Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ациклические нитроновые эфиры: получение и использование в синтезе N, О-содержащих гетероциклов (литературное введение) 12
1.1. Генерирование ациклических нитроновых эфиров 13
1.2. Реакционная способность нитроновых эфиров 21
1.3. Алкилнитронаты на основе полинитрометанов 29
Глава 2. Полинитрометаны в синтезе гетероциклов и нитросоединений (обсуждение результатов) 34
2.1. Реакции полинитрометанов с алкенами, содержащими малые циклы 35
2.2. Изучение N-окиси изоксазолина в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с алкенами, содержащими малые циклы 43
2.3. Трехкомпонентные реакции полинитрометанов с алкенами 47
2.3.1. Трехкомпонентные реакции тетранитрометана с алкенами, содержащими малые циклы 50
2.3.2. Электрофильные алкены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами 56
2.3.3. Использование три- и тетразамещенных алкенов для генерирования нитроновых эфиров в синтезе 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного состава 60
2.3.4. Трехкомпонентные реакции галогентринитрометанов с непредельными соединениями 65
2.3.5. Ацетилены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами 68
2.4. Синтез 3-нитроизоксазолинов 70
2.5. Синтез нитрозамещенных циклопропанов и триангуланов 75
2.5.1. Синтез гем-динитроциклопропанов 77
2.5.2. Реакции нуклеофильного раскрытия 1,1-динитроциклопропанов. Синтез З-Х-замещенных 1,1-динитропропанов 83
2.5.3. Синтез нитрозамещенных полиспироциклоалканов 85
2.5.4. Термохимические свойства нитрозамещенных циклопропанов и полиспироциклоалканов 88
2.6. Реакции оксиранов и азиридинов с полинитрометанами 90
2.6.1. Трехкомпонентные реакции с участием оксиранов, тринитрометана и алкенов. Синтез 3,3-динитроизоксазолидинов 92
2.6.2. Взаимодействие оксиранов с тринитрометаном (двухкомпонентные реакции, С- и О-алкилирование) 97
2.6.3. Реакция раскрытия оксиранов и азиридинов активированным тетранитрометаном (двухкомпонентная реакция, О-алкилирование) 100
2.7. Гетероциклизация электрофильных алкенов под действием тетранитрометана, активированного триэтиламином 108
2.7.1. Оптимизация условий реакции гетероциклизации на примере винилметилкетона ПО
2.7.2. Реакция гетероциклизации а,р-непредельных кетонов 115
2.7.3. Реакция гетероциклизации а,Р-непредельных альдегидов 116
2.7.4. Реакция гетероциклизации сложных эфиров а,Р-непредельных карбоновых кислот 117
2.7.5. Реакция гетероциклизации амидов акриловой кислоты 119
2.7.6. Реакция гетероциклизации а,|3-непредельных гетероаналогов карбонильных соединений 121
2.7.7. К вопросу о механизме реакции тетранитрометана с электрофильными алкенами в присутствии триэтиламина 124
2.7.8. Альтернативные реакции активированного тетранитрометана с замещенными электрофильными алкенами 135
2.8. 5-Нитроизоксазолы в реакции восстановления. Синтез функционализированных 5-аминоизоксазолов 147
2.9. Экспериментальное изучение биологической активности изоксазолидинов, изоксазолинов 154
Глава 3. Экспериментальная часть 161
3.1. Синтез изоксазолидинов гомостроения (общая методика) 163
3.2. Синтез нитроизоксазолизидинов (общая методика) 169
3.3. Разложение нитроизоксазолизидинов. Синтез 3-нитроизоксазолинов (общая методика 1) 171
3.4. Синтез 3-нитроизоксазолинов (общая методика 2) 173
3.5. Трехкомпонентная гетероциклизация полинитрометана и двух различных ненасыщенных соединений 174
3.6. Синтез 3-нитроизоксазолинов 195
3.7. Реакция диазометана с тринитрометаном 198
3.8. Синтез гем-динитроциклопропанов 199
3.9. Реакции нуклеофильного раскрытия 1,1-динитроциклопропанов. Синтез динитропропанов 203
3.10. Синтез нитроциклопропанкарбоксилатов (общая методика) 206
3.11. Синтез нитрополиспироциклоалканов (общая методика) 208
3.12. Трехкомпонентная гетероциклизация тринитрометана, оксирана и алкена (общая методика) 211
3.13. Реакции тринитрометана с оксиранами (общая методика) 216
3.14. Реакции тетранитрометана с оксиранами и азиридинами 217
3.15. Гетероциклизация ненасыщенных кетонов под действием ТНМ-ТЭА 224
3.16. Гетероциклизация ненасыщенных альдегидов под действием ТНМ-ТЭА227
3.17. Гетероциклизация ненасыщенных эфиров карбоновых кислот под действием ТНМ-ТЭА 228
3.18. Гетероциклизация ненасыщенных амидов карбоновых кислот под действием ТНМ-ТЭА 231
3.19. Гетероциклизация винилсульфонилбензола и фенилового эфира винилсульфоновой кислоты под действием ТНМ-ТЭА 236
3.20. Гетероциклизация диэтилвинилфосфоната под действием ТНМ-ТЭА 238
3.21. Гетероциклизация нитроалкенов под действием ТНМ-ТЭА 239
3.22. Экспериментальные данные, полученные при изучении механизма гетероциклизации электрофильных алкенов 241
3.23. Гетероциклизация халконов под действием ТНМ-ТЭА 243
3.24. Гетероциклизация малеинимидов под действием ТНМ-ТЭА 244
3.25. Гетероциклизация диметилового эфира фумаровой кислоты под действием ТНМ-ТЭА 244
3.26. Нитрование а,а-ди- и а,а,Р-тризамещенных алкенов под действием ТНМ-ТЭА. Синтез (3-нитроспиртов и Р-нитроалкенов (общая методика) 245
3.27. Восстановление 5-нитроизоксазолов. Синтез азаоксиизоксазолов 252
3.28. Восстановление 5-нитроизоксазолов. Синтез гидрокси(тетрагидро- фуранил)аминоизоксазолов (общая методика) 253
