Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Методы синтеза спироциклогексадиенонов. (Обзор литературы)
1.1 Синтез карбоспиросоединений. 9
1.2 Синтез кислородсодержащих спиросоединений. 21
1.3 Синтез азот-и кислородсодержащих спиросоединений . 31
1.4 Синтез азотсодержащих спиросоединений. 38
ГЛАВА II. Методы синтеза спиропирролинов на основе реакции риттера .
2.1 Линеарный синтез спиропирролинов.
2.1.1. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-К-3,3-диалкил-2- азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов . 55
2.1.2. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 2-Я-7а-метил-3- (спироциклогекса-2,5-диен-4-он)пергидро-1-индолинов. 66
2.2. Трехкомпонентный синтез спиропирролинов.
2.2.1. Синтез 1 -11-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов. 68
2.2.2, Синтез 8-(а-Циано-а-метоксикарбонил-метилиден)-1-а- карбметоксиметилиден-6,10-диметокси-3,3-ДИметил-2- азаспиро[4.5]дека-6,9-диена. 73
2.2.3 Каскадная гетероциклизация замещенных м-анизолов, изомасляного альдегида и нитрилов. 74
2.3. Синтез производных фенэтиламидов
2.3.1. Синтез гидразидов 1.2-(п-гидроксифенил )-1,1-диалкилэтил]малонамовой кислоты. 78
2.3.2. Синтез К-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов . 79
ГЛАВА IIІ. Экспериментальная часть 81
ГЛАВА IV Биологическая активность синтезированных соединений 114
Выводы 125
Список литературы 126
Благодарность 143
- Синтез азот-и кислородсодержащих спиросоединений
- Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-К-3,3-диалкил-2- азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов
- Каскадная гетероциклизация замещенных м-анизолов, изомасляного альдегида и нитрилов.
- Синтез К-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов
Введение к работе
Л ЄЗЗ'Г
Актуальность исследования. Химия гетероциклических соединений является одной из крупнейших областей органической химии. Сегодня практическая значимость гетероциклических систем не вызывает сомнений. Они находят все большее применение в химической промышленности, в производстве красителей, полимеров, физиологически активных веществ (лекарственных препаратов, стимуляторов роста растений) и т.д.
Объектами исследования данной работы являются спиропирролины, частично гидрированные производные индола и фенетиламиды. Интерес к химии этих соединений продиктован, прежде всего, широкими синтетическими возможностями для синтеза соединений различных классов, а также их способностью проявлять различные виды фармакологической активности.
В то же время, несмотря на большое количество публикаций по использованию данных соединений в фармакологии, число простых по исполнению способов получения этих соединений весьма ограничено.
В связи с вышесказанным поиск новых удобных методов синтеза этих систем является актуальной задачей синтетической органической химии.
Цель работы состояла в разрабоїке простых и удобных методов синтеза спиропирролинов и пергидроиндолинов, а также в исследовании биологической активности полученных соединений.
Научная новизна.
-
Показано, что алкоксисодержащие ароматические соединения со свободным пара-положением при взаимодействии с окисью изобутилена (или изомасляным альдегидом) и нитрилами в концентрированной серной кислоте образуют азотсодержащие гетероциклы - производные спиропирролина
-
Разработан новый метод синтеза частично гидрированных производных индола.
-
Показано, что мета-метиланизол и 3,5-диметиланизол подвергаются "двойной" гетероциклизации при реекгжи-б~изомасляным альдегидом
—=5Wj
и нитрилами, причем вторичная атака направляется на
экзометиленовую группу первоначально образовавшегося
спирогетероцикла. 4. Разработан новый подход к синтезу потенциально биологически
активных соединений - производных малонамовой кислоты и
фенэтиламидов. Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы получения спиропирролинов, частично гидрированных индолов и фенэтиламидов, среди которых найдены соединения с высокой противовоспалительной, анальгетической и нейропротекторной активностью.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Молодежной научной конференции по органической химии (Екатеринбург 1999, 2000, 2002; Новосибирск 2001; Звенигород 2000; Иркутск 2000); XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань 1999); 3-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль 2001); Всероссийской научной конференции по проблемам математики, физики, химии (Москва, 2001); II Международной конференции молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (С.-Пб., 1999); Международной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклов" (Харьков, 2000); 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия-упадок или возрождение?" (Москва, 2003); Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и на итоговых конференциях и семинарах Института технической химии Уральского отделения РАН (1999-2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 статей, 18 тезисов докладов на научных конференциях, получен 1 патент.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава I), теоретической части (глава II), в которой обсуждаются результаты исследований, экспериментальной части (глава III), фармакологической части (глава IV), в которой обсуждаются результаты исследований биологической активности синтезированных соединений, выводов и списка цитированной литературы (145 ссылок). Диссертация изложена на 143 страницах текста, содержит 19 таблиц, 3 рисунка.
