхо-аминобензалъдегидов
- Синтез диспиропроизводных гексагидропиперазино[1,2-а]хинолинов
Введение к работе
Одной из актуальных фундаментальных научных проблем в органической химии является направленный синтез органических соединений. Решение этой проблемы имеет большое теоретическое значение, поскольку с неизбежностью включает открытие новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. Особое внимание химиков-синтетиков привлекают реакции создания С-С связей. Одним из распространенных и изучаемых методов создания связи С=С является конденсация Кнёвенагеля, которая представляет собой один из наиболее эффективных способов получения а,Р-непредельных карбонильных соединений. С другой стороны, превращение о-диалкиламиновиниларенов, известное как трет-амгшо-эффект, представляет собой оригинальный и эффективный метод создания новой С-С связи и приводит к пяти- и шестичленным азотсодержащим гетероциклическим структурам. Реализация последовательного протекания этих двух реакций создает благоприятные условия для синтеза спиросочлененных конденсированных гидрированных гетероциклов, содержащих асимметрические центры.
Стереоселективный синтез также является одной из наиболее актуальных областей современной органической химии, поскольку стереорегулярные соединения включены в важнейшие метаболические превращения живых организмов. Проблема стереоселективного синтеза конденсированных гетероциклов представляет особый интерес, поскольку такие соединения принадлежат к группе алкалоидов, стереорегулярность которых определяют их биологические функции. Наконец, спироциклические структуры являются, хотя и чрезвычайно интересными, но редкими элементами в общей массе органических соединений.
Целью настоящей работы является изучение особенностей реакции орто-диалкиламино(гет)аренальдегидов с циклическими активными метиленовыми соединениями, выявление влияния различных факторов на протекание и селективность реакции, а также разработка диастереоселективных методов синтеза новых спиросочлененных поликон-денсированных азотсодержащих гетероциклов.
Научная новизна. Разработаны одностадийные методы синтеза новых спиропроизводных на основе тандема конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта с образованием двух новых С-С связей. Показано, что реакция слабо зависит от условий проведения реакций (температура, полярность растворителя) и от структуры диалкиламиногруппы и циклической метиленовой компоненты. Показано, что электроноакцепторные заместители в /zapa-положении бензольного кольца к диалкиламиногруппе замедляют циклизацию в спирогетероциклы и приводят к фиксированию продуктов конденсации Кнёвенагеля в качестве промежуточных соединений. Обнаружено, что для гетероциклических соединений, содержащих атом азота пиридиниевого типа, реакция с циклическими метиленовыми соединениями протекает как двухстадийный процесс. При этом для циклизации требуются полярные растворители (ДМФА или бутанол) и более высокие температуры.
Впервые установлено, что в случае взаимодействия 2-диалкиламинобензальдегидов с тивно тогда, когда заместители находятся в а-положении к метиленовой группе СН-актив-ного соединения. В случае нахождения различных заместителей в Р-положении стерео-селективности не наблюдается.
Показано, что реакция образования спиросоединений протекает стереоселективно в следующих случаях: если в пиперидиновом кольце в у-положении находится заместитель, то образуется изомер с аксиальным расположением атомов водорода; если заместитель находится в Р-положении в морфолиновом (пиперидиновом) фрагменте, то образуется изомер с /ярш/с-расположением атомов водорода. В случае взаимодействия с малонодинитрилом реакция протекает нестереоселективно.
Практическая ценность работы. Предложены препаративно-удобные методы получения новых гетероциклических систем и наработан широкий ряд новых неописанных ранее гетероциклических систем: спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина, бензо[с]хино-лизина, [1,4]оксазино[1,2-а]хинолина и азепино[1,2-а]хинолина.
Предложен одностадийный стереоселективный метод синтеза спиро(бензо[с]хиноли-зин-пиразол)-3 -онов, в ходе реакции образуется сразу три асимметрических центра.
Апробация работы и публикации. Результаты доложены с (опубликованием тезисов) на Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002); Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3, Санкт-Петербург, 24-27 июня 2002); XIII Российской научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург); Третьем евроазиатском митинге "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" EAHM-2004 (12-17 сентября 2004, Новосибирск); XIV Российской студенческой научной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения проф. В.Ф. Барковского (Екатеринбург, 20-23 апреля 2004); XV Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 85-летию Уральского государственного университета им. А. М. Горького (Екатеринбург, 19-22 апреля 2005); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 17-21 октября 2005); IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 11-15 декабря 2006); (всего 12 тезисов докладов). По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей в международных и российских журналах, а также 3 - в научных сборниках.