3.29. Восстановление 5-нитроизоксазолов. Синтез 5-аминоизоксазолов 257
Основные результаты и выводы 262
Список литературы
- Реакционная способность нитроновых эфиров
- Ацетилены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами
- Гетероциклизация электрофильных алкенов под действием тетранитрометана, активированного триэтиламином
- Реакции нуклеофильного раскрытия 1,1-динитроциклопропанов. Синтез динитропропанов
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из фундаментальных проблем современной органической химии является поиск новых реакций гетероциклазации различных классов органических соединений и изучение их основных закономерностей с целью создания общих препаративных методов синтеза разнообразных гетероциклических соединений. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения имеют прямое отношение к решению этой проблемы, поскольку являются классическим методом синтеза пятичленных гетероциклов. Для получения разнообразных N.O-содержащих гетероциклов, особенно нитрозамещенных, значительный интерес представляет использование полинитрометанов, поскольку при взаимодействии этих реагентов с ненасыщенными соединениями можно одновременно конструировать гетероциклический фрагмент и вводить нитрогруппу, что невозможно другими известными методами. N.O-пятичленные гетероциклы, такие как изоксазолы, изоксазолины и изоксазолидины, как правило, обладают широким спектром биологической активности, используются в создании новых лекарственных препаратов, а также как строительные блоки в синтезе природных соединений. Наличие нитрогруппы в молекулах этих гетероциклов делает их полезными интермедиатами в ряде химических превращений, например, в нуклеофильном замещении нитрогруппы с целью введения разнообразных функциональных групп, в реакциях восстановления, Дильса-Альдера.
Следует отметить, что полинитросоединения являются промышленно доступным сырьем, в частности, тетранитрометан (ТНМ) ранее использовался в производстве взрывчатых веществ и высокоэнергетических материалов. Поиск возможных путей применения накопленных полинитросоединений является важной задачей, решение которой позволило бы использовать эти вещества для получения различных классов гетероциклов и новых высокоэнергетических соединений.
Реакции полинитрометанов с донорными алкил- и арилзамещенными алкенами активно изучались в 60-70-е годы прошлого века Тартаковским и Перекалиным с сотрудниками. Было установлено, что ключевой стадией реакции является генерирование in situ алкилнитронатов, которые затем как 1,3-диполь с высокой регио-и стереоселективностью присоединяются к кратной связи с образованием соответствующих пятичленных гетероциклов. Специфическая реакционная способность полинитрометанов по отношению к алкенам делает эти реакции удобными для получения N.O-содержащих гетероциклических соединений, и зачастую единственным возможным подходом к целевым структурам. В частности, эти реакции успешно использовались для получения ряда алкил- и арилзамещенных 3,3-динитроизоксазолидинов, однако синтетический потенциал данного метода был ограничен необходимостью использования пространственно незатрудненных алкенов с достаточно нуклеофильной кратной связью.
Учитывая вышеизложенное, актуальной задачей является разработка общей методологаи гетероциклизации ненасьпценных соединений различного строения с широким набором функциональных групп под действием полинитрометановых реагентов и создание новых путей использования в органическом синтезе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения за счет реализации тандемных процессов с генерированием нитронатов in situ в присутствии различных диполярофилов.
Особое внимание в работе уделено изучению взаимодействия полиншрометанов с олефинами, содержащими малые циклы. Эти соединения обладают необычными свойствами, повышенными энтальпиями образования и играют особую роль в развитии представлений о природе С-С-связей. Наличие двойной связи в сочетании с малым циклом приводит к значительному увеличению внутреннего напряжения молекулы, благодаря чему такие олефины могут участвовать в большом разнообразии химических превращений, в том числе в реакциях с раскрытием трехчленных циклов и в различных скелетных перегруппировках. Химия высоконапряженных углеводородов, содержащих малые циклы, является приоритетным направлением лаборатории органического синтеза кафедры органической химии. Развитие этого направления стало возможным благодаря разработке в 90-е годы прошлого века полупромышленных методов производства олефинов с малыми циклами, таких как бициклобутилиден, метиленциклопропан, метиленциклобутан. Кроме того, в последние десятилетия были разработаны удобные препаративные методы синтеза ряда новых напряженных олефинов более сложного строения, таких как бициклопропилиден, дициклопропилэтилен, метилциклопропилэтилен, дивинилциклопропан и др. Изучение таких алкенов в реакциях с полинитрометанами, а также разработка на их основе новых подходов к нитро- и г&и-динитроциклопропанов и триашуланов представляет собой интересную и актуальную задачу.