Синтез азот-и кислородсодержащих спиросоединений
При окислении иодсодержащими реагентами из N -(3 арилалкионил)карбазатов CLXXXIII образуются дигидрохинолоны (п=1) и спиролактамы CLXXXIV [88]. Следует отметить, что R3=OMe — одно из условий формирования спиросистемы:
Выходы спиролактамов CLXXXIV (n=l), полученных из субстратов CLXXXIII под действием оксида серебра на целитовой подложке составили 13-49% [88, 89]. По аналогичной схеме, с выходом 70%, образуется спиро-у-лактам, где Rl=Br, R=R2-R =ОМе [89]. Дальнейшее исследование показало, что данный метод приемлем для формирования таких гетероциклических систем как карбостирилы, бензазепиноны, бензимидазолоны, бензоксазиноны, и др. [89]
Другой способ получения спиро лактамов CLXXXVI был найден при изучении путей стабилизации М-метокси-М-ацилнитрилиевого иона А, генерируемого из 1Ч-хлоро-М-метокси амидов и-метоксифенилакановых кислот CLXXXV под действием AgBF4 в эфире [75]. Предполагаемый механизм реакции включает электрофильную атаку в wnco-положение бензольного кольца и стабилизацию интермедиата В путем ухода СН3+ [75, 76].
Параллельные исследования в этой области проводили японские ученые [73], опровергшие вышеописанный механизм реакции и предложившие свой. По их мнению, после атаки N-метокси-М-ацилнитрилиевого иона А происходит стабилизация интермедиата В, в которой участвует растворитель. Образовавшаяся таким образом структура С затем гидролизуется, теряет метокси-группу и формирует спиролактам:
Сравнивая выходы продуктов, можно отметить, что более жесткие условия обработки субстрата ионами серебра благоприятствуют протеканию процесса спироциклизации. По аналогии из амида Т-хлоро-Т4-метокси-3-(4 -метоксифенил)-2-фталимидопропионовой кислоты образуется спиролактам с выходом 77% [73]. Кроме того, этот способ приемлем для получения орто-спиросоединения CLXXXVI [73]:
В более поздних работах японских авторов приводятся данные по подбору растворителя и иодсодержащего реагента для повышения выхода спиро-продуктов [74, 90]. Так, для циклизации N-замещенных амидов 3-(4 -R-фенил)пропионовых кислот CLXXXIX использовали PIFA в TFE [74]: Но применение HTIB оказалось более эффективным. Интересно, что замена «-метокси группы на галоген не влияет на направление реакции. В ряду N-R-амидов /7-галогенфенилпропановых кислот CXXXIX прослеживается следующая зависимость: чем больше мезомерный эффект заместителя - тем ниже выход продукта СХС (F-82%, С1-72%, Вг-62%) [90]. Предложенный авторами [74, 90] механизм реакции представлен на схеме:
В случае незамещенных или о-замещенных N-ациламинофталимидов под действием PIFA в TFE образуются спироциклогексадиеновые продукты соответствующего строения [74]. Способность Ы-метокси-Ы-ацилнитрилиевого иона к спироциклизации бьтла использована и в синтезе мускаринового антагониста (-)AN1251A, где спиро-у-лактам - одно из ключевых соединений [91]:
Иной синтетический путь был предложен для построения FR901483 и TAN1251C, где также одна из стадий - образование спиросоединения CXCIX из замещенного оксазолина CXCVIII [93]:
Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-К-3,3-диалкил-2- азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов
При изучении возможностей данной реакции оказалось, что в зависимости от положения заместителя в ароматическом ядре и от концентрации применяемой кислоты (в нашем случае - H2SO4), реакция Риттера может идти по трем направлениям. Ранее было установлено, что при X = Н в 98% серной кислоте вследствие орто-атаки (путь а) образуются 3,4 56 дигидроизохинолины [ПО], но уменьшение концентрации H2SO4 до 80% приводит к нуклеофильноЙ атаке воды на нитрилиевый катион с выделением амидов — продуктов нормальной реакции Риттера (путь ft) [111]. Было показано, что при X = ОМе реакция протекает весьма своеобразно: нитрилиевый ион стабилизируется путем мясо-атаки (путь с) с образованием 1-К-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов [112].
