Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзор 9
2.1. Введение 9
2.2. Методы получения 10
2.2.1. Реакция Фридлендера и ее модификации 10
2.2.2. Реакция Пфитцингера 17
2.2.3. Циклизация ариламинопиридинов 19
2.2.4. Аннелирование пиридинового цикла к хинолиновой системе 22
2.2.5. Синтез с участием о/даю-хинон-метидных интермедиатов 25
2.2.6. Трансформации других гетероциклов 31
2.2.7. Прочие методы 36
2.3. Химические свойства 38
2.3.1. Окисление и дегидрирование 38
2.3.2. Восстановление и гидрирование 41
2.3.3. Реакции замещения 42
2.3.4. Получение аминопроизводных 44
2.3.5. Дезацилирование и дезалкилирование 2-ацил- и 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридинов
2.4. Биологическая активность 46
2.5. Заключение 53
3. Обсуждение экспериментальных результатов 54
3.1. Синтез4-ариламино-5-формилпиридиновибензо[6][1,6]наф- 54 тиридинов на основе енаминоамидов
3.2. Синтез 4-ариламинопиридинов на основе енаминотиоамидов 62
3.3. Окисление 3-хлор-4-цианобензо[Ь] [ 1,6]нафтиридина 68
3.4. Взаимодействие бензо[6] [ 1,6]нафтиридинов с нуклеофилами 77
4. Экспериментальная часть 101
5. Приложение. Таблицы данных спектров и спектры 133
6. Основные выводы 148
7. Список литературы
- Реакция Фридлендера и ее модификации
- Синтез с участием о/даю-хинон-метидных интермедиатов
- Синтез 4-ариламинопиридинов на основе енаминотиоамидов
- Взаимодействие бензо[6] [ 1,6]нафтиридинов с нуклеофилами
Введение к работе
Актуальность проблемы. Интенсивное развитие медицинской химии, происходящее в последние годы, требует постоянного изыскания новых методов получения биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. К настоящему моменту известно большое число природньж соединений, а также лекарственньж препаратов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл и обладающих широким спектром биологического действия. Поэтому разработка новьж методов синтеза функционально замещенньж соединений, включающих в свою структуру пиридиновое кольцо, является целесообразным и перспективным подходом к получению биологически активных веществ и актуальным направлением развития органической и медицинской химии.
Получение гетероциклических соединений с использованием енаминовьж син-тонов является предметом интенсивных исследований в течение последних десятилетий. Среди енаминов наиболее перспективны функционально замещенные производные, в которых наличие дополнительной реакционноспособной группировки обеспечивает возможность для замыкания различных циклов, аннелированньж к пиридиновому. Енаминоамиды и енаминотиоамиды представляют собой доступные реагенты, позволяющие проводить большинство химических процессов с их участием в мягких условиях и при простом аппаратурном оформлении.
Цель работы. Цель диссертационной работы заключается в разработке новьж подходов к синтезу функционально замещенньж моно-, би-, три- и гетрацикликлических пири-динсодержащих соединений на основе енаминоаминоамидов и енаминотиоамидов, и изучении их химических, спектральных и других физико-химических свойств.
Научная новизна.
Впервые установлено, что гидролиз в кислой среде 1-арил-6-[2-(диметилами-но)винил]-4-оксо(-тиоксо)-5-циано-1,4-дищдропиримидинов приводит к 4-анилино-пиридин-2-онам(-тионам), а 3-ариламию-5-диметиламию-1-(диметиламиномети-лен)-2-циано-2,4-пентадиенкарбоксамидов- к производным 5-формилпиридона-2. Впервые показано, что 3-хлор-4-цианобензо[Ь][1,6]нафтирцдин при окислении над-кислотами в кислой среде дает соответствующие 11>ащ«югеи^ТГПгеЖВРТ]ТЕТТ1 дигидропроизводные, а при окислении л<-хлорнадбензойно1: юіСЛ(В!ІБЛІИМЇ6К- I
1 ggfeyil
10-оксопроизводное. На его основе разработан подход к функционализации бензо-нафгиридиновой системы по положениям 3 и 10 путем последовательного замещения атомов хлора в соответствующих 3- и 10-моно- и 3,10-дихлорпроизводных.
