Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез, строение и химические свойства 2,4-д иацетил(диэтокси карбонил)-3 -арил- 5 -гидр окси-5-метилцикл огексанонов 8
1.1. Синтез Р-циклокетолов 8
1.2. Строение р-циклокетолов 14
1.3. Реакции р-циклокетолов 18
1.3.1. Дегидратация 18
1.3.2. Взаимодействие р-циклокетолов с мононуклеофильными реагентами 19
1.3.3. Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами 24
1.4. Биологическая активность р-циклокетолов и их производных,. 30
Глава 2. Синтез, строение и свойства диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6- метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 32
2.1. Синтез диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцикдогексан-1,3-дикарбоксилатов 34
2.2. Строение диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 56
2.3. Конденсация 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона с бензальдегидом, 59
2.4. Взаимодействие диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами 62
2.5. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами 75
2.6. Аминирование диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 86
2.7. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гетероциклическими аминами 88
2.8. Трехкомпонентная реакция эфиров ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола (3-аминотриазола) 90
2.9. Взаимодействие диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами 97
Глава 3. Экспериментальная часть 125
Приложение. Некоторые аспекты практического применения полученных соединений 136
Выводы 138
Список литературы 141
- Строение р-циклокетолов
- Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами
- Строение диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов
- Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гетероциклическими аминами
Введение к работе
Актуальность работы. Диалкил 6-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (р-циклокетолы) являются полифункциональными алициклическими соединениями. Наличие в их структуре карбонильной, гидроксильной, а также двух сложноэфирных групп предоставляет широкие возможности для синтетической органической химии. Взаимное расположение функциональных групп является удобным для конструирования различных гетероциклических систем, в том числе и практически значимых.
Однако до настоящего времени были получены и исследованы лишь 1,3-диацетил- и 1,3-диэтоксикарбонилзамещенные р-циклокетолы, Имеющиеся в литературе сведения о циклокетолах, содержащих метоксикарбонильные группы, немногочисленны. Изучение методов синтеза и реакционной способности диизопропил, диизобутил и дп-трет-бутил б-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов в характерных для этого класса соединений реакциях не проводилось.
Имеющиеся в литературе данные по биологической активности р-циклокетолов и их азотсодержащих производных свидетельствуют об актуальности их исследования не только в теоретическом, но и прикладном аспекте.
Цель работы. Изучить реакцию получения диалкил 2-11-6-гидрокси-6- метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, установить их строение, исследовать взаимодействие с азотсодержащими моно- и бинуклеофильньши реагентами (ароматическими, алифатическими и гетероциклическими аминами, гидразинами, гидрокси л амином), определить влияние природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе на направление протекания данных реакций, а также выявить пути практического использования полученных соединений.
Научная новизна работы. Осуществлен синтез широкого ряда диметил, диизопропил, диизобутил и ди-трет-бутл 2-арил(гетерил)-6- гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, определены оптимальные условия их получения. Методом PC А установлена абсолютная конфигурация Р-циклокетолов в кристаллическом состоянии. Показано, что конденсация метил ацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом протекает с дегидратацией и декарбметоксилированием с образованием соответствующего циклогексенона.
Впервые проведено сравнительное исследование влияния природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе на реакционную способность Р-циклокетолов, что имеет большое прогностическое значение при планировании синтеза новых соединений, в том числе и обладающих потенциальной биологической активностью.
Установлено, что при взаимодействии диметил 2-Я-6-гидрокси-б-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами наряду с аминированием протекает дегидратация кетолов, что приводит к образованию соответствующих диметил 4-ариламино-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов. Ариламинирование диизопропил- и ди-трет-бутилзамещенных циклогексанонов в аналогичных условиях протекает с сохранением гидроксильной функции.
Обнаружено, что в реакции диметокси-, диизопропокси- и дииз обуто ксикарбонилзамещенных циклокетолов с гидразингидратом образуются тетрагидроиндазолы, а ди-трега-бутоксикарбон ил замещенные производные в аналогичных условиях приводят к 4-гидразонам. Показано, что независимо от природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе, при взаимодействии диалкил 6-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с фенилгидразином и гидроксиламином в исследуемых условиях образуются 4-фенилгидразоны и 4-оксимы.
