Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Синтез и структура N, О, S -содержащих гетероциклов на основе аминов и гидразинов 7
1.1. Синтез и структура TV, .S-содержащих гетероциклов конденсацией аминов, формальдегида и сероводорода 7
1.1.1. Синтез 1,3-тиазетидинов, 1,3,5-дитиазинов и 1,3,5-тиадиазинов конденсацией аминов с формальдегидом и сероводородом 7
1.1.2. Конформация N, О, S -содержащих четырех- и шестичленных гетероциклов 15
1.2. Функционалыюзамещенные амины в синтезе N, S, О-содержащих гетероциклических соединений 21
1.2.1. Гетероциклизация гидроксиламина и аминоспиртов в реакции с карбонильными соединениями 21
1.2.2. Мультикомпонентная гетероциклизация диаминов и аминокислот с участием формальдегида, гидросульфида натрия или сероводорода 27
1.3. Взаимодействие гидразинов с формальдегидом и сероводородом 29
1.3.1. Синтез и конформация 1,3,4-тиа(окса)диазолидинов на основе гидразина 29
1.3.2. Синтез и конформация аннелированных N, З'-содержащих гетероциклов конденсацией гидразина с СН20 и H2S 34
1.3.3. Синтез и конформация тетразинов на основе моно- и 1,2-дизамещенных гидразинов 36
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 40
2.1. Циклотиометилирование алифатических аминоспиртов, втом числе гидроксиламииа и водного аммиака с СН20 и H2S 40
2.2. Циклотиометилирование ароматических аминов с помощью формальдегида и сероводорода 50
2.3. Циклотиометилирование гидразина формальдегидом и сероводородом в присутствии кислот и оснований 64
2.4. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода 72
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 87
3.1. Циклотиометилирование водного аммиака, гидроксиламииа и аминоспиртов 88
3.2. Гетероциклизация фупкционалыюзамещепных ароматических аминов с формальдегидом и сероводородом 95
3.3. Циклотиометилирование гидразина в присутствии кислот и оснований 104
3.4. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода 107
Выводы 119
Литература 121
- Функционалыюзамещенные амины в синтезе N, S, О-содержащих гетероциклических соединений
- Взаимодействие гидразинов с формальдегидом и сероводородом
- Циклотиометилирование ароматических аминов с помощью формальдегида и сероводорода
- Гетероциклизация фупкционалыюзамещепных ароматических аминов с формальдегидом и сероводородом
Введение к работе
Актуальность работы.* В России до настоящего времени темпы переработки токсичного H2S и Sg существенно отстают (на 40 - 50%) от темпов добычи и переработки сернистых газоконденсатов, нефти и углей. В этой связи разработка новых технологий, предусматривающих утилизацию H2S с получением веществ и материалов с полезными свойствами, является одним из важных и перспективных направлений современной химической науки и промышленности.
Повышенный интерес к Л'- и 5-содержащим гетероциклам и гетероатомным соединениям объясняется их выраженной способностью образовывать координационные соединения с металлами и их солями. Они широко применяются в аналитической, а также супрамолекулярной химии в качестве реагентов и лигандов, селективных сорбентов и экстрагентов для разделения и выделения благородных, радиоактивных и редкоземельных элементов в процессе флотации и переработки отработанного ядерного топлива, а также распознавателей биологических молекул в живых организмах. Имеются сведения о перспективности арилзамещенных N, S-гетероциклов как фотохромных соединений, используемых в качестве материалов для оптической информации и записывающих информационных устройств.
Особый интерес представляют N- и S-содержащие гетероциклы в качестве по
тенциальных антибактериальных, антивирусных, противораковых препаратов, а
также эффективных ионофоров и синтетических материалов для молекулярной
электроники. '
Несмотря на то, что в последние годы значительно возрос интерес к химии азот- и серасодержащих гетероциклов (дитиазинов, тиадиазолидинов) сведения о синтезе этих классов соединений и их свойствах ограничены. Это обусловлено в первую очередь тем, что известные способы их получения сложны, многостадийны, базируются на использовании труднодоступных исходных реагентов. В связи с этим разработка эффективных методов синтеза циклических N, S-содержащих и ациклических гетероатомных соединений, исходя из доступных исходных реагентов, а также изучение полезных свойств полученных гетероциклов с целью практического их использования в различных областях промышленности является важной и актуальной задачей.