В связи с этим вызывает серьезные сомнения один из последних патентов японских исследователей [113], авторы которого сообщают о получении 7-метокси-1-R-3,4-дигидроизохинолинов по аналогичной методике, в то время как наши попытки синтезировать данное соединение приводили к выделению спиропродукта.
Хотя подобные спиросоединения постулировались ранее как интермедиаты в реакциях получения метоксизамещенных изохинолинов [106, 107], но как таковые выделены не были. Интермедиаты спиропирролиновой структуры могут стабилизироваться путем 1,2-сдвига до 3,4-дигидроизохинолинов [106] либо претерпевать диенон-фенольную перегруппировку до замещенных п-гидроксиамидов.
В данной работе в качестве источников карбокатионов были использованы 2-метил-1 -(и-метоксифенил)пропан-1 -ол и а-циклогексил-и-метокси бензиловый спирт, полученные магнийорганическим синтезом из анисового альдегида и изопропилмагнийбромида и анисового альдегида и циклогекснлмагнийбромида соответственно. На схеме показаны возможные пути превращения карбинолов, а также образование в условиях реакции по путям ау Ь, с предполагаемых интермедиатов Iі—I3, А1, А2, В, С1—С4. Очевидно, 2-метил-1-(и-метоксифенил)пропан-1-ол в условиях реакции дегидратируется до 2-метил-1 -(и-метоксифенил)проп-1 -єна, который, присоединяя протон, дает катион Iі, трет- бути л ьного типа. Взаимодействие его с молекулой нитрила R CN приводит сначала к ион-дипольному комплексу I , затем к интермедиату I3. Последний в результате электрофильной мисо-атаки ароматического кольца внутримолекулярно циклизуется и дает интермедиат А1, формируя спиросистему. Далее следуют присоединение воды к атому углерода С(8) и депротонирование. Отщепление метанола от нейтрального интермедиата А2 и приводит к спирану:
Для подтверждения предложенной схемы было проведено моделирование отдельных стадий реакции полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении AMI [114], а также рассчитаны энтальпии образования (A#f) и полные энергии (totai) возможных интермедиатов, которые могут принять участие в рассматриваемом процессе. Согласно расчетам, атом углерода С(1) молекулы 2-метил-1-(и-метоксифенил)проп-1-ена имеет заряд #=-0.135 а.е., а атом углерода С(2) — #=-0.095 а.е. Если протон присоединяется к атому С(1) (по правилу Морковников а), то образуется катион трет -бути л ьн ого типа I (A#f=664.3 кДж-моль"1, totai=-1927.1 эВ), если же к атому С(2), — то катион бензильного типа С1 (A#j=620.0 кДж-моль" , Etota\=-1927.6 эВ). Дальнейшие превращения катионов описываются путями а, Ь, с. Как следует из сравнения их величин АН{ и totai бензильный катион С1 должен быть более стабильным, чем замещенный трети-бути льный Iі, и образование первого следовало бы считать предпочтительным. Однако продуктов превращения катиона С (изоиндолов) в реакционной массе обнаружить не удалось, т.е. путь с фактически не реализуется.