Впервые изучено взаимодействие Р-циклокетолов с ацетатом аммония, формамидином, гетероциклическими аминами, а также такими биогенными алифатическими аминами как фенетиламин и триптамин.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее диалкил 2-К-6-гидрокси-б-метил-4- оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, диалкил 4-алкил(арил)амино-3- циклогексен(3,5-циклогексадиен)-1,3-дикарбоксилатов, алкил тетрагидроиндазол-5-карбоксилатов, диалкил 4- аминоимино(фениламиноимино, гидроксиимино)циклогексан-1,3- дикарбоксилатов.
Изучена противомикробная активность соединений ряда диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксициклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их ариламинопроиз водных.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике, 16 тезисов докладов, одна статья направлена в печать.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург 1999, 2000, 2002, 2004), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), международной научной конференции «Перспективы развития наук в высшей школе» (Пермь, 2001), на третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), межвузовской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (Пермь, 2000, 2001, 2002, 2003), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 155 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, выводов, списка литературы из 109 наименований, 17 таблиц и 15 рисунков.
Работа выполнена при финансовой поддерэ/ске РФФИ (проекты №№ 02-03-96415, 04-03-96042).
Строение р-циклокетолов
Молекулы циклокетолов содержат 4 асимметрических атома углерода, т.е. теоретически могут существовать 16 изомеров, или 8 пар энантиомеров. Впервые три изомера были выделены Рабе [2]. Они имели различные температуры плавления 150С, 154С, 107-108С. Он обозначил их как pi, Р2 и Рз приписав им циклическую структуру. Однако отсутствие инструментальной базы не позволило ему не только определить конфигурацию полученных стереоизомеров, но и даже доказать их циклическое строение. Только после того как циклическая структура продуктов конденсации была принята [8], а также с появлением ЯМР спектроскопии, были выделены аналоги изомеров Рабе и определены их конформационные особенности [19, 30].
Анализ спектра ЯМР Н показал, что основной продукт конденсации метилацетоацетата с бензальдегидом существует в виде стереоизомера (10), в котором все большие заместители находятся в экваториальной позиции, а гидроксильная группа ориентирована аксиально. R1 = CH3,OCH3;R = Ph Такая конформация стабилизируется возможным образованием внутримолекулярной водородной связи между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группами [19]. Большие константы спин-спинового взаимодействия т2з и J34 (12 Гц) свидетельствуют о трднс-диаксиальном расположении протонов при атомах С2, С3 и С3, С4. Основной продукт конденсации ацетилацетона с бензальдегидом имеет аналогичное изомеру (10) строение [19, 31]. Еще два изомера (11) и (12) были выделены Кингсбори с соавторами хроматографическим разделением маточного раствора. 11 R OCHjjR Ph Изомер (11) отличается расположением сложноэфирной группы при атоме С4. Для него характерно отсутствие внутримолекулярной водородной связи. Атомы водорода при атомах С , С расположены транс-диаксиально (J23 13Гц), а при атомах С3, С4 имеют аксиально-экваториальную ориентацию (J34 5Гц), Третий изомер (12) с экваториально расположенной гидроксильной группой был выделен в следовых количествах, Он имеет спектральные характеристики близкие изомеру (11), однако его физические константы существенно отличаются. Внутримолекулярная водородная связь (ВВС) в ряду (3-циклокетолов была исследована с помощью ИК спектроскопии [31-33] путем изучения концентрационной зависимости полос поглощения в ИК спектрах в области валентных колебаний гидроксильной группы. о о Обнаружено, что в (3-циклокетолах реализуется слабая ВВС ОН " 0=С с энергией 8.6-9.5 кДж/моль [32]. Одним из наиболее интересных вопросов химии р-циклокетолов является кето-енольная таутомерия. Циклокетолы содержат в своем составе (3-дикарбонильную систему, способную к енолизации. Наличие енольных форм предсказывал еще Рабе [2-3], а в 1958 году Мартин писал о том, что продукты конденсации ацетилацетона с альдегидами окрашивают раствор FeCl3 в красный цвет [7]. Впоследствии Финар критиковал эту статью: ни для одного из полученных им циклокетолов он не обнаружил положительной пробы со спиртовым раствором хлорида железа (III) [8].