В данной диссертационной работе показана возможность использования H2S в синтезе N, S-содержащих гетероциклов различной структуры путем "однореактор-ной" мультикомпонентной конденсации функциональнозамещеньгх алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с H2S и СНгО.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» [01.200.2 04388] (2003).
Цель диссертации. Разработка перспективных для практического применения методов синтеза N- и S-содержащих гетероциклов - пергидро-1,3,5-дитиазинов,
* Автор выражает благодарность чл -корресп РАН У М Джемилеву за выбор направления и постановку
задачи исследования, постоянную помощь при обсуждения результАэдааботыА,.и/.МГ „" і
I БИБЛИОТЕКА .;
1,3,4-тиадиазолидинов и макроциклических гетероатомных соединений с применением реакции мультикомпонентной конденсации доступных аминов с H2S и СН20.
Научная новизна. Выполнена программа исследований по разработке эффективных методов синтеза ЛР-замещенных пергадро-І.З^-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов и Л^-содержащих макрогетероциклов циклотиометилированием функциональнозамещенных алифатических и ароматических аминов, в том числе гидразинов с H2S и СН20.
Осуществлено циклотиометилирование NH2OH и алифатических 1,2-аминоспиртов с H2S и СН20, взятых в соотношении амин: H2S:CH20 = 1:2:3 при 20С с получением соответствующих #-окси(алкрщ)-пергидро-1,3,5-дитиазинов с высокими выходами.
Установлено, что при использовании избытка тиометилирующего реагента <
(H2S-CH20) по отношению к исходному амину происходит последовательное ок-симетилирование по свободной гидроксильной группе образовавшихся N-окси(алкил)-пергидро-1,3,5-дитиазинов.
Показано, что при циклотиометилировании (К)-(-)-2-аминобутанола с помощью H2S и СН20 образуются оптически активные (11)-2-этил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-этанол и (К)-[2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)бутокси]-метанол с выходами 73% и 52% соответственно
Обнаружено, что при тиометилировании замещенных анилинов на направление и структурную избирательность реакции заметное влияние оказывает как природа, так и положение заместителей в исходных ароматических аминах.
Показано, что о-, «-аминофенолы, о-, я-аминобензойные кислоты, а также 4-, 5-аминосалициловыс кислоты с H2S и СН20 образуются //-арилзамещенные 1,3,5-дитиазины, а jw-аминофенол и л<-фенилендиамин вступают в реакцию межмолекулярной конденсации с получением соотвествующих N- и 5-содержащих макроцик-лов, что открывает перспективный путь однореакторного синтеза практически важных макрогетероциклов.
Циклотиометилированием фенилгидразина с помощью H2S и СН20 в кислой ере- '
де (Н20-НС1) впервые получены 3-фенил-1,3,4-тиадиазолидин и.М-фенил-(пергидро-1 .З^-дитиазин-б-илЭамин, а в присутствии BuONa - #-фенил-( 1,3-тиазетидин-3)амин.
На основе 1,2-дифенилгидразина, H2S и СН20 в щелочной среде получены но- "
вые Л'- и S-содержащие гетероциклы - 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидин и 3,4-дифенилтетрагидро-1,6,3,4-дитиадиазепин с выходами 39 и 22% соответственно
Разработан метод синтеза N- и 5-содержащих гетероциклов уникальной структуры циклотиометилированием тозилгидразина и бензипгидразина с помощью H2S и СН20 (20С, 1 2 3) - бис[(6-беюил-4,2,6-тиадиазолидин-2-ил)метил]ч;у;іьфида (60%) и 3,7-бис(/)-тоііилсульфоншіакшію)-1,5-дитиа-3,7-диаза-циклооктана (41%). Установлено, что в этих опытах наряду с указанными гетероциклами наблюдается образование соответствующих пергидро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиазолидинов.
