Содержание к диссертации
Введение
1. 1,2,4-Триазин--оксиды и их аннелиро ванные производные 8
1.1, Методы получения 1,2,4-триазин-Л^-оксидов 8
1.2- Физико-химические характеристики ІД^-триазин-Л'-оксидов 19
1.3. Химические свойства 1,2,4-триазин-#-оксидов 22
2. Теоретическая часть 40
2.1. Образование а -аддуктов азин-Л^-оксидов с нуклеофилами 41
2.2. Пути ароматизации а -аддуктов 78
2.3. Реакции трансформации 1,2,4-триазинового цикла 146
Выводы 249
Список литературы 252
- Физико-химические характеристики ІД^-триазин-Л'-оксидов
- Химические свойства 1,2,4-триазин-#-оксидов
- Пути ароматизации а -аддуктов
- Реакции трансформации 1,2,4-триазинового цикла
Физико-химические характеристики ІД^-триазин-Л'-оксидов
Настоящий обзор посвящен методам синтеза и реакциям Мюкисей 1,2,4-триазина -гетероциклического соединения,, входящего в состав природных и синтетических веществ, обладающих биологической активностью и рядом других полезных свойств.
Наличие ЛГ-оксидной группы в азиновом ядре делает ядро восприимчивыми как к нуклеофильной, так и к электрофильной атаке. Это значительно расширяет синтетические возможности модификации азотистых гетероциклов и позволяет получать вещества с интересными в практическом отношении свойствами. [1] Этим объясняется все возрастающий интерес исследователей к. таким ЛГ-оксидам. Только за 90-е годы опубликован ряд обзорных статей по химии пиридин-Л оксидовР], пиримидин-Л -оксидов [3] и хиноксалин- -оксидов [4]. В монографии [5] и обзорах [6] [7], [8], [9] по 1,2,4-триазинам содержатся отдельные разделы, касающиеся химии 1,2,4-триазин-ЛГ-оксидов, однако, до сих пор не были систематизированы данные по методам синтеза, реакционной способности и свойствам таких соединений. Данный обзор призван заполнить этот пробел и охватывает все работы по 1,2,4-триазин-монооксидам и их аннелированным производным, начиная с 1966 года, то есть с начала активных исследований этих соединений.
Для синтеза азинов, содержащих Л -оксидный фрагмент, используются два основных приёма!. Первый - окисление циклических атомов азота органическими надкислотами или пероксидом водорода в кислой среде. Второй - формирование JV-оксидной группы в результате замыкания азинового цикла с участием нитро-, нитрозо- или изонитрозогрупп, содержащих готовую N-0 связь. В синтезе 1,2,4-триазин-ЛГ-оксидов используют оба эти приема. 1.1.1. Синтезы 1,2,4-триазин-1- и 2-оксидов окислением 1,2,4-триазинов
При обработке 1,2,4-триазинов органическими надкислотами или пероксидом водорода в присутствии карбоновых кислот достаточно гладко образуются JV-окиси. При этом из трёх возможных изомеров образуются только два - 1-й 2-оксиды. Соотношение изомеров зависит от характера заместителей в исходном 1,2,4-триазине.
Нуклеофильное замещение в тс-дефицитных ароматических соединениях, сопровождающееся вытеснением водорода (SNH) ИЛИ легкоуходящих групп (SN PSO), является, подобно реакциям электрофильного замещения, одним из наиболее общих свойств этих систем. Что касается реакции SN - то это одна из наиболее прогрессирующих за последнее десятилетие областей органической химии. Значительный потенциал таких реакций связан, в первую очередь, с возможностью легкой функционализации те-дефицитных аренов и гетаренов путем прямого введения разнообразных заместителей с образованием новых связей С-С, C Hlgt C-N, С-О, С-Р, C-S и др. Применение методологии SNH позволяет отказаться от предварительного введения таких функциональных групп, как галогены, сулъфо- и нитрогруппы.