К настоящему времени установлено, что кетолы способны существовать в виде енолов. Во многом кето-енольное равновесие определяется природой растворителя. Авторы работы [14] наблюдали кето-енольное равновесие для ацетилзамещенных кетолов в дейтеропиридине и в смеси CDCb и CF3COOH. При соотношении последних растворителей 20:1 равновесие практически полностью сдвигалось в сторону енольной формы. Позднее были выделены и изучены кето-енольные изомеры (14, 15) продуктов конденсации ацетилацетона и ацетоуксусного эфира с бензальдегидом [31, 34]. н3с НО о Строение их было доказано методами масс-спектрометрии, а также ИК, ЯМР Н и С спектроскопии. Так, в енольных формах (14) и (15) отсутствует сигнал протона при атоме С , но есть сигнал енольного гидроксила в области 16 м.д. Сигнал протонов метильной группы изомера (14) находится в области 1.6 м.д., а в случае енола (15) смещается в более слабое поле - 1.9 м.д. В работах сотрудников Саратовского государственного университета [35] показано, что в основном реализуется только одна енольная форма (14). Методом дробной перекристаллизации из сухого бензола полученные ими 2,4-диацетилзам еще иные кетолы, содержащие заместители в орто- и пара-положениях бензольного кольца, были разделены на индивидуальные таутомерные формы. Установлено, что стабильность таутомерпых форм существенно зависит от природы заместителя в ароматическом кольце. Так, отсутствие заместителя в арильном радикале или наличие его в пара положении стабилизирует кето иную форму. Введение заместителя в орто-положение способствует енолизации кетола. Так, атом фтора или хлора во втором положении арильного радикала увеличивает содержание енольной формы, а 2-нитрофенил- и 2-метоксифенилзамещенные кетолы реализуются исключительно в енольной форме.
Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами
Молекулы [}-циклокетолов содержат 1,3-дикарбонильную систему, что делает их удобными системами для взаимодействия с бинуклеофилами с целью построения новых гетероциклических систем. К настоящему времени в литературе описано взаимодействие 2,4-диацетил- и 2,4-диэтоксикарбонилзамещенных кетолов с гидразином, фенил гидразин ом и гидроксиламином. Реакция ацетил- и этоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с гидразином и фенилгидразином легко протекает при кипячении реагирующих веществ в спирте на водяной бане в течении 0,5-2 ч с образованием тетрагидроиндазолов (33, 34) [8, 56-64].
Строение продуктов гидрозинирования долгое время оставалось предметом дискуссий [8, 65]. В настоящее время методами ИК и ЯМР спектроскопии доказано, что диацетилзамещенные кетолы при взаимодействии с гидразинами образуют соответствующие З-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолы (33), а дикарбоалкоксизамещенные кетолы - 3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроиндазолы (34) [23, 66]. Продукты гидрозинирования не реализуются в виде пиразолона (36), что также подтверждено данными РСА для близких по структуре соединений [28, 67].
Описан единичный пример взаимодействия 5-гидрокси-5-метил-3 фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона (37) с 2,4 нитро фенил гидразином. С помощью ЯМР спектроскопии показано, что в результате реакции образуется 2,4-динитрофенилгидразон (38) [68]. В литературе описано взаимодействие диацетил- и диэтоксикарбонилзамещенных циклокетолов с солянокислым гидроксиламином путем выдерживания реакционной смеси в течение 12-16 часов при 20С [56, 58, 69, 70]. Реакция диацетилзамещенных циклогексанонов протекает с участием 1,3-диоксофрагмента с образованием изоксазолов (39). Кетолы со сложноэфирными заместителями не подвергаются циклизации в аналогичных условиях, и в качестве единственного продукта образуются оксимы (40).