Цель работы - изучение реакционной способности полинитрометанов по отношению к широкому кругу непредельных соединений: напряженных алкенов с малыми циклами, ацетиленов, электрофильных алкенов с разнообразными функциональными заместителями, а также трехчленных гетероциклов - и создание на этой основе новых стратегий их синтетического использования. Основное внимание предполагалось уделить дальнейшему развитию синтеза гетероциклических соединений на основе полинитрометановых реагентов. В рамках поставленной цели планировалось решить следующие конкретные задачи:
-
изучение закономерностей реакций гетероциклизации в зависимости от строения непредельных соединений, использование высоконапряженных олефинов нового поколения, содержащих малые циклы, электрофильных алкенов с различными функциональными группами, а также трехчленных гетероциклов;
-
изучение реакционной способности полинитрометанов различного строения и использование разных методов активации полинитрометановых реагентов с целью
реализации тандемных процессов гетероциклизации, включающих генерирование нитронатов в присутствии различных диполярофилов;
(3) разработка методов синтеза и изучение свойств неизвестных ранее классов
соединений: нитро- и полинитроциклопропанов и триангуланов;
(4) на основе изученных реакций полинитрометанов с ненасыщенными соединениями
разработка общих препаративных методов синтеза нитрозамещенных N,0-
гетероциклов, содержащих разнообразные заместители, включая малые циклы и
функциональные группы.
Научная новизна.
Впервые в реакциях с полинитрометанами были изучены уникальные и вместе с тем препаративно доступные алкены - полициклические напряженные олефины с малыми циклами, обладающие необычной реакционной способностью. Использование в гетероциклизации с полинитрометанами таких олефинов сделало возможным получение различных типов нитрозамещенных гетероциклов, содержащих малые циклы, таких как изоксазолидины, изоксазолины, пиперидоны, азиридины.
Разработан новый общий препаративный one-pot метод синтеза высокофункционализированных 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного состава с использованием двух разных алкенов на стадии генерирования нитронового эфира и в реакции [3+2]-циклоприсоединения. Изучена возможность варьирования как исходного полинитросоединения, так и олефиновых субстратов. Впервые удалось ввести в гетероаиклизацию с полинитрометанами акцепторно-замешенные алкены и ацетилены. Оптимизированы условия, установлены закономерности и границы применимости реакции смешанной гетероциклизации. Синтезирован обширный ряд новых высокофункционализированных изоксазолидинов, изоксазолинов, изоксазолов.
Впервые были установлены основные закономерности реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами. Показано, что в зависимости от строения исходного субстрата реакции раскрытия оксиранов и азиридинов под действием полинитрометановых реагентов протекают как конкурентное С- и О-алкилирование с образованием у-тринитропропанолов, а-кетоспиртов, у5-гидрокси- и р-аминонитратов. Разработаны препаративные методы получения нитратоспиртов и нитратоаминов - перспективных полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов нового поколения. Впервые была показана возможность генерирования нитроновых эфиров in situ на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов тринитрометаном, что было использовано для получения серии 3,3-динитроизоксазолидинов в варианте смешанной трёхкомлонентной гетероциклизации с алкенами.
Было найдено, что при активации тетранитрометана органическим основанием, в оптимальном варианте, триэтиламином, значительно расширяется синтетический потенциал этого реагента в реакциях с олефинами. Впервые удалось ввести электрофильные алкены в реакцию с активированным тетранитрометаном, найти целый
ряд новых реакций, на основе которых были разработаны общие препаративные методы синтеза практически неизвестных ранее функционально замещенных 5-нитроизоксазолов, а также функционализированных р-нитроалкенов.
Разработан общий метод синтеза неизвестного ранее класса соединений - гем-динитроциклопропанов на основе реакции [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к динитроэтиленам. На основе нитрокарбэтоксициклопропанов был разработан метод синтеза нитроциклопропанов и синтезированы первые представители нитротриангуланов и других нитрополиспироциклоалканов - новых перспективных высокоэнергетических соединений.
Найдены оптимальные условия восстановления функционализированных 5-нитроизоксазолов в соответствующие 5-аминоизоксазолы. Разработан "новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.
Выполненные исследования внесли важный вклад в химию нитро- и полинитросоединений и значительно расширили и обновили пути их синтетического применения.
Практическая значимость.
Предложены пути превращения доступных полинитрометанов, используемых для производства взрывчатых веществ и высокоэнергетических материалов, для получения различных классов гетероциклов и новых полинитрозамещенных соединений.
На основе найденной нами трехкомпонентной реакции гетероциклизации полинитрометанов с двумя различными ненасыщенными соединениями разработан общий препаративный метод синтеза нитрозамещенных функционализированных изоксазолидинов, изоксазолинов, пиперидонов, азиридинов. Метод позволяет использовать различные полинитрометаны (ТНМ или галогентринитрометаны) и алкены практически любого строения, в том числе, содержащие малые циклы и различные функциональные группы, что позволяет осуществлять поиск и структурный дизайн новых соединений с различными типами фармакологической активности.
Разработаны пути синтетического применения реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами (оксиранами и азиридинами) различного строения, позволяющие синтезировать у-тринитропропанолы, «-кетоспирты, а также уЗ-гидрокси- и /?-тозиламинонитраты, являющиеся перспективными предшественниками в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.