Реакции SNH представляют собой двустадийный процесс, включающий присоединение нуклеофилов к электрофильным аренам или гетаренам с последующей ароматизацией промежуточных ан-аддуктов. В связи с этим, химику необходимо решать два основных вопроса: как активировать субстрат к нуклеофильной атаке и как провести ароматизацию а -аддуктов. Последнее особенно важно, так как сн-аддукты не способны в большинстве случаев сами ароматизоваться с отщеплением гидрид-аниона (по аналогии с реакциями SEAT) из-за нестабильности последнего. Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование ароматических Л -оксидов. При этом Af-оксидная группа не только повышает электрофильность субстрата, но и позволяет проводить ароматизацию а -аддуктов путем отщепления водорода вместе с кислородсодержащим фрагментом в виде молекулы воды, спирта или карбоновой кислоты.
Химические свойства 1,2,4-триазин-#-оксидов
Применение методологии SN наиболее оправданно в ряду я-дефицитных гетероаренов, склонных к нуклеофильной атаке. В первую очередь, это касается азинов (моно-, ди- и триазинов). Кроме того, выбор в качестве объектов исследования пиразинов, птеринов и 1,2,4-триазинов обусловлен и тем, что соединения на основе этих гетроциклов потенциально могут обладать полезными свойствами (биологическая активность, комплексообразование, люминесценция и др.). 1. Развитие методологии нуклеофильного замещения водорода в ряду А -оксидов азинов и поиск новых путей функционализации азинов путем прямого введения в Выражаю искреннюю благодарность академику Олегу Николаевичу Чупахину за неоценимую помощь, внимание и заботу. гетероциклическое ядро остатков различных нуклеофилов с образованием новых С-С-, С-N , CS-, С-0-связей. 2. Использование разработанных синтетических подходов для получения гетероароматических соединений с заданными свойствами (биологическая активность, люминесценция, комплексообразование, гомогенный катализ и др.).. Научная новизна. Найдены новые пути для реализации методологии нуклеофильного замещения водорода в ряду азинов и их JV-оксидов. - Впервые показано, что ароматизация тн-аддуктов азингМоксидов с анионнными нуклеофилами возможна за счет элиминирования воды по Elcb механизму, например, в реакциях 1,2,4-триазин-4-оксидов с карбанионами, генерируемыми из СН-активных соединений, с цианид-анионом и цианамидом в основных условиях. - Обнаружен новый вариант реакции теле-замещения, когда наличие трихлормстильной , группы в азияовом кольце обеспечивает ароматизацию с -аддуктов за счет . элиминирования галогена из боковой цепи даже в реакциях с нейтральными С нуклеофилами, как при взаимодействии 3-трихлорметил-1,2,4-триазинов с индолами. - Найдено, что диалкиламино-группа может выступать как вспомогательная уходящая группа, например, в реакциях теле-замещения 3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с аммиаком с образованием 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
Исследованы реакции окислительного нуклеофильного замещения водорода-1,2,4-триазин-4-оксидов: а) с первичными и вторичными алифатическими аминами при низких температурах и в присутствии окислителя с образованием 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов; б) с С-нуклеофилами, протекающие через образование стабильных сн-аддуктов и их дальнейшую окислительную ароматизацию до 5-замещенных 1,2,4-триазин-4-оксидов.
Исследованы реакции дезоксигенативного нуклеофильного замещения пиразин-1-оксидов, птерин-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с алифатическими, ароматическими и гетероароматическими С-нуклеофилами, а также с S-нуклеофилами — тиофенолами в присутствии ацилирующих агентов. Показано, что такой подход позволяет легко получать разнообразные замещенные птерины, пиразины и 1,2,4-триазины.