Тетрагидроиндазолы (41) подвергаются ароматизации под действием серы при температуре 200С с образованием 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-метил-4-Аг-3-метил(гидрокси)индазолов (42) с выходом 40-70% [57, 71]. О-гетероаналоги тетрагидроиндазолов, конденсированные изоксазолы (39), а также тетрагидроиндазолы, содержащие нитро группу в арильном радикале, не подвергаются ароматизации в исследуемых условиях.
Изучено взаимодействие 2,4-диэтоксикарбонилзамещенных циклокетолов с о-фенилендиамином [44, 72, 73]. Последний в зависимости от природы кислотного катализатора может выступать как в роли мононуклеофильного реагента, так и 1,4-бинуклеофильного реагента. При использовании в качестве катализатора уксусной кислоты образуется енамин (см. стр. 22), а в присутствии п-толуолсульфокислоты удалось выделить соединения, которым на основании спектральных данных было приписано строение диазепинолов (43).
Взаимодействие р-циклокетолов с этаноламином протекает избирательно по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих циклогексениламинов (44) [74-77]. Реакция идет как в присутствии кислотного катализатора (3% уксусной кислоты), так и в его отсутствие. При увеличении количества катализатора были выделены соответствующие диен амины (45).
Замещенные Р-циклокетолы, а также их производные обладают широким спектром биологического действия [81-86]. 5-Гидрокси-3,5-диметил-2,4-диэтоксикарбоншщиклогексанон (51) рекомендован в качестве снотворного и успокаивающего средства [87], а 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фторфенил)циклогексанон (52) проявляет противомикробную активность (МИК 10 мкг/мл) по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке [88]. О О /Sr CeH4F-o Полученные на основе кето лов енамины (53, 54) обладают выраженной антифаговой активностью [10, 89], под их действием выживаемость фага Т4 снижалась до 5% и 2%, соответственно.
Обнаружено также антиоксидантное дикарбоэтоксизамещенных е наминов [90]. действие Изоксазол ы и индазолы, производные 2,4-диацетил- и 2,4-диэтоксикарбонилзамещенных циклокетолов (55, 56), проявляют антимикробное действие [66, 80, 91, 92]. Соединения, полученные на их основе обладают седативной, психолептическои, гипогликемическои активностью, используются в качестве антигельминтных препаратов [66], а четвертичные соли проявляют антихолинэстеразное действие [80]. Изучена криолротекторная активность конденсированных изоксазолов и тетрагидроиндазолов на примере чумной вакцины EV [56, 90]. Изоксазол (57) и индазол (58) рекомендованы для дальнейших углубленных испытаний в качестве криопротекторов при лиофилизации бактерий, так как увеличивали их срок хранения, соответственно, на 30% и 22%.
Строение диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов
Кето л ы (Ia-т, Па-р, Ша-п, IVa-p) могут существовать в виде двух изомерных форм - кетонной (А) и енольной (В). В спектрах ЯМР Н циклокетолов (Іа-т, Иа-р, Ша-п, IVa-p) присутствует сигнал в области 12 м.д., который, по-видимому, принадлежит протону ОН группы енольной формы. Содержание енольной формы зависит от природы заместителя в положении 2 алицикла. Электроноакцепторные группы в арильном радикале, например NO2, способствуют енолизации, при этом количество енольной формы достигает 7-9%.
Кетолы (Іа-т, Па-р, Ша-п, IVa-p) дают темно-желтое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (Ш), при стоянии раствор постепенно темнеет, приобретая темно-красный цвет, что, по-видимому, связано с постепенным смещением равновесия в сторону образования енольной формы. Таким образом, на основании качественной реакции, а также спектров ЯМР !Н можно сделать заключение о существовании соединений (Іа-т, Иа-р, Ша-п, IVa-p) в растворе в виде смеси кетонной (А) и енольной (В) форм.
Для определения структуры циклокетолов в кристаллическом состоянии нами проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения ІІп, полученного медленной кристаллизацией из спиртового раствора.