Для объяснения этого факта было проведено моделирование присоединения бензонитрила (A#f=223.5 кДж-моль"1, totai=-1170.9 эВ) к катионам I и С методом координаты реакции, в качестве которой были выбраны межатомные расстояния /C(])...N И /C(2),,,N соответственно. На каждой из кривых зависимости A#f от /С(і или 2)...N имеется по два минимума, первый из которых соответствует возможным ион-дипольным комплексам I2 (Atff=842.2 кДж-моль"1, tolaf=-3098.4 эВ) и С2 (Д#г=813.3 кДж-моль"1, 1ош1=-3098.7 эВ), определяющим характер сближения реагентов, а второй -катионам I3 (Д#г798.1 кДж-моль"1, totai=-3098.9 эВ) и С3 (ДЯ(=791.4 кДж-моль 1, totai—3099.0 эВ). Максимумы кривых отвечают переходным состояниям реакций: I3TS (Д#г=887.4 кДж-моль"1, total=-3098.0 эВ) и C3TS (АЯ(-870.0 кДж моль , totai—3098.2 эВ). Активационный барьер реакции I — Т3 определяемый как разность величин A#f исходного и активированного ион-дипольных комплексов, составляет 45.6 кДж-моль"1, а реакции С2 — С3 56.7 кДж-моль" . Но если образование катионов I и С является обратимым, не меньшее значение приобретают активационные барьеры обратных реакций I —» I и С — С . Согласно расчетам они составляют 89.3 и 78.6 кДж-моль соответственно. Если в качестве стартовой точки рассматривать супермолекулу, величина AHf которой равна сумме энтальпий образования формирующих ее частиц, то реакция I + PhCN —» І в пределах ошибки приближения AMI должна протекать безактивационно, а реакция С1 + PhCN. Сбудет иметь активационный барьер, равный 26.5 кДж-моль" -і
Таким образом, превращение I + PhCN I характеризуется меньшей величиной (или отсутствием) энергетического барьера прямой реакции и большей величиной энергетического барьера обратной реакции, что может обеспечивать накопление катиона І3 в реакционной массе.
Каскадная гетероциклизация замещенных м-анизолов, изомасляного альдегида и нитрилов.
Как показано на схеме, в данном случае осуществляется перехват промежуточного карбокатиона В С-нуклеофилом (второй молекулой эфира циануксусной кислоты) с образованием спирана 29, причем продукт выделяется как при эквимольном соотношении реагентов (выход 11.2 %), так и при соотношении 1:1:2 (выход 24%). Следует отметить, что ни анизол, ни 1,3-диметоксибензол подобных продуктов перехвата не образуют. Альтернативным путем получения соединения 29 могла бы быть конденсация Кнёвенагеля. Для подтверждения данного предположения мы попытались провести реакцию спирана 27 и цианоуксусного эфира в классических условиях этой реакции [126], но в результате было регенерировано исходное соединение. Попытки проведения трехкомпонентного синтеза анизола, изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира в соотношении 1:1:2 также привели к выделению спирана 27. Физико-химические характеристики, данные элементного анализа соединения 29 представлены в таблице 9. Структура синтезированного соединения подтверждена данными ИК-, ЯМР ]Н-, и масс -спектрометрии (см. Экспериментальную часть). Так, ИК-спектр соединения 29 содержит характерные полосы поглощения NH (3302 см"1), C=N (2190см 1) групп, две полосы 0-С=0 группы (1700 см"1 и 1675 см"1), а также полосы экзоциклической двойной связи и циклодиенильного кольца (1640 см"1, 1600 см"1, 1580 см"1). В ЯМР Н спектре наблюдаются характерные сигналы протонов геж-метильных групп, двух этоксикарбонильных групп и метокси-групп, а также синглет олефинового протона при 6 3.82 м.д., синглеты Н(7) и Н(9) при 5 5.95 м.д. и 7.33 м.д., и сигнал NH-группы при 6 8.30 м.