Циклизация ор/ио-заместителей по а-метиленовому атому углерода МДЯ-диалкиламиногруппы
Особый интерес представляет циклизация по механизму I с участием метиленового атома углерода Л -диалкиламиногруппы и ор/яо-заместителями (см. гл. 1). Реакции подобного типа были описаны для соединений с ненасыщенным ор/ио-заместителем (А=В), включающим, по крайней мере, один гетероатом: нитрозо-, нитро-, азо-, азометино-, амино-, карбонильную или тиокарбонильную группу. Мет-Кон и Сушицкий предложили следующий механизм для данных реакций [2].
Один из водородов а-метиленовой группы переходит на нуклеофильный центр В". Образующийся ион иминия 41 может циклизоваться либо в пяти- (42), либо в шестичленный (44) гетероцикл.
Впервые эта необычная реакция была описана Пинноу в 1901 году для 2-нитро-ДЛ -диалкиланилинов [34,35]. Было показано, что при восстановлении АГ,АГ-диметил-2-нитроанилина 45 оловом в соляной кислоте со значительным выходом образуется 1-метилбензимидазол 46 одновременно с ІУ,ІУ-диметил-1,2-фенилендиамином 47 и его хлорированным аналогом 48. Аналогичные результы были получены Шпигелем (L. Spiegel) и Кауфманном (Н. Kaufmann) при восстановлении 1-(2,4-динитрофенил)пиперидина [36] и Найром (M.D. Nair) и Адамсом (R. Adams) для различных Л -дизамещенных о-нитроаншшонов [37]. Пинноу предположил, что первоначально происходит восстановление нитрогруппы до нитрозо, в дальнейшем соединение 49 претерпевает внутримолекулярную конденсацию нитрозогруппы по метил(метилен)аминогруппе с образованием бензимидазола 50. U л Реакция может быть реализована аналогично общей схеме (39—»42), через образование интермедиата бензимидазола-Л -оксида 52.
Однако Фелден (R. Fielden) предложил альтернативный механизм, который включает в себя перенос гидрид-иона. Также было отмечено, что циклизация нитроанилинов в бензимидазолы может протекать не только под действием электронного удара, но и термически в отсутствие кислот и восстановителей [38], промежуточный бензимидазол-JV-оксид 52 может быть выделен при определенных условиях (при охлаждении) с хорошим выходом [39].
Было показано также, что процесс образования тУ-оксида 52 сопровождается денитрованием или внутримолекулярной перегруппировкой нитрогруппы [40].
Предложенный авторами механизм образования бензимидазола включает образование гидроксибензоксадиазина 57, который раскрывается до нитрозосоединения 58, затем после дегидратации 58 образует иминиевый ион 59. Последней стадией является циклизация и дегидратация с образованием бензоимидазола 53. -H20
Неожиданный результат был получен при изучении реакционной способности о-нитро-ДіУ-диалкиланилинов в условиях реакции Фриделя-Крафтса [41,42]. Реакция уксусного ангидрида и хлорида цинка с ІУД-диметил-2-нитроанилином 60 привела вместо ожидаемого продукта ацилирования к 1,3-замещенному 1,3-дигидро-2#-бензимидазол-2-ону 61 [40]. А/ -диэтил -динитроанилин 62 в аналогичных условиях приводил к 2-ацетоксиметил-1-этил-5-нитробензимидазолу 63 [41]. Образование этих продуктов легко объяснить, если предположить реализацию тандема реакций: циклизации по механизму трет-стипо-эффекта и ацилирования образующихся JV-оксидов. Катализ кислотой Льюиса авторы объясняют образованием комплекса А. Скибо (Е.В. Skibo) рассмотрел [43] механизм образования ацильных производных бензимидазолов 65 на примере циклизации 2-(пирролидин-1-ил)нитроаренов. Реакция включает ацилирование Af-оксида имидазола с последующим сигматропным сдвигом.