Как видно из рисунка в кристаллическом состоянии соединение Ип существует исключительно в виде кетонной формы А. Циклогексановое кольцо имеет конформацию кресло. Все три объемных заместителя (два карбоксилатных и бензольное кольцо) расположены в экваториальной позиции. Все длины связей и валентные углы в молекуле имеют обычные для соответствующих атомов значения и комментариев не требуют. Возможно в кристалле молекулы существуют в виде центросимметричных димерных ассоциатов, связанных очень слабой водородной связью типа Oj-Ні...Оз [d(Oi...03) = 3.146 A, d(HL. Оз) = 2.331 А, 0,Н,03 = 165.58].
Продолжая изучение влияния метиленовой компоненты на характер и направление протекания конденсации с ароматическими альдегидами, мы в реакцию с бензальде гидом в условиях основного катализа ввели 1,1,1-трифтор-2,4-пентандион. Реакцию проводили по описанной ранее методике взаимодействием бензальдегида в этиловом спирте с двухкратным избытком 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона, в присутствии пиперидина при комнатной температуре. Исследования показали, что конденсация бензальдегида с 1,1,1-трифтороацети л ацетоном в условиях образования р-циклокетолов протекает необычным образом и приводит к пиперидиний 3,5-диацетил-2,б-дигидрокси-2,6-дитрифторметил-4-фенилпиран-2(6)-олату (Via). Такое направление протекания реакции, по-видимому, связано с гидратацией карбонильных групп, находящихся в а-положении к трифторметильной группе, в результате ее электроноакцепторного влияния, что приводит к циклизации промежуточного дикетона с образованием пиранового цикла.
В спектре ИК пиранолата (Via) присутствуют полосы валентных колебаний при 3260 (ОН), 3200 (NH), 1720 (ОО) см"1. В спектре ЯМР Н соединения (Via) помимо сигналов ароматических протонов и протонов пиперидинового кольца присутствует синглет протонов двух групп СН3 при 1.90 м.д., дублет двух СН протонов положениях і и 5 алицикла при 3.30 м.д., триплет протона группы СН в положении 4 алицикла при 4.23 м.д. и уширенный сигнал протонов двух ОН и одной NH групп в области 8.0-9.0 м.д. с интегральной интенсивностью равной 3.
Проведенные нами исследования показали, что при взаимодействии диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 дикарбоксилатов (Ia-г, и-н) с ариламинами, такими как анилин, п-толуидин, п-броманилин и п-анизидин, взятых 1:1 и проводимом путем кипячения реагирующих веществ в бензоле в течении 7-20 ч в присутствии 2% по объему уксусной кислоты, реакция протекает с дегидратацией продуктов с образованием диметил 2-арил-4-ариламино-6-метил-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов (VIIa-л) (табл.3) [93, 97]. При замене растворителя на толуол время протекания реакции уменьшается до 5-8 ч, и также образуются 1,3-циклогексадиены (VIIa-е) (Табл.3) [93]. Образование в качестве единственных продуктов реакции 1,3-циклогексадиенов, по-видимому, объясняется несколько большим электроакцепторным влиянием метоксикарбонильной группы, по сравнению с этоксикарбонильной. Villa R = H (la, Vila), 4-CH3 (16, VII6,n), 4-CH30 (їв, VIIB), 3-CH30 (Ir, Vllr), 4-Br (їй, VII K), 4-C1 (IK, Vile), 4-F (Іл, Vita), 3-F (їм, VIb), 2-F (Ін, VIIH); R1 = H (Vila), CH3 (VII6-H), Br (VIIK), CH30 (Vlln) Сохранение гидроксильной функции наблюдалось лишь в единственном случае при ариламинировании диметил 2-(3-пиридил)-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилата (1с). При проведении реакции в аналогичных условиях нами с хорошим выходом был выделен диметил 6-гидрокси-6-метил-2-(3-пиридил)-4-(п-толиламино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат (Villa), что, по-видимому, связано с ослаблением каталитической активности уксусной кислоты за счет пиридинового атома азота.
Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гетероциклическими аминами
В литературе отсутствуют данные по взаимодействию р-циклокетолов с гетероциклическими аминами. Поэтому представляло интерес оценить каким образом гетероциклическое кольцо влияет на способность аминогруппы реагировать с диалкил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатами, изучить особенности протекания данных реакций, а также пути практического использования полученных соединений.