Значительно расширена область синтетического применения полинитрометанов в органическом синтезе, найдены принципиально новые направления их использования в синтезе полифункционализированных изоксазолинов, 5- и 4-нитроизоксазолов,
имидазолидинов, Р-нитроапкенов. Разработаны препаративные методы синтеза этих соединений.
Разработан универсальный подход к неизвестным ранее классам соединений -гел«-динитроциклопропанам, нитротриангуланам и нитрополиспироциклоалканам -новым перспективным высокоэнергетическим соединениям.
При изучении хемоселективного восстановления нитрогруппы 5-нитроизоксазолов найдены оптимальные пути синтеза 5-аминоизоксазолов и необычных продуктов - 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов. Разработан новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.
Автор выражает искреннюю признательность своим глубокоуважаемым учителям академику РАН, профессору Н.С. Зефирову и дхн, вне Т.С. Кузнецовой за постоянную помощь и поддержку данной работы.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 27 статей и 32 тезиса докладов на российских и международных конференциях.
Апробация паботы. Результаты работы докладывались на IX Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 26-28 сентября 2000 г), Third Youth School-Conference on Organic Synthesis (YSCOS-3), (Saint-Petersburg, June, 24-27, 2002), научной конференции «Ломоносовские чтения» (Москва, 2003), международной конференции VII Conference on the Chemistry of Carbenes and Related Intermediate (Kazan, 23-26 June 2003), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", (Москва, 17-21 октября, 2005), на международной конференции Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis, (St. Petersburg, June 27-30, 2005), на международной конференции International Symposium on Advanced in Organic Chemistry, (Ukraine, Sudak, June 26-30, 2006), на международной конференции 3-rd International Conference Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Amsterdam, The Netherlands, 9-13 July 2006), IX Научная школа-конференция по органической химии (Звенигород, 11-15 декабря 2006), XII Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tihany, Hungary, 10-13 June 2007), 10 Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 26-30 ноября 2007), International Conference on Organic Chemistry. "Chemistry of Compounds with multiple Carbon-Carbon Bonds" (St Petersburg, June 16-19, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 3-8 мая 2009), 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (Saint-Petersburg, Russia, June 22-25 2009), Всероссийской конференции «Химия
нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», посвященная 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР С.С.Новикова (Москва, 21-23 октября 2009 г.), Молодежная конференция по органической химии (Суздаль, 7-11 декабря 2009), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, (Miskhor, Crimea, June 21-25 2010), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, (Москва, 18-21 октября 2010) ХГХ Меделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сентября, 2011), XXII Congress and General Assembly of International Union of Crystallography" Madrid, 22-30 August 2011.
Объем и структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 9 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Диссертация изложена на ЗОГстраницах, содержит 43 таблицы, 17 рисунков, библиография насчитывает 307 наименований.
Реакционная способность нитроновых эфиров
Нитроновые эфиры (нитронаты) являются эфирами неустойчивых нитроновых кислот или аци-форм нитросоединений. Большое разнообразие и относительная доступность нитросоединений позволяют получать широкий круг нитронатов для синтетической практики. Благодаря своей высокой и специфической реакционной способности нитронаты являются важными реагентами для органического синтеза, и как 1,3-диполи успешно используются в синтезе гетероциклических соединений. Прежде всего, это относится к достаточно стабильным циклическим пяти- и шестичленным нитроновым эфирам, а также силилнитронатам, химия которых подробно отражена в обзорах [1-5].
Ациклические нитронаты известны уже более ста лет, однако до 60-х годов прошлого века их реакционная способность была мало изучена, главным образом, из-за их низкой стабильности. В 1964 году появилась работа [6], в которой впервые была показана возможность генерирования О-эфиров нитросоединений in situ и последующего их участия в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к алкенам, что способствовало развитию химии ациклических нитроновых эфиров. Важным этапом этих исследований стало изучение реакций полинитрометанов с непредельными соединениями. Реакции протекают через образование нестабильных ациклических алкилнитронатов in situ, которые далее как 1,3-диполи присоединяются к кратным связям [6,7].
Хотя в опубликованных ранее обзорах и монографиях имеются краткие сведения об ациклических нитроновых эфирах [1-5], тем не менее, для обсуждения полученных результатов представляется целесообразным обобщить литературные данные по химии ациклических алкилнитронатов, включая реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к ненасыщенным соединениям. Настоящий литературный обзор содержит также работы последних 15 лет, не цитированные в [1-5].
Ациклические нитроновые эфиры по сравнению с циклическими и силиловыми нитронатами являются менее изученными соединениями; методы их получения могут быть представлены следующими реакциями (схема 1):
Наиболее изученным подходом к получению нитроновых эфиров является реакция алкилирования натриевых, калиевых и серебряных нитроновых солей, в том числе и солей полинитроалканов [7-10]. В качестве алкилирующих агентов описаны алкилгалогениды [11-16], триалкилоксонийборфториды [17, 18], спирты [19, 20], алкены [21], алкилсульфаты и диазоалканы [1, 2].
