Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 8
1.1. Реакции нуклеофильного ароматического замещения в условиях структурной и каталитической активации 8
1.1.1. Основные механизмы реакции нуклеофильного ароматического замещения 10
1.2. Методы неструктурной активации 17
1.2.1. Каталитическая активация 17
1.2.1.1. Реакция Ульмана в процессе синтеза дифениловых эфиров: общие закономерности и современные тенденции 17
1.2.1.2. Влияние природы металлов "и лигандов на закономерности нуклеофильного ароматического замещения слабо активированных галогенов и нитрогруппы О- и JV-нуклеофилами 22
1.2.2. Физические методы активации нуклеофильного ароматического замещения 37
1.2.2.1. Фотоинициирование процессов замещения в карбо- и гетероциклических системах: условия и механизмы 37
1.2.2.2. Микроволновая активация 43
1.2.2.3. Механохимическая активация в процессах замещения в карбо- и гетероциклических системах 44
2. Обсуждение результатов 46
2.1. Синтез ариловых эфиров в условиях каталитической активации 47
2.1.1. Выбор условий синтеза 47
2.1.2 Влияние структуры медь содержащего катализатора на закономерности реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена 49
2.2 Строение медьсодержащего катализатора 57
2.3 Оценка структуры изучаемых каталитических комплексов в рамках теории функционала плотности (базис 6-31G(d,p)) и полуэмпирическим
методом квантово-химического моделирования 69
2.4. Квантово-химическое моделирование процесса ароматического нуклеофильного замещения галогена в условиях внешней активации каталитическими комплексами меди (I) 76
2.5 Преобразование заместителей гетероароматических субстратов в условиях каталитически активированного замещения атомов галогена О- нуклеофилами 101
3. Экспериментальная часть 104
3.1. Исходные продукты 104
3.2. Методики проведения исследований 104
3.3. Физико-химические методы анализа 107
3.4. Квантово-химическое моделирование 108
3.5. Идентификация полученных соединений 109
Выводы 110
Литература 111
- Основные механизмы реакции нуклеофильного ароматического замещения
- Фотоинициирование процессов замещения в карбо- и гетероциклических системах: условия и механизмы
- Влияние структуры медь содержащего катализатора на закономерности реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена
- Преобразование заместителей гетероароматических субстратов в условиях каталитически активированного замещения атомов галогена О- нуклеофилами
Введение к работе
Актуальность проблемы. Органические соединения, содержащие
дифенил оксидный фрагмент, являются ценными химическими продуктами
многоцелевого назначения. Так, полифениловые эфиры используются в
качестве смазочных масел, гидравлических жидкостей и теплоносителей с
высокой термической и радиационной устойчивостью, полифункциональные
дифениловые эфиры являются полупродуктами при синтезе мономеров,
красителей, наноструктурных композиций, материалов для
микроэлектроники и др.
Формирование дифенилоксидного фрагмента органической молекулы традиционно базируется на реакции нуклеофильного ароматического замещения атома галогена или нитрогруппы Онуклеофилами. При этом, существенное значение имеет фактор активации реакционного центра субстрата - связи С—Hal (С—NO2). Структурная активация (введение электроноакцепторных функциональных групп в субстрат) ароматического нуклеофильного замещения имеют ряд ограничений. Кроме того, серьезной проблемой является увеличение числа функциональных групп, как сходной, так и различной структуры, с точки зрения роста количества потенциальных реакционных центров в исходных соединениях, что усложняет управление процессом.
В связи с этим, особенно актуальны подходы, связанные с внешней активацией процесса, как наиболее соответствующие принципам «зеленой химии» и имеющие значительно меньше структурных ограничений по сравнению с методами активации функциональными группами. Многообразие механизмов и расширенные синтетические возможности при варьировании методов активации позволяют реализовать получение, как самых разнообразных ароматических структур многоцелевого назначения, так и оптимизацию условий получения с точки зрения технологических, и природоохранных требований.
Одним из перспективных направлений формирования
дифенилоксидного фрагмента является применение каталитической активации (в том числе с участием соединений меди) нуклеофильного ароматического замещения галогена О-нуклеофилами. Модернизация традиционного метода использования медьсодержащих катализаторов в подобных процессах в направлении применения металлорганических систем дала ощутимые результаты - снижение температуры и времени протекания реакции. Это является весьма выгодным для органического синтеза за счет доступности используемого катализатора. Однако встает вопрос о связи структуры медьорганического каталитического комплекса с его активностью, недостаточно изучены закономерности реакции нуклеофильного ароматического замещения в условиях каталитической активации. В то же время, эти данные необходимы для разработки новых синтетических и технологических подходов с учетов современных требований по эффективности и экологичности.
Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре общей и биоорганической химии Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова, и выполнена в соответствии с программой "Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 г.г.)" проект: «Структура и реакционная способность анионных промежуточных частиц в реакциях функциональных производных органических соединений».