д. Данные ИК- и ЯМР Н спектров показывают, что соединение 29, как и спиран 27, существует в ДМСО-dg в енаминной форме. Кроме того, возможно, что соединение 29 выделяется в виде смесей Е- и Z-изомеров относительно экзоциклической двойной связи, но по спектральным данным установить его абсолютную конфигурацию не представляется возможным. Масс-спектр соединения 29 содержит пик молекулярного иона, соединение 29 распадается с отрывом молекул цианоуксусного эфира и метальных групп (см. Экспериментальную часть). 2.2.3. Каскадная гетероциклизация замещенных м-анизолов, изомасляного альдегида и нитрилов. Прежде всего, мы установили, что реакция 3,5-диметиланизола, изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира в присутствии концентрированной серной кислоты дало желтое вещество с двойным набором сигналов различных групп CH COOEt и СН2МЄ2 в ЯМР Н спектрах. Когда мы взяли в данную реакцию 3-метиланизол, мы получили также желтое соединение с похожим ЯМР Н спектром. Масс-спектры веществ в обоих случаях также показывали, что по две молекулы изомасляного альдегида и цианоуксусного эфира конденсируются с одной молекулой арена, отсюда нами была предложена следующая схема конденсации:
Как видно из схемы, промежуточный нитрилиевый ион А стабилизируется путем ипсо-аташ, как и в подобном превращении анизола при получении спирана 27 или 3,5-диметоксибензола при получении соединения 29. Однако, в отличие от анизола, образует промежуточное соединение В с экзо-метиленовой группой, которое снова подвергается электрофильной атаке второй молекулой протонированного изомасляного альдегида на эту экзо-метиленовую группу с последующей стабилизацией интермедиата С путем формирования пятичленного пирролидинового кольца. Таким образом, в данном реакционном пути предполагается двойная электрофильная атака на экзо-метиленовую группу. Следует отметить, что даже в случае эквимольных количеств реагентов происходит каскадная гетероциклизация, что говорит о преимуществе подобного процесса перед другими возможными путями стабилизации интермедиата В.
Другие структуры, которые можно было бы себе представить, исходя из альтернативных путей первичной электрофильной атаки и последующей циклизации, например, конденсированный азепин, были нами исключены на основании данных ЯМР Ни С спектров. Таким образом, данную реакцию можно рассматривать как двойную электрофильную атаку на экзо-метиленовую группу, что является отличительной чертой химического поведения в данной реакции 3,5-диметиланизола и ліета-метиланизола [127]. Физико-химические характеристики, данные элементного анализа соединений 30 - 32 представлены в таблице 9. Структура синтезированных соединения подтверждена данными ИК-, ЯМР Н-, и С (для 30, 31) спектров, а также масс - спектрометрии, (см. Экспериментальную часть). Кроме того, сигналы протонированных атомов углерода в соединении 30 были отнесены с помощью двумерной гетероядерной корреляции. В ИК-спектрах синтезированных соединений имеются по две полосы поглощения NH (3360 см-1 и 3320 см 1) и О-СО (1735-1740 см-1 и 1720-1725 см- ) групп (у 30, 31), а также характерные полосы поглощения С=С (1655-1640 см"1, 1600-1595 см"1 и 1585-1590 см"1) и 1725 см 1 (у 32). Кроме того, в ИК-спектре соединения 32 наблюдаются две полосы поглощения C=N групп (1655 см"1 и 1595 см"3). В ЯМР Н спектрах 30 - 32 присутствует характерный двойной набор сигналов протонов г&м-диметильных групп (8 1.20-1.28 м.д. и 5 1.ЗОЇЛІ м.д.), и СН2-групп пирролидинового кольца (5 1.78-2.18 м.д. и 5 2.63-2.66 м.д.), а также сигналы циклогексадиенильного кольца Н(7) (5 5.32-5.51 м.