Обнаружена неизвестная ранее трансформация 10-ацетилокси-5-щдрокси-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридина под действием NaOH в этаноле, сопровождающаяся раскрытием центрального пиридинового цикла и образованием 4-(2-пгдроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридина. Впервые установлено, что 3-замещенные 4-цианобензо[Ь] [1,6]нафтиридины способны присоединять нуклеофилы по положению 10 с образованием стабильных <ладдукгов. Обнаружено, что 3-хлор-4-циэд!о-10-(эгоксикарбонилметил)тио-5,10-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридин под действием основания трансформируется в 3-(згоксикарбонилметил)тиопроизводное, которое циклгоуется с образованием представителя новой системы - 1-амино-2-згоксикарбонилтиено[2,3-1і]бен-зо [b] [ 1,6]нафтиридина.
Впервые изучено электровосстановление производных бензо[Ь][1,6]нафгиридина. Установлено, что оно протекает путем присоединения электрона к положению 10 молекул. Показано, что первым этапом электродного процесса является образование анион-радикала, способного далее вступать в реакцию с исходным деполяризатором.
Практическая значимость. Разработаны новые подходы к синтезу большой группы различных гетероциклических соединений, содержащих в своей структуре пиридиновый фрагмент. Некоторые из синтезированных в работе соединений проявили биологическую активность в опытах in vitro . Так, новые производные 10-арил- и 10-алкилтио-5,10-дищдробензо[Ь][1,6]нафтиридина показали высокую фунгицидную активность в отношении грибкаСаиа'га'аайгсаи5,апроизводныеМ-ариленаминотиоамидаселективно подавляли развитие грибка Glomerella, являющегося паразитом сельскохозяйственньж растений. 3-Амино-4-анилинопиразоло[3,4-Ь]пиридин оказался умеренно активным в отношении короновируса, сопутствующего синдрому атипичной пневмонии (SARS-CoV-FFMI). &ш данные указывают на перспективность поиска в полученных новьж рядах гегероциклов оригинальных физиологически активных веществ.
Иссіїедованиіітіровсідмлнсь в лаборатория микробиологии (Д-р У. Мёлльманн) и фармакологии (Д-р А: Хартії, Д-р М. ,fti3e) Ханс-Кнолль-Инсіитута, Йена, ФРГ.
Апробация работы. Результаты работы бьши представлены на 17-ом Международном Симпозиуме по Медицинской Химии, Испания, Барселона, 2002 и Польско-Лвстрийско-Германо-Венгерско-Итальянской конференции по медицинской химии,. Польша, Краков, 2003.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 157 страниц основного текста, 7 таблиц, 8 рисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения экспериментальных результатов, экспериметальной части, приложений, выводов и списка литературы (134 наименования).
Реакция Фридлендера и ее модификации
Известно, что среди природных соединений заметное место занимают производные пиридина. Среди таких веществ в первую очередь стоит упомянуть пиридоксин (и другие формы витамина В6), а также никотинамидаде-ниндинуклеотид (НАД ). Многие природные соединения содержат пиридиновый цикл, который является частью более сложной гетероциклической системы. К таким соединениям, например, относятся алкалоиды различных групп. Так, основными представителями группы пиридиновых алкалоидов являются никотин и анабазин; изохинолиновых: папаверин, глауцин; хино-линовых: хинин, диктамнин; бензонафтиридиновых: асцидидемин, меридин. Большинство из указанных соединений сами по себе обладают биологической активностью. Модификация таких природных соединений предоставляет обширное поле для поиска веществ, способных оказывать воздействие на биологические системы живых организмов. К настоящему моменту известно большое число лекарственных препаратов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл и обладающих широким спектром биологического действия. Укажем на такие важные препараты, как изониазид (противотуберкулезное средство), супрастин (противоаллергический препарат), ипрониазид (антидепрессант), милринон и амринон (кардиотонические средства), пиридитол (ноотропный препарат), иматиниб (противолейкемическая активность) и др.