Обнаружено, что введение в 1,2,4-триазиновый цикл -оксидной группы существенно облегчает раскрытие гетероцикла, что приводит к реализации различных (включая принципиально новые) трансформаций цикла, которые были доказаны с использованием изотопных меток и РСА конечных продуктов: амидиновая перегруппировка 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов, селективно инициируемая гидроксиламином, с образованием 5-гидроксиламино-1,2,4-триазинов; - сужение гетероцикла в реакциях 3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с цианистым калием с образованием З-амино-4-нитрозопиразолов; - сужение триазинового цикла в реакциях 1,2,4-триазин-4-оксидов с литийкарборанами включающее разрыв С,С-связи- и 1,5-миграцню кислорода -оксидной группы, приводящее к 5-карборанил-1-ароил-2-ацетил-1,2,4-триазолинам; - трансформация 1,2,4-триазинового цикла в пиридазиновый при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с анионом циануксусного эфира, приводящая к 3-аминопиридазинам; - каскад реакций 1,4-циклоприсоединения, внутримолекулярного ароматического замещения галогена, раскрытия гетероцикла и перегруппировки Болтона-Катрицкого при .действии аниона арилапетонитрила на 3-(о/7то-галогенарил)-1,2,4-триазин-4-оксиды, приводящем к 3-(2-оксифенил)-[1,2,4]-триазоло[3,4-&]пиридазинам
Пути ароматизации а -аддуктов
Изучена региоселективность нуклеофильной атаки в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов. Доказано, что присоединение нуклеофила по 5 положению 1,2,4-триазинового цикла контролируется кинетически, а нуклеофильная атака по 3 положению, сопровождающаяся раскрытием гетероцикла — термодинамически. Обнаружено и изучено явление кольчато-цепной изомерии в ряду 4-гидрокси-3,4-дагидро-1,2,4-триазинов — аналогов о -аддуктов по 3 положению 1,2,4-триазин-4-оксидов. Впервые показано, что раскрытие гетероцикла после присоединения нуклеофила является обратимым процессом, что позволяет «сохранить» сн-аддукты в форме открыто-цепных изомеров для последующей окислительной ароматизации, как при региоселективном аминировании 1Д,4-триазин-4-оксидов по положению 3 с образованием 3-алкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
Предложена и осуществлена новая стратегия синтеза функционализированных би-и терпиридинов, включающая формирование гетероциклического скелета молекулы вокруг триазинового цикла, введение функциональных заместителей (циано-группа, остатки карборанов и ацетиленов) в результате SN методологии и, наконец, трансформация триазин овых колец в пиридиновые в результате реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями.
Практическая значимость. Разработаны удобные в препаративном плане методы синтеза замещенных 1,2,4-триазинов, пиразинов и птеридинов, несущих остатки карборанов, фенолов, анилинов, индолов, пирролов, СН-активных соединений, спиртов, арилтиолов, алкил- и диалкиламинов, цианамида, гидроксиламина, циано-группу, а также ее функциональные производные. Последовательный синтез 1,2,4-триазин-4-оксидов, их прямое цианирование и последующее нуклеофильное замещение нитрильной группы в 5-циано-1,2,4-триазинах оказалось удобным для получения широкого ряда 5-алкокси- и 5-алкиламнно-1,2,4-трназинов в условиях параллельного синтеза.
Биоскриниг большинства полученных соединений позволил выявить ряд триазинов и пиразинов, обладающих удовлетворительной противовирусной активностью в отношении вирусов кори, оспы коров, оспы обезьян, осповакцины и натуральной оспы. Анализ влияния заместителей на биологическую активность позволяет предположить направление для дальнейших исследований.
Использование разработанных подходов позволило осуществить синтез новых функционализированных би- и терпиридинов и их азааналогов, привлекательных с точки зрения комплексообразующих и люминесцентных свойств.