Синтетические ограничения этого метода связаны с возможностью как С-, так и О-алкилирования амбидентного нитронат-аниона 1 [3] (схема 2). Соотношение продуктов С- и О-алкилирования определяется следующими факторами: природой уходящей группы алкилирующего реагента, строением соли нитроната и алкилирующего агента, а также условиями проведения реакции [1, 14-16, 22, 23]. Продукты О-алкилирования - нитроновые эфиры 3 - в большинстве случаев малостабильные соединения, которые в условиях реакции трансформируются в смесь оксимов 4 и карбонильных соединений 5 (схема 2) [1 3]. Схема 2
В более поздней работе [26] был выполнен конформационный анализ соединения 15 и его аналога с mpem-бутильным заместителем в четвертом положении циклогексанового фрагмента 16. Для их синтеза был использован альтернативный подход, основанный на реакции Мицунобу, в которой нитросоединение 6 алкилируется спиртами в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.
Этот метод и ранее эффективно использовался для синтеза нитронатов более простого строения [27-29]. В условиях реакции Мицунобу гидрокси-фрагмент молекулы спирта становится хорошей уходящей группой, и выходы нитронатов составляют 30-85%. Ограничением реакции Мицунобу для синтеза нитронатов является необходимость присутствия в структурах нитросоединений а-протона с повышенной кислотностью.
Описано также получение нитроновых эфиров непосредственно из нитроалканов. В качестве алкилирующих агентов нитросоединений чаще всего использовались диазоалканы [1, 2, 5, 11, 16, 30, 31], алкилфосфиты [32], а также спирты в условиях реакции Мицунобу [26]. При этом наиболее известный метод получения метиловых и этиловых нитроновых эфиров из нитроалканов основан на реакциях алкилирования диазометаном и диазоэтаном [33-39] (схема 1). В этой реакции нитронаты образуются, как правило, с высокими выходами. Метод получил широкое распространение для нитроалканов, содержащих электроноакцепторные группы, в частности, для полинитроалканов, которые будут рассмотрены позднее. Ограничения метода, как и в реакции Мицунобу, связаны с требованиями высокой кислотности а-протона исходных нитросоединений.
Нитронаты 18 могут храниться при комнатной температуре в течение длительного времени, однако при нагревании разлагаются с образованием соответствующих оксимов 19, которые проявляют активность в качестве антагонистов М-метил-Б-аспартатных рецепторов [39]. Ацилирование нитроновых солей и нитросоединений
Для получения ацилнитронатов из нитросоединений использовались различные классические ацилирующие агенты, такие как ангидриды, хлорангидриды, изоцианаты [40-48]. Нитроалканы в этих реакциях предварительно переводят в нитроновую соль непосредственно в реакционной смеси. Следует отметить, что ацилирование солей нитронатов происходит преимущественно по атому кислорода. Ацилнитронаты на основе первичных нитросоединений лабильны и фиксируются либо по продуктам их перегруппировки 22 и 23 (схема 3, путь а), либо по образованию изоксазолинов или изоксазолидинов в присутствии диполярофилов (схема 4) [3, 4]. Вторичные нитросоединения дают более стабильные ацилпроизводные, которые могут быть выделены. Изомеризация ацилированных вторичных нитросоединений 21 приводит к нитрозоацилоксисоединениям 24 (схема 3, путь б): Схема Л,
Ацетилены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами
Нитроциклопропаны - особый класс циклопропановых соединений, в молекулах которых напряженные трехчленные циклы сочетаются с нитрогруппами, традиционно относящимся к высокоэнергетическим заместителям. Напряжение, которое ассоциируется с трехчленными циклами, а также активация акцепторными нитрозаместителями приводят к проявлению высокой и своеобразной реакционной способности нитроциклопропанов, проявляющейся во множестве реакций раскрытия, специфических перегруппировках и изомеризациях, что позволяет на их основе выполнять синтезы сложных молекул с заданным сочетанием функциональных групп [129,130]. Нитроциклопропаны рассматриваются как важные синтетические блоки в построении сложных органических молекул благодаря большой универсальности нитрогруппы, которая не только активирует своим присутствием малый цикл, но и может быть превращена в разнообразные функциональные группы [131]. Несмотря на то, что нитроциклопропаны относятся к сравнительно новому классу соединений, реакции с их участием находят широкое применение в препаративной органической химии. Соединения, содержащие нитроциклопропановый фрагмент, являются синтетическими интермедиатами в целом ряде реакций [129, 132] и могут быть превращены в большое число интересных полифункционально замещенных соединений [133].
Значительный интерес к нитроциклопропанам связан с тем, что эти фрагменты обнаружены в структурах ряда природных соединений [134-136]. Например, молекула пептид-лактона хормаомицина (Hormaomycin), которая является антибиотиком против некоторых видов бактерий, включает два фрагмента нитроциклопропана [137, 138]. Нитроциклопропаны являются ключевыми соединениями для получения недавно выделенного беластозина (Belactosin) А, проявляющего антираковую активность [139] и нового антибиотика тровафлоксацина (Trovafloxacin) [140], а также циклопропиламинов и целого ряда аминоциклопропанкарбоновых кислот - соединений, широко известных своей биологической активностью. Особую ценность нитроциклопропановые производные представляют для конструирования конформационно жестких аминокислот и пептидов [141, 142].