Таким образом, поиск новых методов получения функционально замещенных пиридиновых соединений имеет большое значение как с точки зрения развития химии гетероциклов, так и с точки зрения практической значимости подобных исследований. Вследствие этого, разработка новых методов синтеза функционально замещенных соединений, включающих в свою структуру пиридиновое кольцо, является целесообразным и перспективным подходом к синтезу биологически активных веществ и актуальным направлением развития органической и медицинской химии. Получение гетероциклических соединений с использованием енамино-вых синтонов является предметом интенсивных исследований в течение последних десятилетий [1, 2]. К настоящему времени этот подход превратился в самостоятельное направление гетероциклической химии. Среди енаминов наиболее перспективными являются функционально замещенные производные, в которых наличие дополнительной реакционноспособной группировки обеспечивает возможность для замыкания различных циклов, аннелирован-ных к пиридиновому. Енаминоамиды и енаминотиоамиды представляют собой доступные исходные вещества для получения гетероциклических соединений. Высокий синтетический потенциал таких енаминов связан с наличием нескольких различных по характеру реакционных центров, каждый из которых может быть задействован при определенных условиях. Среди синтезированных соединений имеются производные пиридина, пиримидина, бен-зо[6][1,6]нафтиридина, а также конденсированные системы на их основе.
Целью настоящей работы является исследование синтеза 4-ариламинопиридинов и бешо[&][1,6]нафтиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов, а также изучение их химических, спектральных и других физико-химических свойств. Особое внимание уделено исследованию возможностей функционализации полученных соединений.
На первом этапе работы был исследован гидролиз в кислой среде 1 -арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо-5-циано-1,4-дигидропиримидинов и производных 1-диметиламинометилен-1,4-пентадиенкарбоксамида, полученных на основе енаминоамидов, в качестве возможного способа получения бензо[6][1,6]нафтиридинов. Впервые показано, что только производные 1-диметиламинометилен-1,4-пентадиенамида при гидролизе в водной уксусной кислоте способны давать формилпиридины (а в 99.2 %-ной уксусной кислоте — производное бензо[&][!,6]нафтиридина). Циклизация полученных формилпиридонов в 3-хлор-4-цианобензо[][1,6]нафтиридины осуществлена при кипячении в РОСІз 7 Исходя из соответствующих енаминотиоамидов впервые синтезированы 1 -арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-тиоксо-5-циано-1,4-дигидропирими-дины и исследовано их расщепление под действием нуклеофилов. Показано, что во всех случаях процесс сопровождается рециклизацией с образованием функционально замещенных пиридинтионов-2; на основе которых осуществлены новые подходы к синтезу конденсированных гетероби- и трицикличе-ских систем, имеющих в своей структуре пиридиновый, тиофеновый и пира-зольный циклы.
На следующем этапе работы изучено окисление З-хлор-4-циано-бензо[Ь][1,6]нафтиридина надкислотами в различных условиях с целью обеспечения функционализации исследуемой трициклической системы. Получены 10-ацилокси-5-гидрокси- и 10-оксо-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробен-зо[6][1,6]нафтиридин. Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 10-ацетилокси-5-гидрокси-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробензо[6][ 1,6]нафти-ридина в 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридин, происходящая под действием NaOH в спирте. Впервые синтезирован 10-оксо-З-хлор-4-циано-5 Д 0-дигидробензо[Ь][1,6]нафтиридин, который использован для получения функциональных производных, имеющих в положениях 3 и 10 как одинаковые, так и различные аминные заместители.
Синтез с участием о/даю-хинон-метидных интермедиатов
Реакция этилового эфира 8-бензилиден-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-3-карбоновой кислоты LI с фениламиномагнийбромидом приводит к фениламиду 8-бензилиден-2-метил-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-3-карбоно 23 вой кислоты LII с выходом 80-90 %. Его взаимодействие при высокой температуре с бензальдегидом в ДМФА в присутствии хлористого бензоила дает фениламид 8-бензилиден-2-стирил-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты LIII, который при нагревании в ПФК подвергается циклизации с образованием 6-бензилиден-1-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-бензо[6][1,6]нафтиридина (LIV) [44].