д.), Н(9) (6 6.76-7.07 м.д.) и Н(10) (5 6.80 м.д.) (у 31). Для соединения 32 наблюдаются сигналы протонов двух SMe-rpynn (5 2.32 м.д и 2.45 м.д.). ЯМР ]Н спектры 30, 31 также содержат двойной набор сигналов этоксикарбонильных групп (5 1.05-1.15 м.д. и 6 1.10-1.20 м.д. (Me); 6 3.87-3.92 м.д. и 5 3.94-4.00 м.д. (ОСН2)), олефиновых протонов (5 3.82-3.85 м.д. и 5 4.66-4.75 м.д.), и NH-rpynn (5 8.10-8.17 м.д. и 5 8.42-8.45 м.д). Таким образом, анализ ИК- и ЯМР Н-спектров показывает, что соединения 30 и 31 существуют в форме енамина с внутримолекулярными водородными связями между группами NH и С=0 в обоих пирролидиновых ядрах, как это описано ранее для родственных спиросоединений 27 и 29. В спектрах ЯМР 13С соединений 30, 31 присутствует сигнал спироатома углерода 57.45-57.90 м.д. Масс-спектры соединений 30 и 32 содержат пик молекулярного иона и распадаются с отрывом молекул цианоуксусного эфира (30) и метилтиоцианата (32) (см. Экспериментальную часть). Структура соединения 32 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Общий вид молекулы представлен на рис. 3:
Синтез К-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов
Смесь 0.05 моль (11.7 г) 2-метил-1-(и-этоксифенил)циклогексанола (полученного взаимодействием и-этоксифенилмагнийбромида с 2-метилциклогексаноном в эфире, выход 53%, Ткип.= 155-156С)и 0.05 моль (2.98 г) метилродана в 40 мл дихлорметана прибавляют по каплям при перемешивании к 12 мл H2S04 (конц.) в течение 40 мин. После окончания перемешивания реакционную массу выливают в смесь 45 мл NHjOH (конц) и 300 г льда (рН среды -8-9), отделяют органический слой, а водный экстрагируют три раза по 20 мл дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды, сушат б/в MgSO Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из гексана. Получают 4.42 г (34%) белых кристаллов пергидроиндола 18. Соединения 19 - 21 получены по общей методике III. 2-(й-Гндроксифенил)-1-метил- (ацетил)-циклогексиламин (22). Получают, как описано выше, по общей методике III из 0.05 моль (11.7 г) 2-метил-1-(я-этоксифенил)циклогексанола и 0.05 моль (2.45 г) ацетонитрила. Выход соединения 22 1.3 г (10%). Тпл=225-227 С. ИК-спектр 22 (вазелиновое масло), v, см"1: 3420 (NH), 3220 (шир., NH+OH), 1635 (С=0), 1580 (С=С), 1500. Спектр ЯМР н (500 МГц, ДМСО-с16), 8, м.д.: 1.12 (Ш, м, (СН2)5), 1.39 (4Н, м, (СН2)5), 1.76 (Ш, м, (СН2)5), 2.11 (1Н, м, (СН2)5), 2.38 (Ш, д, (СН2)5), 2.65 (1Н, д, (СН2)5); 1.16 (ЗН, с, Me); 1.82 (ЗН, с, Me); 6.09 (1Н, с, NH); 6.63 (2Н, д, У-СЯ, 5 -СН); 7.10 (2Н, д, 2 -СН, 6 -СН); 8.98 (1Н, с, ОН). Найдено, %: С 72.86; Н 8.51; N 5.69. C15H21N02. Вычислено, %: С 72.82; Н 8.57; N5.66. 2-(я-Гидроксифенил)-1-метил- (хлорацетил)циклогексиламин (23). Синтезируют аналогично по общей методике III из 0.05 моль (11,7 г) 2-метил-1-(«-этоксифенил)циклогексанола и 0.05 моль (3.82 г) хлорацетонитрила. Получают 5.65 г (42%) соединения 23. Тпл=166-168 С. ИК-спектр 23 (вазелиновое масло), v, см"1: 3300 (шир., NH+OH), 1650 (С=0), 1605 (С=С). Спектр ЯМР ]Н (300 МГц, ДМСО-с16), 5, м.д.: 1.16 (ЗН, с, Me); 1.29 (2Н, м, (СН2)5), 1.43 (2Н, м, (СН2)3), 1.67 (2Н, м, (СН2)5), 1.96 (2Н, м, (СН2)5), 2.60 (Ш, д, (СН2)5); 4.08 (1Н, с, СН2С1); 6.62 (1Н, с, NH); 6.64 (2Н, д, З -СН, 5 -СН); 7.07 (2Н, д, 2 -СН, 6 -СН); 9.21 (1Н, с, ОН). Найдено, %: С 64.02; Н 7.11; N 4.84. C15H20ClNO2. Вычислено, %: С 63.91; Н 7.16; N 4.97. Соединения 1, 24, 25 получены по общей методике IV. В качестве примера подробно приведен трехкомпанентный синтез 1-метилтио-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-она (1).