Полициклические нитроциклопропаны, в том числе содержащие несколько нитрогрупп, представляют интерес как высокоэнергоемкие соединения [143]. Однако синтез таких нитросоединений - экспериментально сложная задача, и к началу выполнения данной работы были известны лишь единичные примеры синтезированных соединений этого ряда. Хотя существуют подходы к получению мононитроциклопропанов и их производных [132, 144, 145], нитротриангуланы (нитрополиспироциклопропаны), в том числе, их первый представитель - нитроспиропентан, синтезированы не были. Причина в том, что в настоящее время отсутствуют методы прямого введения нитрогрупп в трехчленный цикл. Нитрование циклопропанов окислами азота или азотной кислотой описано [146, 147], но на практике не используется из-за очень низких выходов. Основные методы получения нитроциклопропанов — это различные внутримолекулярные реакции циклизации [132, 144, 145] и в меньшей степени реакции циклопропанирования с участием нитродиазосоединений (или нитрозамещенных илидов) или нитроалкенов [132, 144, 145].
Среди динитроциклопропанов были известны только 1,2-дизамещенные циклопропаны [148, 149] и 1,2-динитроспиропентан [150], полученные с низкими выходами внутримолекулярным окислительным сдваиванием 1,3 динитропропанов. Описанные в литературе методы синтеза нитроциклопропанов оказались неприменимы для получения гел -динитроциклопропанов. Известны, по крайней мере, три неудачных попытки синтеза 1,1-динитроциклопропана [151-153].
В частности, циклизация 1-бром-3,3-динитропропана под действием оснований приводит исключительно к продукту внутримолекулярного О-алкилирования - N-оксиду 3-нитроизоксазолина [151]. Попытки электрофильного нитрования по а-углеродному атому нитроциклопропанов не приводят к замещению, а дают в условиях генерирования циклопропильного аниона продукты его сдваивания [152].
Изучение возможности генерирования динитрокарбена из разных предшественников не привело к положительным результатам [153]. Есть сообщение, в котором утверждается факт генерирования динитрокарбена из солей тринитрометана, но этот карбен реагирует с алкенами как 1,3-диполь и образует N-окиси 3-нитроизоксазолинов с выходами от 1 до 15% [154].
Таким образом, разработка методов синтеза 1,1-динитроциклопропанов и нитрозамещенных триангуланов (полиспирциклоалканов) имеет принципиальное значение. Мы предприняли попытки решения этой задачи на основе полинитрометановых реагентов.
В ходе изучения реакции нитронатов с алкинами мы обнаружили, что наряду с динитроазиридинами образуется 1,1 -динитроциклопропан 78 в качестве побочного продукта. Поскольку было очевидно, что соединение 78 является результатом взаимодействия тринитрометана и диазометана, мы детально изучили эту реакцию. Было найдено, что обработка нитроформа диазометаном в бензоле приводит к динитроциклопропану 78. Данная реакция является первым удачным методом синтеза уникального динитроциклопропана 78. N02
В качестве побочного продукта в изучаемой реакции был выделен N-оксид изоксазолина 79, соотношение соединений 78:79 составляет 3:1. Строение и состав динитроциклопропана 78 были подтверждены данными ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. В спектре ЯМР Н содержится один синглет при 5 2.29 м.д., отвечающий 4 эквивалентным протонам. В спектре ЯМР
С наблюдается сигнал двух СН2 групп при 8 19.1 м.д. с характеристичной величиной константы JCH 172 Гц, а также сигнал четвертичного атома углерода C(N02)2 фрагмента при б 94.9 м.д. Динитроциклопропан 78 является стабильным соединением и может быть выделен колоночной хроматографией или перегонкой с выходами 60-62%, нагревание 78 при 150С в течение 40 мин не приводит к изменению его ЯМР спектров.
Следует отметить, что в литературе ранее сообщалось о том, что реакция нитроформа с диазометаном в растворе бензола идет по схеме О-алкилирования амбидентного аниона нитроформа с образованием его О-метилового эфира, что доказано получением аддуктов с олефинами [17, 72, 155]. При этом ни в одном эксперименте авторам не удалось выделить динитроциклопропан.
Мы предположили, что ключевой стадией образования динитроциклопропана является реакция нитроформа с диазометаном, в которой в отсутствие непредельного соединения генерируется динитроэтилен А. Далее этот интермедиат вступает в реакцию [3+2]-циклоприсоединения со второй молекулой диазометана, образуя нестабильный пиразолин Б, который в результате самопроизвольного элиминирования молекулы азота может давать либо продукт внутримолекулярного
Гетероциклизация электрофильных алкенов под действием тетранитрометана, активированного триэтиламином
Альтернативным направлением реакции комплекса ТНМ-ТЭА с электрофильными алкенами является путь Б, в соответствии с которым образуются тринитрометильные производные алкенов IX (схема 6). Аддукты IX можно рассматривать как продукты протонирования аниона III, при этом источником протона может служить растворитель или субстрат. Это предположение хорошо согласуется с результатами реакции винилметилкетона с комплексом ТНМ-ТЭА в метаноле, в которой образуется исключительно 4,4,4-тринитробутанон 153 (раздел 2.7.1). Мы также показали, что акриловая кислота взаимодействует с ТНМ в присутствии ТЭА с образованием единственного продута - 4,4,4-тринитробутанкарбоновой кислоты
Предположение о том, что тринитрозамещенные аддукты IX могут являться предшественниками соответствующих изоксазолов VIII, не подтвердилось. Наши попытки циклизации аддуктов Михаэля IX в различных условиях (действие HNO3/H2O, ТНМ-ТЭА в диоксане и т.д.) оказались безуспешными.