Было показано также, что возможно формирование еще двух изомерных продуктов 66,67, получаемых в результате сигматропных сдвигов О-ацильной группы. Однако образование их наблюдалось только для соединения 64, содержащего метоксигруппу в положении 4 бензольного кольца, тогда как для метильнои группы в положении 4 наблюдалось образование только одного продукта 66 [44, 45]. R!= Me, OMe 67 R2=H, N02 Л -Аминобензимидазолы 69 были получены циклизацией о-нитрофенилгидразинов 68 в условиях кислотного катализа [46,47]. Предполагаемый механизм реакции включает в качестве ключевой стадии перегруппировку, которая, по мнению авторов, протекает как 1,5-сигматропный алкильный сдвиг и приводит к образованию третичного амина. Последней стадией является стадия циклизации по механизму трет-амино-эффекта. о N і R x Ґ І NH R" к)68 II0 " ж 69 R =Y, CI; R2=H, N02, CF3, COOEt X = -,CH2,(CH2)2,0 Конверсия о-амино-Л .Л -диалкиланилинов 70 (R =H) в бензимидазолы 71 проходит с хорошим выходом [36] под действием кислоты Каро (H2SO5) [36] или пероксифторуксусной кислоты, а также в присутствии сильного электроноакцепторного заместителя (R2=N02) в бензольном кольце. о-Ациламины 70 (R =COR) и бис-ациламин 72 под действием надкислоты [48,49,50] легко трансформируются в соединения 71 и 73.
Циклизагцш с образованием С-С связи
Во всех упомянутых выше примерах циклизации по механизму трет-сшипо-эффекта ненасыщенные о/шозаместители (А=В, схема 1) имели хотя бы один гетероатом. В результате происходило формирование связи углерод-гетероатом. В данной главе представлен анализ циклизаций 2-винил-Лг,Л -диалкиланилинов. Данные реакции протекают с образованием углерод-углеродной связи.
Было установлено, что циклизация 2-винил-ДЛ -диалкиланилинов может протекать по двум направлениям с образованием хинолинового [84] или индольного [85] циклов, в зависимости от природы и положения электроноакцепторных групп при винильной группе.
Так, при нагревании соединений 154 в 1-бутаноле были получены с выходом 74% соответствующие пирроло[1,2-а]индолы 157 с г/г/с-расположением заместителей [86,114]. Однако в неполярных растворителях, например в толуоле или в присутствии кислоты Льюиса (хлорид цинка), реакция протекает нестереоспецифично и наблюдается образование двух изомеров 157 и 158 с выходом 60-80% [87, 84].
Формирование пирроло[1,2-а] индолов 157, 158 можно объяснить двумя последовательными реакциями. Первая включает антараповерхностный [1,6]-водородный сдвиг и образование 1,5-диполярных структур 155. Эти интермедиаты могут либо циклизоваться дисротаторно в продукты 157, либо трансформируются в соединения 156, которые впоследствии циклизуются в 158 [85].
Обнаружено также, что присутствие кетогруппы, например в л-хиноне, значительно увеличивает скорость реакции 1,5-электроциклизации [88]. Так, кипячение нафтохинона 159 в бутаноле в течение 3 часов дает исключительно транс-1#-бензо[/]пирроло[1,2-#]индол 160 с выходом 70%. В то же время соответствующий диметоксинафталин 162 не циклизуется при кипячении в бутаноле или мезитилене даже в течение 14 дней. Эффект кетогруппы хинона заключается в стабилизации отрицательно заряженного конца 1,5-диполя, который образуется при 1,6-водородном сдвиге. Наиболее вероятно, что хиноидная структура делает промежуточное звено 161 жестким, затрудняя превращение, в результате чего образуется исключительно траис-томер.
Систематическое изучение влияния заместителей в ф/ж?-винильной группе диалкиланилинов [89] показало, что в случае наличия электроноакцепторной группы в а-положении винильной функции (R1) циклизация этих соединений приводит только к образованию пятичленных циклов 166. Соединения, имеющие две электроноакцепторные группы в Р-положении винильной группы (R ,R), циклизуются с образованием шестичленных циклов. Однако, если в Р-положении винильной функции присутствует только одна электроноакцепторная группа (R2-H), то реакции не происходит.