Мы исследовали взаимодействие диметил, диизопропил и дн-трет-бутил 4-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилатов с 2-аминопиридином} 2-аминотиазолом и 5-аминотетразолом. Проведение реакции в условиях ариламинирования в толуоле или спирте в присутствии уксусной кислоты не привело к желаемому результату. В качестве единственных продуктов нами были выделены исходные циклокетолы. При этом на тонкослойной хроматограмме не было следов продуктов взаимодействия кетола с гетероциклическим амином. При проведении реакции диметил 4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата (1а) с 5-аминотетразолом в ледяной уксусной кислоте нами была выделена уксуснокислая соль соответствующего амина.
Определенные результаты были нами получены при сплавлении соответствующих р-циклокетолов с 2-аминопиридином. При нагревании на металлической бане диметил 2-(4-бромфенил)-6-гидрокси-б-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилата (1и) с 2-аминопиридином в течение 20 мин при температуре 120-140 С нами был выделен продукт дегидратации-декарбметоксилирования исходного циклокетола метил б-(4-бромфенил)-2-метил-4-оксо-2-циклогексен-1 -карбоксил ат (XVIa).
В спектре ЯМР Н соединения (XVIa), помимо двух дублетов ароматических протонов при 7.22 и 7.45 м.д., присутствует синглет протонов группы СН30 при 3.47 м.д., синглет трех протонов группы СН3 в положении 2 цикла при 1.85 м.д., дублет протона группы СН в положениии / цикла при 3.79 м.д., синглет =СН протона при 5.96 м.д., мультиплет протона группы СН в положении 6 цикла при 3.39 м.д. и два двойных дублета протонов группы СН2 при 2.35 и 2.70 м.д.
В масс-спектре соединения (XVIa) присутствует пик молекулярного иона с m/z 322, пик иона с m/z 263 [М-СООСН3]+, а также пики фрагментарных ионов, подтверждающих предполагаемую структуру.
Принимая во внимание низкую реакционную способность гетероциклических аминов, а также результаты взаимодействия метилового эфира ацетилуксусной кислоты с ароматическим альдегидом и бензиламином, представляло интерес изучить одностадийную трехкомпонентную реакцию эфиров ацетилуксусной кислоты с арилкарбальдегидом и 5-аминотетразолом. Проведение синтеза в условиях реакции Ганча не привело к желаемым результатам. В литературе описана трехкомпонентная реакция Биджинелли ацетоуксусного эфира с ароматическим альдегидом и 5 аминотетразолом с образованием азолоаннелированных дигидропиримидинов [102]. В то же время известно [103], что взаимодействие с 5-аминотетразолом метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот в присутствии ароматического альдегида успешно протекает при сплавлении реагентов на металлической бане при Т = 120-150С и приводит к 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинам. Нами с целью построения новых конденсированных систем из гетероциклов, изучения их биологической активности, а также выявления влияния природы алкильного радикала на направление и характер протекания данной реакции во взаимодействие с альдегидом и аминотетразолом были вовлечены новые субстраты: метиловый, изопропиловый и трет-бутшовьт эфиры ацетилуксуной кислоты.
Природа алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе существенным образом влияет на характер протекания данной реакции. Метилацетоацетат легче вступает во взаимодействие с альдегидом и аминотетразолом: сплавление гладко протекает при Т = 120 С в течение 20-30 мин. Время реакции при участии изопропилацетоацетата больше 30-60 мин, при этом выходы продуктов сущуственно не снижаются. При использовании mpem-бутилового эфира ацетил уксусной кислоты температура и время реакции увеличиваются, а выходы уменьшаются до 20%. Также на скорость протекания данной реакции оказывает влияние природа заместителя в ароматическом альдегиде. Электроноакцепторные заместители, например нитро группа, увеличивают скорость взаимодействия, при этом время сплавления заметно уменьшается. Электронодонорные заместители, например метокси группа, напротив увеличивают время реакции. Введение в реакцию 3-пиридилкарбальдегида не оказывает существенного влияния на ее протекание.
![Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина](/i/i/4499/329369.png "Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина Курбонова Назира Азизовна")