Впервые показана возможность синтеза ДО-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина (56%) взаимодействием гидразина, СН20 и H2S в присутствии n-BuONa.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы синтеза пер-гидро-1,3,5-дитиазинов, 1,3,4-тиадиа.юлидинов, N- и S-содержащих макрогетеро-циклов - перспективных в качестве потенциальных антибактериальных и антивирусных препаратов, а также ингибиторов окисления цианиновых красителей, ком-плексообразователей, сенсорных систем для детектирования ионов серебра и золота, селективных экстрагентов, сорбентов благородных и редких металлов. Показана возможность эффективной утилизации токсичного H2S с получением широкого ассортимента полезных для практического применения N- и S-содержащих гетеро-циклов.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на научно-практической конференции "Нефтепереработка и нефтехимия - 2003" (Уфа, 2003), республиканской научно-практической конференции молодых ученых (Уфа, 2003), ХХ-ой Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), международной научно-технической конференции "Инновации и перспективы сервиса" (Уфа, 2005), конференции "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), VIII-ой молодежной научной школе - конференции по органической химии (Казань, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, получено 7 положительных решений на выдачу патента.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (151 наименование), содержит 10 таблиц, 12 рисунков.
Автор выражает признательность чл.-корр. АН РБ, проф. Р.В. Кунаковой за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.
Функционалыюзамещенные амины в синтезе N, S, О-содержащих гетероциклических соединений
Одним из перспективных направлений развития химии азотсодержащих гетероатомных соединений является реакция аминов с формальдегидом. В 1957 году появилась первая обширная монография Уокера [56], посвященная химии и реакционной способности формальдегида. В этой работе, в частности, описано, что формальдегид легко вступает в реакции с первичными и вторичными аминами, в том числе имеющих функциональные группы, так при взаимодействии раствора формальдегида с гидроксиламином образуется формальдоксим 46, который легко тримеризуется в триформоксим 47:
Триформоксим 47 получен также при действии солянокислого гидроксиламина на циклический ацеталь формальдегида или 1,3-диоксан 48 Кневенагель впервые установил, что при нагревании 1,5-дикетонов 49 с солянокислым гидроксиламином образуются соответствующие пиридины 50 (пиридинизация по Кневенагелю-Штоббе) [58]: Если вместо 1,5-дикетонов использовать различные оксо-1,5-дикетоны 51 (трикетоны) имеет место пиридинизация с образованием соответствующих оксимов 5,6,7,8-тетрагидрохинолинов 52 [59-64]. Характер реакции с солянокислым гидроксиламином в спирте определяется положением и природой заместителей в пропанонильном фрагменте. Направление гетероциклизации гидроксиламина с 1,5-дикетонами зависит от структуры последних. Так, взаимодействием 2,2 -алкилиден(арилиден)-дициклогексанонов 53 с 2 моль-экв. гидроксиламина в присутствии EtOH при обычной температуре получены тетрациклические соединения 54 [65]: По аналогичной схеме осуществлен синтез N-, О-гетероциклов. Однако, в этом случае при взаимодействии серусодержащих кетонов 57, 59 с гидроксиламином не происходит включение серы в цикл [66]: N N-O Гетероциклизация гидроксиламина с ацилтиокарбонилом 61 приводит к соединениям 62 и 63, при условии - К2=м-замещенный арильный заместитель. Из метилзамещенного (R2) 61 в результате реакции с NH2OH получается 64, из фенил- и л-арилзамещенного 61 образуется гетероцикл с включением серы в цикл.