Смесь 0.05 моль (5.4 г) анизола, 0.05 моль (3.6 г) окиси изобутилена и 0.05 моль (2.98 г) метилродана в 50 мл дихлорметана прибавляют по каплям при перемешивании к 12 мл концентрированной серной кислоты при температуре не выше -15 С в течение 30 мин. Затем реакционную массу выливают в смесь 300 г льда, 75 г хлорида аммония и 45 мл NH4OH (конц.) (рН среды -7-8), отделяют органический слой, а водный экстрагируют три раза по 20 мл дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды, сушат б/в MgS04. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют при охлаждении из смеси гексан-дихлорметан. Получают 4.40 г (40%) белых кристаллов спирана 1. Тшг-=95-97 С. ИК и ЯМР Н спектры соответствуют соединению 1, полученному из 2-метил-1-(и-метоксифенил)пропан-1-ола и метилродана. 1-метилтио-3,3-диметил-6-метокеи-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-он (24а) и 1-метилтио-3,3-диметил-10-метокси-2-азаспиро[4.5]дека-1,б,9-триен-8-он (24Ь) (смесь изомеров).
Получают, как описано выше, по общей методике /Уиз 0.05 моль (6.91 г) диметилового эфира резорцина, 0.05 моль (3.6 г) окиси изобутилена и 0.05 моль (2.98 г) метилродана. После аналогичной обработки и отгонки растворителя оставшееся вещество хроматографируют на силикагеле (элюент этилацетат-гексан 1:1) и кристаллизуют из гексана при охлаждении. Выход соединения 24а, 24Ь 1.35 г (11%). Тпл=117-124 С. ИК-спектр 24а и 24Ь (вазелиновое масло), v, см"1: 1660 (С=0), 1620 (плечо, С=С), 1590 (C=N). Спектр ЯМР ]Н смеси (300 МГц, ДМСО-de), 5, м.д.: 1.38 (6Н, с, 2Ме); 2.23 (2Н, с, 4-СН2); 2.32 (ЗН, с, SMe); 3.70 и 3.78 (общая интенсивность ЗН, два с, 6-ОМе и 10-ОМе); 5.63 (1Н, с, 7-СН или 9-СН); 6.08 (1Н, д, 9-СН или 7-СН); 6.64 (1Н, д, 6-СН или 10-СН). Найдено, %: С 62.98; Н 7.09; N 5.42; S 12.67 CnH17N02S. Вычислено, %: С 62.12; Н 6.82; N 5.57; S 12.76 1-метилтио-3,3-диметил-6Д0-диметокси-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-он (25).
Получают по общей методике IV из 0.05 моль (8.4 г) 1,3,5-триметоксибензола, 0.05 моль (3.6 г) окиси изобутилена и 0.05 моль (2.98 г) метилродана. После отгонки растворителя маслянистый остаток растирают с гексаном, отфильтровывают кристаллы, промывают 5 мл холодного эфира и кристаллизуют при охлаждении из смеси гексан-дихлорметан. Получают 3.30 г (24%) соединения 25. Тпл=168-169 С.
ИК-спектр 25 (вазелиновое масло), v, см"1: 1660 (С=0), 1620 (плечо, С=С), 1600 (C=N). Спектр ЯМР Н (300 МГц, ДМСО-ф,), 5, м.д.: 1.34 (6Н, с, 2Ме); 2.23 (2Н, с, 4-СН2); 2.32 (ЗН, с, SMe); 3.70 (6Н, с, 20Ме); 5.45 (2Н, д, 7-СН, 9-СН). Найдено, %: С 59.91; Н 7.03; N 5.42; S 11.38 Ci4H19N03S. Вычислено, %: С 59.76; Н 6.81; N 4.98; S 11.40. Z-1-Карбоксиметилиден 3,3-днметил-2-азаспиро[4.51дека-6,9-диен-8-он (27). {Общая методика V).
Смесь 0.05 моль (5.4 г) анизола, 0.05 моль (3.6 г) свежеперегнанного изомасляного альдегида и 0.05 моль (5.6 г) циануксусного эфира в 30 мл дихлорметана прибавляют по каплям при перемешивании к 12 мл H2S04(KOH4.) при охлаждении водой в течение 40 мин. Затем реакционную массу выливают в смесь 150 г льда и 45 мл NH4OH (конц.) (рН среды -7-8), отделяют органический слой, а водный экстрагируют три раза по 20 мл дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды, сушат б/в MgS04. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из этанола. Получают 3.92 г (30%) безцветных пластинок спирана 27. Тпл=195.5-197 С.