Взаимодействие 2-хлор-З-цианохинолина с триметилсил ил ацетиленом, катализируемое РёС12(РРЬз)2, с последующим отщеплением триметилсил ильной группы в щелочной среде дает З-циано-2-этинилхинолин LV. Подобное взаимодействие галогенпроизводных аренов и гетаренов с ацетиленами, катализируемое Pd (в данном случае генерируется в ходе реакции), известно как реакция Соногашира [45]. Присоединение к полученному ацетиленовому производному LV (5)-фенилаланинола с последующим восстановлением двойной связи дает амин LVI, который при кипячении в водном этаноле цик-лизуется в лактам LVII с выходом 52 % (на две стадии) [46].
4-Амино-2-метилтио-3-цианохинолин реагирует с двумя молями диме-тилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (DMAD) в присутствии К2СОз и К3Р04 Н20 с образованием тетраметил-1//-хинолино[2,3,4-/е]-[1,6]нафтиридин-2,3,5,6-тетракарбоксилата (LVIII) [47]. Механизм протекания этой реакции можно представить в виде последовательности следующих стадий: присоединение DMAD по аминогруппе, отрыв протона от активированной СН2-группы под действием основания и циклизация по Торпу-Циглеру с участием нитрильной группы, присоединение второй молекулы DMAD по аминогруппе, отрыв протона от активированной СНг-группы под действием основания и циклизация с замещением хорошо уходящей -SMe-группы.
Реакция лактимного эфира LIX с малононитрилом приводит к 2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолину (LX). Конденсация полученного соединения LX с диэтилацеталем ДТУ-диметилформамида протекает гладко с образованием 3-диметиламинометиленового производного LXI. При нагревании диендиамина LXI в уксусной кислоте, образуется З-оксо-4-циано-5,10-дигидробензо[6][1,6]нафтиридин (LXQ). Проведение циклизации диендиамина LXI в условиях нагревания с MeONa в метаноле дает 2-метокси-4-циано-5,10-дигидробензо[] [ 1,6] нафтиридин (LXIII). Переами-нирование диендиамина LXI аммиаком сопровождается циклизацией с уча 25 стием амино- и цианогрупп, приводящей к образованию 2-амино-4-циано-5,10-дигидробензо[ ][1,6]нафтиридина (LXIV) [48].
Синтез с участием opmo-хинон-метидных интермедиатов
Хинон-метиды являются высоко реакционноспособными соединениями, обладающими большим потенциалом в качестве строительных блоков для синтеза полициклических гетероциклов. Реакции, протекающие с участием opmo-хинон-метидных интермедиатов, могут быть использованы для синтеза бензо[ ][1,6]нафтиридинов, а также более сложных систем на их основе [49, 50].
Основание Манниха LXV получено путем аминометилирования 4-гидроксихинолона-2. При пиролизе это соединение способно генерировать хинон-метид LXVI, который быстро димеризуется в 3,3 -метиленбис-4-гидрокси-2-хинолон LXVTI (вероятно в результате взаимодействия LXVI с 4-гидроксихинолоном-2, образующимся из LXV в ходе реакции ретро-Манниха). В масс-спектре основания Манниха LXV отсутствует молекулярный ион, а самый интенсивный сигнал соответствует хинон-метиду LXVI [49]. OH NMe2 Г"
Интермедиат LXVI может быть «пойман» молекулой анилина при нагревании основания Манниха LXV в анилине, однако значительная часть его все же превращается в бис-хинолон LXVII. Были изучены и другие соединения, способные при нагревании генерировать хинон-метид: эфир LXVIII, полуацетали LXIXa,b (получены из 4-гидроксихинолонов-2), а также полуацетали LXXa,b (получены из 4-гидрокси-6-метилпиридонов-2).
Синтез 4-ариламинопиридинов на основе енаминотиоамидов
В предыдущем разделе доказано, что формилпиридоны 9а,Ь могут образовываться только при гидролизе в кислой среде соответствующих диена-мидинов 6а,Ь, но не пиримидинов 7а,Ь. На следующем этапе данного исследования была поставлена задача по изучению поведения аналогичных по структуре соединений, имеющих вместо амидной тиоамидную группу.