По мнению авторов [67], N-, О- и 5-гетероциклы обладают полезными биологическими свойствами. В работе [68] описана схема синтеза тиазола 71, основанная на конденсации NH2OH с 2,2-диметил-4-формилтетрагидротиопираном 66. Дегидратацией полученного оксима 67 получают нитрил 68, который затем обрабатывают сероводородом. При добавлении к полученному тиаамиду 69 со-бромацетофенона образуется гидробромид тиазола 71. Формирование тиазола протекает, вероятно, с участием таутомера з N11, Моноэтаноламин с альдегидами (за исключением формальдегида) и кетонами дает шиффовы основания, последние обычно находятся в равновесии с изомерными циклическими оксазолидинами 72 [69]: Если же моноэтаноламин конденсируется с формальдегидом [70], то кроме ожидаемого К,К ,М"-трис(/9-оксиэтил)-гексагидро- -триазина 74 образуется также Нг Р-метилен-бис(оксазолин) 75, выход которого повышается с увеличением содержания формальдегида в реакционной массе и достигает количественного при соотношении моноэтаноламина и формальдегида 1:1,5. Известно, что в зависимости от соотношения реагентов конденсацией NH2OH и формальдегида могут быть получены два соединения: 1,3,5-трис(2-оксиэтил)гексагидротриазин 74, являющийся продуктом тримеризации нестабильного оксазолидина, и бис(оксазолид-3-ил)метан 75: В работе [71] подробно изучена возможность синтеза продуктов внутримолекулярной циклоконденсации 76 как прямым взаимодействием формальдегида, моноэтаноламина и спиртов (пропилового, аллилового и пропаргилового), так и аминометилированием этих вариантов спиртов
Взаимодействие гидразинов с формальдегидом и сероводородом
Стремительное развитие химии гидразина в начале прошлого века вызвано возможностью применения его производных в лечении психических заболеваний, туберкулеза, онкологии, в сельском хозяйстве и технологии синтетических материалов [77, 78]. Широкие возможности открывают производные гидразина 1,3,4-тиадиазолидинового ряда, которые известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты [79-81]. В 1959 году Н.П. Ньюрейтер опубликовал статью [82], в которой сообщал, что реакция водного формальдегида с гидразином при медленном нагревании в атмосфере азота ведет к 1,3,4,6,8,9-гексаазабицикло[4.4.0]-декану 94 и диену 95, изолированные дистилляцией. При смешивании последнего с избытком сероводорода при -70С образуется 1,3,4-тиадиазолидин 96, существующий только в среде азота. В этом же году К. Рюльман сообщает [83] о синтезе 2,2,5,5-симметрично замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов (97а-в), одновременным взаимодействием H2S и раствора N2H4 с алифатическими альдегидами или алициклическими кетонами. Предлагается следующий механизм реакции: Известны два метода синтеза 2,5-диалкилзамещенных 1,3,4-тиадиазолидинов 98 [84]: а) конденсацией карбонильных соединений, гидразина и сероводорода [83]; б) смешением сероводорода с азинами [82, 85]; Изучено стереохимическое поведение цис- и транс-2,5-диэтш-1,3,4-тиадиазолидина и 2,5-ди-шреш-бутил-1,3,4-тиадиазолидина [84], установлено, что транс-изомер (99а, 100а) при комнатной температуре является мажорным, а цис- изомер (99b, 100b) минорным продуктом в соотношении 3:1.
Следует отметить, что вышеуказанные соединения, 31 вследствие повышенной конфигурационной устойчивости, пригодны для разделения на антиподы при нормальных условиях. Переход одной конформации в другую для производных гидразина может происходить двумя путями - либо в результате внутреннего вращения по связи азот-азот, либо в результате инверсии атома азота [86]. В насыщенных пятичленных циклических системах псевдовращение кольца происходит быстро в шкале времени ЯМР и поэтому не наблюдается. Исследование 1,3,4-оксадиазолидинов позволило установить барьер "чистой" инверсии с заслонением [87]. Оказалось, что высота барьера сильно зависит от объема заместителей при атомах азота, заслоняющих друг друга в переходном состоянии: Если для диметилзамещенного оксадиазолидина барьер инверсии равен 44.5 кДж/моль, то для диизопропилзамещенного - уже 81.5 кДж/моль, а для ди-яфет-бутилзамещенного превышает 88 кДж/моль [88]. В пятичленных циклических гидразинах инверсионный барьер атомов азота возрастает с увеличением объема //-заместителей из-за стерической дестабилизации монопланарного переходного состояния инверсии [89, 90].