Предложены и реализованы методы для получения изотопномеченных гетероциклических соединений с содержанием изотопов 13С и I5N до 80 %: 5-15ЛГ-амино-1,2,4-триазин, 3-,5Лг-амино-4-нитрозопиразолы-3-13С и 5-гидроксиламино-1,2,4-триазин-4-,JN. Подобно спектрам ЯМР 1Н при введении ЛГ-оксидного фрагмента изменяются и спектры ЯМР 1ЭС. Сигналы атомов углерода в орто- и идгра-паложении к N-0 фрагменту в ІДД-триазин-ЛЧжсидах в сравнении с соответствующими 1,2,4-триазинами смещены в сильное поле на 18-20 м.д. для триазин-1-оксидов, 9-18 м.д. для триазин-2-оксидов и 10-15 м,д. для триазин-4-оксидов [39, 57, 58, 59, 60].. Сигнал же атома углерода в мета-положении по отношению к -оксидному фрагменту претерпевает относительно небольшие изменения (Таблица 2) [10, 39]. Таким образом, сопоставление спектров .ЯМР ПС 1,2,4-триазинов и их ЛГ-оксидов позволяют легко определить положение -оксидной группы.
Данные спектроскопии ЯМР I5N позволяют однозначно определять положение N-оксидной группы. При переходе от 1,2,4-триазинов к их 1-оксидам наибольшее сильнопольное смещение наблюдается для сигнала атома азота в положении 1 (Д5 -(83-87) м.д.). Сигналы азотов N-2 и N-4 смещаются в сильное поле на значительно меньшую величину (Д5 -(39—46) м.д. и Дб -(22-24) м.д. соответственно). Для 1,2,4-триазин-2-оксидов картина несколько иная. Сигналы атомов азота N-\ и N-2 испытывают сильнопольное смещение почти на одну и ту же величину (Д5 -(70-75) м.д.). Сигнал же атома азота в положении 4 претерпевает относительно незначительные изменения (Д5 -(13-23) м.д.) (Таблица 3) [61, 62, 63].
Реакции трансформации 1,2,4-триазинового цикла
Масс-спектры 1,2,4-триазин-1- и 2-оксидов содержат пик молекулярного иона зачастую максимальной интенсивности, а также интенсивные пики [М-16] или [М-17] , являющийся характеристичным для данного класса веществ. Фрагментация 1,2,4 триазин-1- и 2-оксидов очень похожа, что не позволяет определить положение N оксидной группы методами масоспектрометрии [64, 65]. Однако, в случае 1,2,4-триазин 4-оксидов картина несколько иная. Их масс-спектры содержат интенсивный пик молекулярного иона, но очень слабый пик [М-16]+. Это является характерным признаком 1,2,4-триазин-4-оксидов.31
Атом галогена может быть также замещён на другую функциональную группу. Так, например, при обработке 3-бром-1,2,4-триазин-2-оксида CXVII метилатом натрия был получен 3-метокси-1,2,4-триазин-2-оксид (СХХ). Использование в качестве нуклеофилов вторичных аминов даёт 3-амино производные 1,2,4-триазин-2-оксидов (CXXI). Замещением атома брома в молекуле 2-оксида (CXVTT) на гидразин был получен 3-гидразино-1,2,4-триазин-2-оксид (СХХП). Окисление последнего оксидом марганца(ГУ) приводит к 1,2,4-триазин-2-оксиду (СХХПІ). Реакция же 3-бром-1,2,4-триазин-2-оксида СХУП с азидом натрия даёт 3-азидо-1,2,4-триазин-2-оксид (CXXIV).6*
Действие на 3-хлор- или 3-метилтио-1,2,4-бензотриазин-1-оксиды (CXXV) аминов приводит к 3-амино производным 1,2,4-бензотриазин-1-оксидов (CXXVI) [24, 71, 83, 84] Аналогично происходит замещение атома галогена в 3 -хлор-1,2,4-бензотриазин-1 -оксиде CXXVa при действии на него метиловым эфиром 2-(4-гидроксифенокси)-пропионовой кислоты. Таким способом были получены разнообразные 3-(4-(1-метоксикарбонил)этокси)фенокси)-1,2,4-бензотриазин-1-оксиды (CXXVH) [85, 86]