Твердохлебовым А.В. и коллегами [90] было показано, что в случае, если один из заместителей находится в Р-положении винильной группы гетероцикла, то реакция также протекает с образованием хинолинового цикла. Также обнаружено, что реакция протекает лучше при кислотном катализе. Авторы объяснили этот факт тем, что происходит протонирование по атому азота гетероцикла и образование структуры R=H, R=6-F, R=5-N02 Y=S,NH;n=l,2 Принцип формирования шестичленного цикла при циклизации 2-Bmmn-N,N-диалкиланилинов также был применен в синтезе тетра- и пентациклических соединений [91,92]. Синтез дибензо[а,/]хинолина 174, изоиндол[2,1-а]хинолина 175 и бенз[/]-индоло[2,3-а]хинолизина 176 (70-90%) протекает аналогично, как для соединения 173, за исключением того, что простые амины были заменены более сложными, такими как, например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3-дигидро-1#-изоиндол и 1,2,3,4-тетрагидро-9#-пиридо[3,4-]индол.
В упомянутых выше 2-винил-Я-диалкиланилинах 169 наличие бя-системы является важным условием для циклизации. Описаны также циклизации гетероциклов, содержащих в op/wo-положении винильную и диалкиламиногруппы.
Из З-бром-пиридин-4-карбальдегида 177 последовательными шагами были получены пиридины 178 [93], которые далее циклизовались в зависимости от типа циклической диалкиламиногруппы с образованием продуктов 179, 180. Было показано, что циклизация пиперидинового производного 178а приводит к ожидаемому продукту 179а [94]. Однако нагревание производных 4-пиперазино-, 4-морфолино- или 4-тиоморфолино-3-винилпиридина в растворе ДМСО приводило к смеси продуктов, которая содержала не только пиридопиридины 1796-г, но и трициклические азепины 180б-г [95].
Вероятный путь образования 180 приводится в статье [95]. Образование 179, 180 объясняется присутствием интермедиата 181, который образуется сигматропным сдвигом из винильного производного 178. Циклизация соединения 181 может приводить к тетрагидропиридинам 179. В случае наличия в циклоалкиламине гетероатома (X=N, О, S) возможна генерация мезомерной структуры 182, для которой возможна циклизация как в шестичленный гетероцикл 179, так и в азепин 180.
Образование шестичленного цикла может протекать и для 2-винил-замещенных ("псевдо") енаминов. Соединения 184а-в получены при взаимодействии енамина 183 с метоксиметиленмалонитрилом и трициановинил-метиловым эфиром [91]. Соединения 183а,б при кипячении в 1-бутаноле, ацетонитриле в присутствии хлорида цинка образуют бензо[А]пирроло[1,2-а]хинолин 185а с выходом 89% и нафто[2,1-с]хинолизин 1856 с выходом 40% соответственно.
Синтез спирогетероциклических систем из кислоты Мельдрума и N,N-дизамещенныхо-аминобензалъдегидов
Первым этапом исследований явилось получение 2-диалкиламинозамещенных производных бензальдегидов 301-308а-у. Реакцию нуклеофильного замещения атома фтора в 2-фторбензальдегиде на различные циклические диалкиламинамины проводили при нагревании в течение 20 часов в Л ЛЧциметилформамиде в присутствии К2СО3 (см. схему 1). Окончание реакции определяли при помощи ТСХ. Целевые 2-диалкиламинобензальдегиды 301-308а-у были получены с высоким выходом - 70-90%. Схема R-ч ХНО N—J Структура синтезированных соединений была подтверждена данными ИК, ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии.
Так, в спектрах ЯМР Н соединений 301-308а-у мы наблюдали сигналы протонов диалкиламиногруппы в области 3,05-2,00 м.д., ароматического кольца в области 7,8-6,50 м.д. и альдегидной группы при 10,0-11,00 м.д. В масс-спектрах соединений 301а-у пик молекулярного иона соответствовал молекулярной массе. В ИК-спектрах одиалкиламино-производных бензальдегидов 301а-у полоса поглощения в области 1720-1680 см 1 соответствует поглощению карбонильной группы.