Если в пространственно сильно затрудненных системах реализуется бипланарное переходное состояние, то оно должно быть дестабилизировано еще и электронным взаимодействием неподеленных электронных пар смежных атомов азота. Однако даже при максимальном объеме iV-заместителей 1,3,4 оксадиазолидины недостаточно конфигурационно устойчивы для разделения на антиподы при нормальных условиях. 1,3,4-Оксадиазолидины, как циклические алкоксиметиламины, неустойчивы к действию кислот, что препятствует их разделению на антиподы через диастереомерные соли с хиральными кислотами. Авторами [91] предполагалось повысить устойчивость к кислотам путем замены атома О на S. Из 1,2-диизопропилгидразина впервые синтезирован 3,4 диизопропил-1,3,4-тиадиазолидин 101, который образуется наряду с кислородным аналогом 102. Методом динамического ЯМР в DMSO-Яб по слиянию сигналов протонов диастереотопных метильных групп изопропильных заместителей найден инверсионный барьер атомов азота в соединении 102 (Тс= 66С, AG = 19.1 ккал/моль), который почти такой же, как для кислородного аналога 101 (Тс = 111С, AG = 19.4 ккал/моль)..
Однако тиадиазолидин 101 неустойчив и при 20С постепенно превращается в твердый порошкообразный белый полимер неустановленного строения. Этими же авторами в сообщении [92] показано, что молекула 3,4-ди- т/?ея7-бутил-1,3,4-оксадиазолидина 103 существует в несимметричной конформации конверта в кристалле (РСА) и симметричной (Сг) полукресла с транс-ориентацией iV-заместителей в растворе (ЯМР). Расчеты конформации молекулы 103 в вакууме указывают на предпочтительность симметричной конформации: В случае З-втор-бутил-4-Ал/зет-бутильного аналога 104 инверсия атомов азота заторможена в шкале времени ЯМР даже при 120С. Однако при попытках хроматографического разделения диастереомеров 104 и 104 неизменно получается их равновесная смесь в соотношении 1.3:1.0. Соединения 105,107 устойчивы в спиртовых растворах и в диметил(а-фенилэтил)амине и не амидируются а-фенилэтиламином, тогда как соответсвующие им калиевые соли 106, 108 постепенно разлагаются в спиртовых растворах. Поэтому, оказались бузуспешными попытки получения чистых диастереомерных аммониевых солей катионным обменом калиевых солей 106,108.
Циклотиометилирование ароматических аминов с помощью формальдегида и сероводорода
В продолжение изучения циклотиометилирования, а также конструирования новых типов аминоспиртов, N- и -содержащих гетероциклов представлялось перспективным исследование реакции о-, м-, п-аминофенолов, о-, м-, и-фенилендиаминов, о-, и-аминобензойных кислот, 4- и 5-аминосалициловых кислот с H2S и СН20. До начала наших исследований было известно, что циклотиометилирование анилинов с помощью H2S и СН20 проходит с образованием дитиазинов, тиадиазинов и тиазетидинов [3, 17], а в случае простейших фенолов тиометилирование осуществляется в ароматическое кольцо [114]. Согласно [115-117] тиометилирование замещенных анилинов зависит от положения и природы заместителей в ароматическом кольце и протекает исключительно по функциональным группам. Так, при взаимодействии H2S и СН20 с .м-замещенными анилинами образуются N, S содержащие макрогетероциклы. При взаимодействии л ета-аминофенола (15) с H2S и СН20, взятых в соотношении 1:1:2, в ЕЮН за 3 часа при 40С образуется смесь циклических сульфидов (схема 5), состоящая из 1,2,4-тритиолана (5), 1,2,4,6 тетратиепана (18) и серасодержащего макроциклического гетероцикла (16) с выходом 9 %. Структура 5 и 18 доказана сравнением с известными образцами [9]. ИК-спектр соединения 16 содержит интенсивные полосы в области 710, 820, 1185, 1375, 1600, 2900 и 3300 см"1, что соответствует наличию в молекуле гетероцикла связей C-S, С-О, С(арил.)-0, C(apmi.)-N, С=С (аром.), СН2 и NH групп. УФ-спектр 16 характеризуется резонансным пиком в области 297.6 нм (є 10), относящимся к полосе п-п перехода, когда гетероатомы, связанные с ароматическим кольцом, имеют свободную неподеленную пару электронов [118].