Таким образом, новым этапом дисертационной работы явилось изучение синтеза 1 -арил-6-[2 -(диметиламино)винил]-4-тиоксо-5-циано-1,4-дигидропи-римидинов (19а,Ь), исследование их гидролиза и рассмотрение возможности новых гетероциклизаций с участием подобных соединений. Конденсацией цианотиоацетамида с диметилацеталем Л -диметилацетамида За синтезирован З-диметиламино-2-цианокротонтиоамид 20. Его переаминирование анилином и и-хлоранилином при кипячении в ледяной АсОН протекает гладко и с хорошими выходами приводит к образованию енаминотиоамидов 21а,Ь. В спектрах Н ЯМР этих соединений сигналы NH-протонов ариламинового фрагмента находятся в очень слабом поле (д 14.45, уш. с, 1Н для 21а и 6 14.43 уш. с, 1 Н 21Ь), что указывает на наличие сильной внутримолекулярной водородной связи между NH-протоном и атомом серы тиоамидной группы. Протоны тиоамидной группы представляют собой два уширенных синг-лета, что по-видимому связано с затрудненным вращением относительно C-N-связи (см. спектр на стр. 142). Конденсация енаминотиоамидов 21а,Ь с избытком ацеталя 2а, проводимая при длительном кипячении в сухом толуоле, давала 1 -арил-6- [2-(диметил амино)винил] -4-тиоксо-5 -циано-1,4-дигидро-пиримидины - 19а,Ь. Существенно отметить, что все три стадии этого синтеза были проведены в атмосфере аргона, поскольку при контакте реакционной массы с кислородом воздуха происходило быстрое осмоление.
Мы исследовали поведение пиримидинтионов 19a,b в условиях щелочного гидролиза при кипячении в Щ водном растворе КОН. После подкисления полученных растворов АсОН были получены пиридинтионы 22а,Ь. При кипячении соединения 19а в изопропаноле с анилином, а также при кипячении его в дистиллированной воде продуктом реакции также являлся пиридинтион 22а, то есть продукт рециклизации пиримидинового цикла не менялся при варьировании нуклеофила. В условиях кислого гидролиза (обработка водной АсОН при 20 С в атмосфере аргона) пиримидинтионы 19а,Ь также превращались в пиридинтионы 22а,Ь, хотя и с несколько меньшими выходами.
При кратковременном кипячении енаминотиоамидов 21а,Ь с ацеталем 2а получены смеси соответствующих пиримидинтионов 19а,Ь и их нецикли ческих предшественников 23а,Ь. В спектре Н ЯМР смеси соединений 19а и 23а последнее может быть идентифицировано по характерным сигналам, со ответствующим следующим протонам: NMe2 при б 2,79 (уш. с, 6 Н); NMe2 при 6 3.00, 3.18 (оба с, по 3 Н); Н(4) при (5 4.93 (д, 1 Н, VH.H= 12.93 Гц); CH=N- при S 8.62 м. д. (с, 1 Н). Сигнал протона Н(5) перекрывается мульти плетами ароматических протонов. Величина константы спин-спинового взаимодействия для протонов Н(4) и Н(5) указывает на то, что продукт 23а имеет -конфигурацию. Получить диенамидины 23а,Ь в чистом виде не уда лось ввиду их нестабильности. Следует отметить, что попытки проведения гидролиза (в водной АсОН или ІМНСЇ) указанных смесей к успеху не при вели. Ни в одном эксперименте пиридинтионы 24а ,Ь с формильной группой в положении 5 не были обнаружены даже спектрально. Конденсацией енами нотиоамида 20 с ацеталем 2а при кипячении в сухом толуоле мы пытались получить 3,5-бис(диметиламино)-1 -диметиламинометилен-2-циано-2,4 пентадиентиокарбоксамид - тиодиенамидин, аналогичный соединению 15. После проведения реакции толуол был отогнан в вакууме и после обработки водной АсОН и экстракции горячим гексаном, был выделен с умеренным выходом 4-диметиламино-2-метилтио-3-цианопиридин (25). Характерной особенностью соединения 25 является наличие в его структуре метилтио-группы. Известно, что ацетали амидов взаимодействуют с 5-нуклеофилами с образованием продуктов З -алкилирования [92]. По-видимому, в случае соединения 20, метилирование атома серы амидацеталем 2а протекает быстрее, чем его конденсация по тиоамиднои NH2-rpynne. После превращения группы -(C=S)-NH2 в -C(MeS)=NH ацеталь может конденсироваться только по ена-миновой йг-метильной группе, что и создает возможность для замыкания пиридинового цикла с образованием пиридина 25.