Синтез спирогетероциклических систем из кислоты Мельдрума и Ы,И-дизамещенных о-аминобензалъдегидов
При взаимодействии 2-диалкиламинобензальдегидов 301а-о с эквимолярным количеством 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислоты Мельдрума) 309 при кипячении в толуоле в течение 3-8 часов были выделены индивидуальные бесцветные кристаллические вещества 310а-о с выходами 50-90% (см. схему 2). Окончание реакции определяли при помощи ТСХ по исчезновению исходного альдегида. Схема о сн,
По данным масс-спектрометрии выделенные соединения совпадают по массе с продуктами реакции конденсации Кнёвенагеля. В ИК-спектрах продуктов реакции присутствуют полосы поглощения двух карбонильных групп в области 1740-1725 см"1.
Однако в спектрах ЯМР Н вместо однопротонного синглета винильной и характерных мультиплетов циклической диалкиламиногрупп винильного производного А наблюдалась более сложная картина (см. рис. 1). На основании этих данных было сделано предположение, что выделенные соединения являются продуктами дальнейшей циклизации по механизму трет-ашно-эффекта - спиросочлененные частично гидрированные конденсированные хинолины 310а-о. Благодаря наличию асимметрического центра в молекуле продукта реакции все алифатические протоны диастереотопны. Данные ЯМР Н спектроскопии соединений 310а-о приведены в табл. П. 1.1. Для всех соединений 310а-о характерно присутствие сигналов АВ-системы для протонов при атоме углерода С6 в области 3,7-3,1 м.д., а также дублета дублетов для протона при узловом атоме углерода С4а в области 4,5-3,4 м.д., что свидетельствует об образовании спироконденсированной структуры.
Доказательство строения продуктов реакции продемонстрировано на примере анализа спектров ЯМР для 2 ,2,-Диметил-1,2,3,За,4,5-гексагидро-спиро(пирроло[1,2-а]хинолин-4,5 -[1,3]диоксан)-4 ,6 -диона 310а. Из спектра ЯМР ]Н (см. рис. 1) видно, что в продукте реакции сигналы всех протонов наблюдаются в виде индивидуальных сигналов соответствующей мультиплетности. Так, в области слабого поля (6,60-7,2 м.д.) наблюдаются сигналы протонов ароматической части молекулы, в отнесении которых есть некоторая неоднозначность из-за наложения сигналов пар протонов Н6, Н8 и Н7, Н9. В области 1,0-4,2 м.д. региструются протоны алкильного фрагмента.
Рис. 1. ЯМР Н спектр (250 МГц) для 2 ,2 -диметил-1,2,3,За,4,5-гексагидро-спиро(пирроло11,2-а]хинолин-4,5 -[1,3]диоксан)-4,6-диона310а
Протоны Н5ах, H5eq образуют АВ систему (3,29-3,36 м.д.), сигнал протона НЗа проявляется в виде дублета дублетов (5 3,38 м.д.). Метальные группы проявляются в виде двух синглетов при 8 1,72 м.д. и 5 1,79 м.д.
Отнесение протонов пирролидинового фрагмента спироциклической системы 310а к аксиальным и экваториальным на основании КССВ в спектре ЯМР Н этого соединения позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрического атома углерода в положении За пирролидинового кольца (см. рис. 2). Л
Протон при атоме углерода СЗа пирролидинового цикла спиросоединения 310а занимает аксиальное расположение, о чем свидетельствуют КССВ с протонами при атоме углерода СЗ. Сигналы протонов всех СНг-групп являются неэквивалентными, но дают достаточно разрешенные мультиплеты, которые не совпадают с сигналами других групп, что позволило определить все константы с приемлемой точностью.
Для изученных соединений проведено полное отнесение сигналов протонов и углеродов на основе анализа одномерных спектров ЯМР Ни С (в том числе и без развязки от протонов) и данных двумерных экспериментов 2D Н- Н COSY, - Н NOESY, Н-13С HSQC, Н-13С НМВС (см. приложение 2).
В спектре ЯМР ,3С спиросоединения 310а присутствуют характерные сигналы для sp3 гибридизованных атомов углеродов С5 и СЗа, которые наблюдаются при 35,19 м.д. и 46,62 м.д. соответственно. ор Г).
Синтез диспиропроизводных гексагидропиперазино[1,2-а]хинолинов
Так, в реакции 1,3-дизамещенных барбитуровых кислот 320,321 с 2-диалкиламинами-5-трифторметил-бензальдегидами 307б,г в этаноле при +5С были выделены 1,3-дизамещен-ные-5-пиримедин-2,4,6-трионы 344, 345б,г с выходом 85-90%. Соединения 344, 345б,г были устойчивы в обычных условиях, а при температуре 110С в 1-бутаноле в течение трех часов изомеризовались в спироциклические производные 349б,г и 350б,г.