В спектре ЯМР Н соединения 16 имеются мультиплетные сигналы в области 5 6.30-6.88 м.д., характерные для ароматических протонов. Уширенные синглеты при 8 5.60 м.д. и 3.69 м.д., относятся к метиленовым протонам, расположенным между атомами S и О, а также S и N соответственно. Спектр ЯМР 13С соединения 16 содержит сигналы при 111.03, 126.46, 128.07, 130.93, 148.93 и 155.83 м.д., принадлежащие атомам С ароматического ядра, а также сигналы при 8 46.38 м.д. и 62.97 м.д., относящиеся к атомам С метиленовых групп, находящихся между соответствующими атомами S и N, а также S и О. В масс-спектре продукта 16 отсутствует пик молекулярного иона и наблюдаются пики ионов характерных осколочных фрагментов с m/z \61 [CH2NHC6H4OCH2S]+ и m/z 149 [C6H4NHCH2SC]+, а также неинтенсивные пики ионы фрагментов, образованных при термическом разложении в испарителе масс-спектрометра (m/z 279, 258 [M-CS2]+, 247 и 207). Криоскопические определения [119] дают величину 334±10, соответствующую молекулярной массе соединения 16, а элементный состав отвечает брутто формуле C16H18O2S2N2 этого соединения. На основании полученных экспериментальных результатов можно сделать вывод, что молекула 16 построена из двух фрагментов аминофенола, симметрично соединенных бисметиленсульфидными фрагментами. Образование линейного олигомера в этих условиях не наблюдается: в спектрах ЯМР !Н и 13С соединения 4 отсутствуют сигналы концевых групп. Таким образом, гетероцикл 16 соответствует структуре 2,12-диокса-4,14-дитиа-6,16-диазатрицикло[ 15.3.1.17 1 ]докоза-1 (20),7(22),8,10,17(21),18-гексаена. Мы обнаружили, что с повышением общей концентрации исходных реагентов, а именно ти-аминофенола, H2S и СНгО, взятых в соотношении 1:1:2, при уменьшении степени разбавления в 95% EtOH, увеличивается общий выход гетероцикла 16, однако в этих экспериментах наряду с последним образуется смесь макроциклических гетероатомных соединений 17, в молекуле которых содержится от двух и более фрагментов аминофенольных молекул (Мкр=1333±10 [119], среднечисленное значение степени циклоолигоконденсации составляет 8).
При этом сильно уменьшается растворимость полученных макрогетероциклов, что затрудняет выделение и очистку этих уникальных по своей структуре соединений. При проведении конденсации аминофенола 15 с СН20 и H2S в соотношении, равном 1:3:2, наблюдается образование малорастворимых олигомеров, идентификация которых весьма затруднена. В отличие от л/-аминофенола, его о- и «-изомеры (19 и 20) вступают в реакцию мультикомпонентной конденсации с H2S и СН20 исключительно по амино-группе, давая соответствующие дитиазины - 2-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)фенол (21) и 4-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)фенол (22) с выходами 86 и 71% соответственно (схема 6). Известен [23] синтез я-дитиазинилфенола 22 конденсацией NaHS с СН20 и л-аминофенола, однако спектральные характеристики и т.пл. для него не описаны. Нами строение соединений 21 и 22 доказано методами спектроскопии ЯМР Ни Си данными масс-спектрометрии. Кроме того, для соединения 22 выполнен рентгеноструктурный анализ. В масс-спектрах продуктов 21 и 22 имеется пик молекулярного иона [М]+ с m/z 213. Направления фрагментаци для обоих соединений различаются, хотя в спектре каждого присутствуют ионы с m/z 167, 121 и 107, образующиеся при последовательном отрыве фрагментов CH2S, (CH2S)2, CH2SCH2SCH2 от 1,3,5-дитиазиновых колец.