Взаимодействие бензо[6] [ 1,6]нафтиридинов с нуклеофилами
Как отмечалось в литературном обзоре, химические свойства производных бензо[][1,6]нафтиридина (2-азаакридина) изучены недостаточно. Вместе с тем эта гетероциклическая система отличается от акридина наличием дополнительного атома азота, что должно приводить к уменьшению л электронной плотности гетероароматической системы, а также изменению ее распределения. В связи с этим нам представлялось интересным изучить поведение таких производных бензо[6][1,6]нафтиридина в реакциях с нук-леофилами.
Известно, что 7г-дефицитные гетероциклы могут присоединять нуклео-филы [99], [100]. Введение в гетероциклическую систему электроноакцепторных группировок еще более активирует молекулу по отношению к нук-леофильной атаке. В качестве объекта изучения нуклеофильных реакций мы выбрали 3-хлор-4-цианобензо[й][1,6]нафтиридин 1. Как видно из рассмотрения структурных особенностей трициклической системы 1, влияние трех электроноакцепторных функций: двух азагрупп и цианогруппы, - является однонаправленным и приводит к тому, что в положении 10 молекулы локализуется значительный частичный положительный заряд:
Обеднение положения 10 трицикла 1 электронами обуславливает возможность атаки по данному положению различными нуклеофильными реагентами. Подобного типа реакции в ряду азинов, приводящие к образованию соответствующих ст-комплексов, хорошо изучены [99]. Субстратами для подобных взаимодействий могут являться нейтральные производные азинов, но, конечно более реакционноспособны в таких реакциях соответствующие азиний-катионы и TV-оксиды. Как было показано в предыдущем разделе, по 78 лучить из трицикла 1 соответствующий ТУ-оксид в условиях, традиционно применяемых для -оксидирования, не удалось ввиду его высокой реакционной способности - имеющиеся в реакционной среде нуклеофильные частицы быстро присоединялись к молекуле субстрата активированной -оксидной группировкой. Столь легкое присоединение к TV-окисному ин-термедиату нуклеофила показывает, что данная система весьма склонна к реакциям нуклеофильного присоединения по положению 10. Это побудило нас изучить реакции соединения 1 с различными нуклеофильными реагентами. Особенностью трицикла 1 является наличие в положении 3 подвижного атома хлора. При взаимодействии 1 с нуклеофилами возможно замещение этого атома хлора или присоединение нуклеофила по положению 10. Следует отметить, что такого рода субстраты уже использовались в нескольких исследованиях [100, 101]. Например, в работе [101] сообщается о реакции 7-хлорптеридина с этиламином в присутствии перманганата калия. При этом установлено, что первым этапом реакции является присоединение амина по положению 5, и только при более продолжительной выдержке наблюдается замещение атома хлора на этиламиногруппу.
При взаимодействии трицикла 1 с такими -нуклеофилами, как тиофе-нол, этиловый эфир тиогликолевой кислоты и Л -фениламид тиогликолевоЙ кислоты в мягких условиях (ДМФА при 20 С или в изопропаноле при кипячении) гладко и с хорошими выходами выделены продукты присоединения по положению 10 - 47а-с. Известно, что подобные продукты присоединения (так называемые т-аддукты [99]) нуклеофилов к незаряженными азинам неустойчивы и, как правило, фиксируются только с помощью физических методов исследования при низких температурах [99, 102]. Тот факт, что для исследуемого трицикла 1 наблюдается формирование весьма стабильных сг-аддуктов, свидетельствует о том, что проигрыш в энергии при их образовании, связанный с потерей ароматичности центрального пиридинового цикла бензонафтиридиновой системы, сравнительно невелик. Мы полагаем, что это возможно благодаря сохранению в сг-аддуктах сопряжения между пиридиновым и бензольным кольцами через соединяющую их мостиковую NH-группу (так называемый мостиковый эффект [103-105]).
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