Альтернативные реакции активированного тетранитрометана с замещенными электрофильными алкенами
Полученные нами результаты по гетероциклизации а,Р-непредельных соединений свидетельствуют о том, что за счёт активации ТНМ с помощью ТЭА значительно расширяется область синтетического применения ТНМ в реакциях с олефинами. Продолжая изучение реакционной способности ТНМ-ТЭА по отношению к ди- и полизамещенным электрофильным алкенам, мы нашли новые примеры интересных необычных реакций, которые открывают пути к синтезу неизвестных или труднодоступных ранее соединений. Однако механизмы образования таких соединений пока остаются неясными.
При изучении в реакции с комплексом ТНМ-ТЭА халконов, было обнаружено, что они гетероциклизуются с образованием 4-нитроизоксазолов вместо ожидаемых 5-нитрозамещенных гетероциклов. Реакция была изучена на двух примерах, результаты приведены в таблице 35.
Данные ЯМР спектроскопии подтверждают образование 4 1 нитроизоксазолов 195 и 196: в спектрах ЯМР С отсутствуют сигналы карбонильной группы, в слабом поле наблюдаются сигналы четвертичных атомов углерода изоксазольного фрагмента, при этом сигнал С(Ы02)-группы значительно смещен в сильное поле (Д525-30 м.д.) по сравнению с ожидаемым химсдвигом для C(3)-N02 или C(5)-N02 атомом углерода.
Реакция малеинимидов с активированным тетранитрометаном Изучая гетероциклизацию N-замещенных малеинамидов под действием комплекса ТНМ-ТЭА, мы обнаружили, что в этой реакции происходит образование имидазолидинов. Так, N-этил- и N-бензилмалеинимиды реагируют с ТНМ-ТЭА при комнатной температуре в диоксане с образованием
Очевидно, что оца-дизамещенные электрофильные алкены в реакции с активированным ТНМ не могут образовывать 5-нитроизоксазолы (см. схему 6), поскольку для гетероциклизации необходимо наличие в молекуле по одному атому водорода в а- и р-положениях двойной связи. Мы нашли, что а,а-ди- и а,а,(3-тризамещенные электрофильные алкены под действием комплекса ТНМ-ТЭА в диоксане нитруются с образованием (3-нитроспиртов и 3-нитроалкенов. Оптимизация методики нитрования электрофильных алкенов была проведена на примере метилметакрилата. Оказалось, что полная конверсия исходного олефина в смесь нитроспирта 200 и нитроалкена 209 (табл. 37) происходит при кипячении реакционной смеси в диоксане при соотношении реагентов алкен:ТНМ:ТЭА=1:2.5:2. При мольном соотношении исходных реагентов 1:1:1 в реакции образуется только нитроспирт 200 с выходом 64%.
В найденных оптимальных условиях нитрования а,а-ди- и а,а,В-тризамещенные электрофильные алкены образуют В-нитроспирты 200-208 и В-нитроалкены 209-217, которые легко разделяются хроматографически. При обработке нитроспиртов 200-208 мезилхлоридом в присутствии триэтиламина согласно модифицированной методике [227, 228] были получены соответствующие нитроалкены 209-217 с хорошими выходами (табл. 37).
Выходы определены после хроматографической очистки, в скобках приведены используемые методики (А и Б). Соотношение стереоизомеров определялось методом ЯМР Н. Выходы приведены для смеси изомеров.
Соединение 204 не обнаружено по данным ЯМР спектроскопии. Условия реакции: диоксан/хлорбензол =1:1, 100С, 30 ч, конверсия исходного алкена 80%. Соединение 206 в реакции не образуется.
Следует отметить, что нитроалкены 209-215, образующиеся в реакционной смеси исходных алкенов с ТНМ-ТЭА, являются преимущественно Е-изомерами, в то время как обработка нитроспиртов 200-206 мезилхлоридом в присутствии ТЭА приводит к смеси Е- и Z-изомеров нитроалкенов в примерно равном соотношении. Стереохимия тризамещенных нитроалкенов 209-214 была установлена на основании данных ЯМР Ни С с использованием NOE экспериментов. Сигналы олефиновых протонов С(3)Н фрагмента Е -изомеров проявляются в более слабом поле (8 7.71-7.79 м.д.) по сравнению с химсдвигами аналогичных протонов Z-изомеров (б 6.87-6.92 м.д.). В спектрах ЯМР С сигналы атомов углерода метальной группы -изомеров смещены примерно на 4 м.д. в более сильное поле относительно Z-изомеров благодаря известному стерическому у-эффекту [229]. Для соединения 209 были проведены NOE эксперименты, которые однозначно показали, что только для Z-209 наблюдается взаимодействие между олефиновым протоном С(3)Н и протонами С(2)Ме-группы.