В спектре ЯМР 13С соединений 21 и 22 кроме характерных сигналов дитиазинового цикла (8 33.79 и 57.50 м.д. (21), 5 34.12 и 55.29 м.д. (22)) присутствуют также сигналы, относящиеся к атомам С ароматического кольца. В спектре ЯМР Н соединений 21 и 22 химические сдвиги и соотношение интенсивностей наблюдаемых сигналов дитиазинового цикла (8 4.30, 4.70 м.д. (21), 8 4.25, 4.95 м.д. (22), а также соответствующие сигналы атомов Н ароматического кольца подтверждают предложенные нами структуры 21 и 22. При комнатной температуре форма сигналов метиленовых протонов дитиазинового цикла соединений 21 и 22 в ЯМР 13С - спектре представляют собой синглеты {Wufz 2 Гц), что свидетельствует о быстрой инверсии дитиазиновых циклов в шкале времени ЯМР, аналогично 5-алкилпергидро-1,3,5-дитиазинам [14, 101]. Методом динамического ЯМР Н мы оценили барьер инверсии цикла 4-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)фенола 22, включающий структурный фрагмент "атом азота в цикле, связанный с sp -гибридизованным атомом углерода". Так, например для соединения 22 при Т = -90С достигается температура коалесценции протонов при С(2), а для Н2С(4,6) при Т= -105С, вычисленное значение AGC(22) составляет порядка 9.4 ккал/моль и сравним с AGC wpew-бутильного аналога (9.3 ккал/моль). Значительное понижение барьера циклической инверсии в соединение 22 по сравнению с метальным аналогом можно объяснить эффектом сопряжения неподеленной электронной пары атома азота с л-системой оксифенильного заместителя, обнаруженный также в кристаллической фазе. Из результатов квантово-химических расчетов (AMI, RHF/6-31G , Gaussian 98) геометрии и энергии устойчивых конформеров установлено, что наиболее выгодной " Автор выражает благодарность к.х.н. Тюмкиной T.B. и д.х.н., проф. Халилову Л.М. за проведение исследований конформации гетероциклов 22,41,49,59 и помощь в обсуждении спектральных данных ЯМР Ни13С. конформацией дитиазинового цикла является "кресло" с аксиальной п оксифенильной группой 22А, а конформационный переход А - Б сопровождается поворотом последнего на 90. (схема 7). Таким образом, вращение «-замещённого бензольного кольца также может способствовать более выгодному маршруту конформационного перехода через трансформацию цикла по сравнению с инверсией при атоме азота.
Гетероциклизация фупкционалыюзамещепных ароматических аминов с формальдегидом и сероводородом
Прибавляли по каплям 1.09 г (0.01 моля) л/-аминофенола, растворенного в 50 мл ЕЮН (95%) в раствор 37%-ного формалина (1.47 мл, 0.02 моля), насыщенного сероводородом (0.01 моля) в течение 30 минут при 40С. Смесь перемешивали Зч при заданной температуре (40С), затем образовавшийся осадок отфильтровывали. Получили смесь продуктов 5, 16-18, которую делили методом колоночной хроматографии на Si02 (элюент - гексан-этилацетат-хлороформ, 1.5:1:1). 7 11 Прибавляли по каплям 0.33 г (О.ООЗмоля) о-аминофенола или 1.09 г (0.01 моль) л-аминофенола в 10 мл EtOH (95%) в раствор соответственно 0.66 мл (0.009 моля) или 2.21 мл (0.03 моля) формалина, насыщенного сероводородом (0.006 моля) или (0.02 моля) в течение 30 минут при 20С. Смесь перемешивали Зч при заданной температуре (0, 20, 40, 80С), затем раствор экстрагировали хлороформом. Из органической фазы после упаривания выделена смесь продуктов 5 и 21 или 5 и 22. Продукты реакции, полученные при 40С, делили методом колонрчной хроматографии на Si02 (элюент толуол-этилацетат-ацетон, 8:1:1). ; S, 30.00. Общая методика тиометилирования л/-фенилендиамина Прибавляли по каплям (1.18 г, 0.001 моля) л -фенилендиамин, растворенный в 50 мл EtOH (95%) в раствор 37%-ного СН20 (0.44 мл, 0.006 моля), насыщенного H2S (0.002 моля) в течение 30 минут при 0С. Смесь перемешивали Зч при 0С, затем образовавшийся осадок отфильтровывали.