Таким образом, нами показано, что введение сильного электроноакцепторного заместителя в ш/?а-положение к аминогруппе приводит к значительному замедлению циклизации по механизму трет-амшю-эффекта, что согласуется с данными литературы (см. главу 1).
Причина такого замедления циклизации в случае соединений 344, 345б,г по сравнению с аналогами А, вероятно, связана с понижением электронной плотности на а-углеродном атоме диалкиламиногруппы за счет акцепторного эффекта трифторметильной группы и тиоморфолинового атома серы 344, 345г (морфолинового атома кислорода 344, 3456). Взаимодействие циклических аминов со связью С=С приводит к образованию устойчивых цвиттер-ионных систем, близких по строению к гипотетическому интермедиату В. В этом случае 1,5-гидридный сдвиг в системе 344, 345б,г с образованием биполярного иона В можно охарактеризовать, как внутримолекулярный захват нуклеофильной частицы - гидрид-иона от а-углеродного атома диалкиламиногруппы. По-видимому, данный процесс происходит через шестичленное переходное состояние.
Позднее взаимодействие диалкиламинобензальдегида 352, содержащего электроно-акцепторную нитрогруппу (для NO2 а„ = +0,67, ап = +0,77), с диметилбарбитуровой кислотой 320 было изучено Карцевым и Красновым [131]. Ими также были выделены промежуточные продукты конденсации Кнёвенагеля (схема 13). Схема 352
На основании рентгеноструктурного анализа промежуточного соединения авторы показали, что расстояние между а-винильным атомом углерода и атомом водорода у а-углеродного атома аминогруппы меньше, чем сумма Ван-дер-Ваальсовых радиусов углерода в sp2 гибридизованном состоянии и водорода. Исходя из этих данных, авторы сделали предположение о существовании о-л-сопряжения между атомом водорода и двойной связью.
Исходя из наших данных полученных группой профессора Краснова, можно сделать вывод, что присутствие в шра-положении к диалкиламиногруппе сильного электроноакцепторного заместителя (CF3 или NO2) снижает электронную плотность на анилиновом атоме азота в оряго-замещенных аминобензальдегидах 344, 345б,г и 353. Это приводит к понижению скорости реакции циклизации по причине затруднения отрыва гидрид-иона и дестабилизации промежуточного цвиттер-иона В, что в итоге обуславливает двухстадийное протекание процесса.
Таким образом, нами были найдены границы протекания тандема реакций конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амгто-эффекта как одностадийного процесса. Исследование взаимодействия 5-диалкиламшюпиразол-4-карбалъдегидов с циклическими активными метиленовими компонентами
Как было отмечено ранее группой профессора Матюса [132], для пиридазин-4-карбальдегида 311 с кислотой Мельдрума 309 или диметилбарбитуровой кислотой 320 наблюдался только двухстадийный процесс. Таким образом, введение атома азота пиридиниевого типа в ароматическое кольцо приводит к замедлению процесса циклизации. Нами было исследовано аналогичное превращение для производных пиразола, которые являются 71-амфотерными гетероциклами.
Синтез 2-диалкиламинозамещенных пиразолкарбальдегидов Первым этапом исследований явилось получение диалкиламино-пиразолкарбальдегидов 357а,п. Реакцией Вильсмайера при взаимодействии 5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она 355 с ДЛ -диметилформамидом и хлороксидом фосфора был получен с выходом 69% 5-хлор-3-метил-1 -фенил- 1#-пиразол-4-карбальдегид 356.
Затем при нагревании в ДМФА и в присутствии К2СО3 проводили реакцию нуклеофильного замещения атома хлора на циклические диалкиламины (схема 14). Целевые диалкиламинопиразолкарбальдегиды 357а,п были получены с выходами 80 и 95% соответственно. Структура синтезированных соединений была подтверждена данными спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии.
Так, в спектрах ЯМР Н соединений 357а,п мы наблюдали сигналы протонов диалкиламиногруппы в области 3,05-2,00 м.д. и альдегидной группы при 10,0-11,0 м.д. В масс-спектрах соединений 301а-у пик молекулярного иона соответствовал молекулярной массе.