Реакции нуклеофильного раскрытия 1,1-динитроциклопропанов. Синтез динитропропанов
Общий характер реакции нитрования функционализированных алкенов комплексом ТНМ-ТЭА был продемонстрирован также на примере тризамещенных ненасыщенных альдегидов и кетонов. В предложенных нами условиях были получены с хорошими выходами циклические нитрозамещенные спирты 207, 208 и алкены 216, 217. Нитроспирты 207 и 208 образуются каждый в виде пары диастереомеров в соотношении 5:1 и 3:1, соответственно. Согласно данным ЯМР Н в обеих парах диастереомеров 207 и 208 конформационное равновесие при комнатной температуре сильно смещено в сторону формы с экваториальной ориентацией нитрогрупы, поскольку для каждого изомера наблюдается большая величина КССВ протона CHNO2 группы и одного из протонов соседней СН2-группы ( JHH = 11.5-12.6 Гц), характерная для транс-диаксиального расположенния протонов. В соответствии с карплусовскои зависимостью другие возможные КССВ имеют существенно меньшую величину, как правило, 2-6 Гц [229]. Данные NOE-экспериментов соединения 208 подтверждают, что доминирующим является изомер 208А с экваториальным расположением нитрогруппы при аксиальном положении альдегидного фрагмента: облучение переходов протонов HCNO2 только в случае минорного изомера 208Б приводит к положительному взаимодействию с протоном СНО-группы. химических сдвигов ЯМР С методом функционала плотности подтвердили выводы о конформационном равновесии и спектроструктурных корреляциях.
Квантово-химические исследования и расчеты химических сдвигов ЯМР С были проведены в приближении газовой фазы методом функционала плотности (неэмпиричесий градиент-корректированный функционал РВЕ, расширенный и расщепленный базис TZ2p) кхн И.П. Глориозовым и дхн Ю.К. Гришиным с использованием программы PRJRODA.
Расчеты показали, что для изомера с транс-диэкваториальным расположением нитро- и гидроксигрупп наиболее стабильным является изомер 208А-7 с конформацией "кресло" циклогексанового кольца при экваториальном расположении нитрогруппы и аксиальном положении альдегидного фрагмента (рис. 13). Кроме того, имеется еще один достаточно близкий по энергии (различие полной энергии составляет 0.42 ккал/моль) конформер 208А-2 с таким же расположением нитро- и гидроксильнои групп. Различие геометрий этих конфомеров определяется различной взаимной ориентацией гидроксильнои и нитро- групп, что связано с наличием водородных связей между этими заместителями.
Расчет предсказывает, что изомер с аксиальной ориентацией нитрогруппы нитроспирта 208, представленный оптимизированной структурой 208А-3 (рис. 13) имеет на 1.53 ккал/моль более высокую энергию по сравнению с 208А-7, при этом активационный барьер перехода между ними превышает 24 ккал/моль.
Согласно теоретическому расчету, минорный (согласно экспериментальным данным) изомер 208Б представлен двумя оптимизированными структурами 208Б-7 и 208Б-2 (рис 14). При этом изомер 208Б-7 с экваториальным расположением нитро- и альдегидной групп является энергетически более выгодным по сравнению с мажорным изомером 208А-7 на
Такое несоответствие расчетных и экспериментальных данных связано с тем, что расчеты были проведены в приближении газовой фазы. Согласно расчетам, изомер с аксиальной ориентацией нитрогруппы нитроспирта 208Б-2 (рис. 14) имеет на 6.02 ккал/моль более высокую энергию по сравнению с 208Б-/. Активационный барьер перехода между двумя оптимизированными структурами изомера 208Б составляет 27.4 ккал/моль.
В таблице 38 приведены рассчитанные и экспериментальные величины химических сдвигов 13С для изомеров А и Б соединения 208. В случае доминирующего изомера 208А расчетные химсдвиги соответствуют средневзешенным значениям по данным для двух структур 208А-7 и 208А-2. Для минорного изомера 208Б расчеты химсдвигов выполнены для энергетически более выгодной структуры 208Б-7.
Рассчитанные значения химических сдвигов С атомов углерода для изомеров 208А и 208Б достаточно хорошо согласуются с наблюдаемыми величинами для этих изомеров: средние значения ошибок расчетов составляют 1.9 и 2.1 м.д. для изомеров А и Б, соответственно. Таким образом, квантово-химические расчеты подтверждают справедливость структурных отнесений для изомеров нитроспирта 208.
Вероятно, процесс нитрования происходит по механизму одноэлектронного переноса с участием Ю2-радикалов, которые образуются в результате взаимодействия ТНМ с донором электронов - ТЭА. Присоединение ЇЧОг-радикала к исходному алкену происходит с образованием более стабильного интермедиата I, который окисляется под действием ТИМ в карбокатион П. В результате О-алкилирования интермедиата II тринитрометильным анионом образуется нестабильный нитронат III, деструкция которого приводит к нитроалкену IV. В пользу участия интермедиата III на стадии образования нитроалкена IV свидетельствует высокая стереоселективность данного процесса - продуктом реакции является преимущественно Е-изомер IV. Гидролиз интермедиата II водой, образующейся в реакционной смеси, приводит к Р-нитроспирту V.
Хорошо известно, что функционализированные нитроалкены являются высокореакционноспособным классом электронодефицитных алкенов, которые взаимодействуют с различными нуклеофилами [230-234], используются в качестве диенофилов в реакциях Дильса-Альдера [235-238], в химических трансформациях нитрогруппы [239-241]. Такие химические свойства функционализированных нитроалкенов позволяют использовать их в синтезе природных соединений и фармакологических препаратов [235, 236, 239, 241].
Похожие диссертации на Полинитрометаны - уникальные реагенты в синтезе гетероциклов и нитросоединений