Точно также протекает реакция с 1,2,4-триазин-4-оксидами (1) и. замещенных меркаптобензолов (4-хлор-, 4-гидрокси- и 3-метокситиофенолы) с образованием соответствующих 5-арилтио-1,2,4-триазинов (34г-ж) с выходами 60—90 %, Во всех случаях тиофенолы реагируют исключительно как 5-нуклеофилы. Это коренным образом отличает обсуждаемую реакцию от взаимодействия 1,2,4-триазин-4-оксидов с фенолами и резорцином, которые реагируют лишь как С-нуклеофилы. Таким образом, с точки зрения теории ЖМКО в реакциях 1,2,4-триазин-4-оксидов с нуклеофилами последние атакуют наиболее мягким нуклеофилъным центром (атом серы в тиофенолах или атом углерода в фенолах), т.е. теми атомами, на которых сосредоточена максимальная орбитальная плотность ВЗМО. Следует отметить, что в результате проводимых нами исследований региоселективности. нуклеофильной атаки в ряду б-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов установлено, что в условиях кинетического контроля нуклеофилы атакуют углерод в положении 5 гетероцикла, а квантово-химические расчеты, проведенные методом ab initio в базисе 6-31G**, показывают, что именно на этом атоме сосредоточена максимальная орбитальная плотность НСМО. Все это позволяет говорить об орбитальном контроле нуклеофильной атаки в реакциях 1,2,4-триазин-4-оксидов.
Легкость протекания реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов (1) с тиофенолами позволяла надеяться, что и другие азин-М-оксиды будут реагировать в подобных условиях. Мы остановились на 2-амино-3-карбэтоксипиразин-1-оксидах (24) и 2-амино-4-оксоптерин-8-оксидах (28), так как функционализация этих гетероциклов позволяет получать интересные с точки зрения возможной биологической активности соединения, например, аналоги фолиевой кислоты. Было установлено, что пиразин-1-оксиды (24) вступают в реакцию дезоксигенативного нуклеофилъного замещения водорода с тиофенолами, хотя и не так активно, как 1,2,4-триазин-4-оксиды (1) [122]. Тиофенол реагирует с пиразин-1-оксидами (24) лишь в присутствии избытка ацилирующего агента (уксусного ангидрида или бензоил хлорида) и при продолжительном нагревании с образованием в результате реакции 2-ациламино-3-карбэтокси-6-фенилтиопиразинов (35) с выходами 15-20% (Схема 28). Низкий выход целевого продукта обусловлен, по всей видимости, недостаточной реакционной способностью используемых аминопиразин-№оксидов - отсутствие одного атома азота в кольце и присутствие донорной аминогруппы значительно снижает по сравнению с 1,2,4-триазин-4-оксидами электрофильность гетероцикла. Применение кислого катализа, как в случае 1,2,4-триазин-4-оксидов (1), в реакциях пиразин-1-оксидов (24) не дало положительного результата. Это может быть объяснено, очевидно, как недостаточной активностью протонированных пиразиыиевых катионов, так и малой стабильностью промежуточных ок-аддуктов в противоположность -аддуктам 1,2,4-триазин-4-оксидов, которые можно выделять из реакционной массы в чистом виде. По всей видимости, механизмы реакций 1,2,4-триазин-4-оксидов (1) и пиразин- Ічжсидов (24) немного отличаются. Можно считать, что для гетероциклов б первой стадией подобно пиридин-ЛА-оксидам является ацилирование субстрата: по атому кислорода Л^-оксидной группы. Полученная 1-бензоилоксипиразиниевая соль (В) уже достаточно активна для присоединения тиофенола, образующийся а -аддукт (С) легко ароматизуется с отщеплением бензойной кислоты (Схема 28)..
![Синтез замещенных и аннелированных спиро[бенз-2-азепин-3-циклогексанов] на основе N-оксида 5-метил-4,5-дигидро-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1''-циклогексана]](/i/i/4506/445951.png "Синтез замещенных и аннелированных спиро[бенз-2-азепин-3-циклогексанов] на основе N-оксида 5-метил-4,5-дигидро-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1''-циклогексана] Грудинин Дмитрий Геннадьевич")