Получили продукт 24. 4,14,23,26-тетратиа-2,6,12,16-тетраазапентацикло[15.3.1.32 6.312 1б.17 п1-октакоза-1(21),7,9,11(28)Д7,19-гексаен (24). Выход 0.23 г (100%). Т.пл. 290С (с разл.). Мкр=1578±10 (пср=7). ИК-спектр, V/CM"1: 720, 1370, 1450, 1600, 2900, 3330. УФ-спектр (ДМСО), Хтах/ям (є): 311.7 (0.75). Спектр ЯМР Н (5, м.д., ДМСО-й б, .//Гц): 4.39 (с, 4Н, NCibS (межмол.)); 4.63 (с, 4Н, NCEbS (внутримол.)); 6.75 (с, Ш, НС(Аг)); 7.40 (уш. с, 2Н, НС(Аг)); 8.05 (с, 1Н, НС(Аг)). Масс-спектр, m/z (70ТН (%)):164 [CH2NC6H4NCH2S]+ (6); 78 [С6Нб]+ (59); 46 [CHS]+ (100). Найдено (%): С, 53.68; Н, 5.46; N, 13.18; S, 27.43, C,0Hi2N2S2. Вычислено (%): С, 53.57; Н, 5.36; N, 12.50; S, 28.57. Аналогично вышеописанной методике, при температуре реакции 20 С получили 25, с выходом 91%, Мкр=1560±10 (иср=7); при 40С - 100%, Мкр=1800±10 (иср=8); при 80С - 91%, Мкр=2007±10 (пср=9). Общая методика тиометилирования о-, л-фенилендиаминов Прибавляли по каплям (1.08 г, 0.01 моля) о-фенилендиамин, растворенный в 50 мл СНСЬ в раствор 37%-ного формалина (1.47 мл, 0.03 моля), насыщенного сероводородом (0.01 моля) в течение 30 минут при 20С. Смесь перемешивали 5ч при заданной температуре (20С), затем реакционную смесь экстрагировали СНС13, сушили MgS04, упарили в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с Si02 (элюент - гексан этилацетат, 3:1), получили соединения 27-30. Аналогично вышеописанной методике при температуре 0, 20, 40, 70С из исходных реагентов, взятых в соотношении л-фенилендиамин-СН20 H2S=1:6:4, исходный амин не вступает в реакцию, образуются только циклические сульфиды 5,18. 4,5,8,9-Тетрагидро-1,3,5,8-бензодитиадиазепинин (27). Выход 0.25г (12%),
Тиометилирование ароматических аминокислот. Проводили аналогично вышеуказанной методике в соотношении исходных реагентов — aMHH-CH20-H2S=l:3:2. Из оаминобензойной кислоты (0.685 г, 0.005 моль), СН20 (1.1 мл, 0.015 моль) и H2S при перемешивании смеси в течение 5ч. (40С) получено соединение 33. При аналогичной загрузке л-аминобензойной кислоты, СН20 и H2S при 0С получили смесь соединений 34, 35 с выходом 34 и 51%, при 40С - 40 и 35% соответственно. 7-(Пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)-бензойная кислота (33). Получили 0.73 г
Похожие диссертации на Синтез N- и S-содержащих гетероциклов мультикомпонентной конденсацией аминов с H2S и CH2O