Целью работы является:
- установление закономерностей нуклеофильного ароматического
замещения галогена О-нуклеофилами в условиях внешней активации
каталитическими комплексами на основе меди (I);
- определение, на основе данных экспериментальных и теоретических
исследований структуры медьсодержащих катализаторов, содержащих
разнообразные органические лиганды и выбор наиболее эффективного
каталитического комплекса в реакции нуклеофильного замещения галогена;
- установление факторов каталитической активации и закономерностей реакции нуклеофильного ароматического замещения галогена О-нуклеофилами;
формирование методологии синтеза в условиях реакции нуклеофильного замещения галогена в присутствии медьсодержащих катализаторов.
Научная новизна.
Проведено комплексное исследование поведения каталитически активированных систем в условиях реакции нуклеофильного замещения галогена Онуклеофилами, установлены закономерности протекания процесса.
На основе данных экспериментальных и теоретических исследований сделаны заключения о структуре комплекса органических лигандов различной природы с хлоридом меди (I) и показана разнообразная химическая природа образования этих каталитических систем.
Впервые исследовано влияние состава и строения органических медьсодержащих комплексов на закономерности реакции нуклеофильного ароматического замещения галогена Онуклеофилами. Установлены параметры строения, влияющие на протекание процесса и природу активирующего воздействия.
Выбрана наиболее эффективная каталитическая система медьсодержащего каталитического комплекса в реакции нуклеофильного замещения галогена Онуклеофилами.
Установлена природа побочных процессов в условиях реакции
нуклеофильного ароматического замещения галогена для
гетероароматических субстратов.
Практическая значимость.
Разработаны рекомендации для выбора медьсодержащих каталитических комплексов в реакции нуклеофильного ароматического замещения галогена Онуклеофилами.
Положения, выносимые на защиту:
Закономерности нуклеофильного ароматического замещения галогена О-нуклеофилами в условиях внешней активации каталитическими комплексами на основе меди (I).
Влияние параметров структуры медьсодержащего каталитического комплекса на закономерности реакции нуклеофильного ароматического замещения галогена.
3. Побочные процессы в реакциях нуклеофильного ароматического
замещения галогена О-нуклеофилами для гетероароматических систем.
Основные механизмы реакции нуклеофильного ароматического замещения
Интенсивное развитие современных промышленности и науки ставит задачу расширения базы химических реагентов, значительную часть которой составляют органические реактивы многоцелевого назначения на основе полифункциональных ароматических и гетероароматических соединений. Для их формирования создан и развивается целый инструментарий органической химии - методология синтеза, основанная на применении реакций различной природы.
В основе получения целого ряда ценных органических агентов лежит реакция нуклеофильного ароматического замещения (SnAr). Обычно нуклеофугами являются галогены или нитрогруппа, определенные как легко уходящие заместители. В качестве реагентов в синтезе выступают разнообразные замещенные анионы, реакционный центр которых позиционируется на атомах различных элементов (например, феноксид-анионы - реакционный центр - кислород). А также одним из важных условий этого процесса является активация (структурная или каталитическая) связи углерод - нуклеофуг.
Классическая реакция SNAT известна давно [1] и в последние десятилетия это направление синтеза органических соединений интенсивно развивается, что обусловлено многообразием механизмов реакции ("ариновый", SNAr, S0N2, SRNI, SB-GA, SNANRORC И др.) и широкими синтетическими возможностями [2, 3]. Основные закономерности реакции SNAr отражены в работах Дж. Беннета, Ф. Террье, Дж. Миллера, М. Макоши, X. Ван дер Пласа, С. Ричи, О. Чупахина, И. Белецкой, В. Штейнгарца, С. Шейна, В. Власова, Р. Росси и др. [4-16].
На протекание нуклеофильного ароматического замещения существенное влияние оказывают характер активации вытесняемых групп (например, наличие и характер акцепторных групп в субстрате или присутствие катализатора), тип нуклеофила, нуклеофуга и среда, в которой проходит процесс. Для объяснения закономерностей этих реакций в ранних работах использовались подходы на основе концепции ЖМКО (жестких и мягких кислот и оснований) Пирсона [17] и теория Гаммета [18]. В последние годы химики обращаются к рассмотрению квантово-химических параметров структуры реагирующих веществ и теории взаимодействия граничных молекулярных орбиталей [19] для интерпретации экспериментальных данных по исследуемым процессам.
Возможность протекания реакции нуклеофильного замещения в значительной степени определяется активацией реакционного центра - атома углерода при нуклеофуге. Для процесса синтеза ариловых эфиров - одного из востребованных классов органических соединений ароматической природы -активацию замещения в галогенаренах можно разделить на три типа. Первым методом является введение в ароматическое кольцо субстрата электроноакцепторных групп [5, 7]. Альтернативным способом активации может служить каталитическое воздействие непосредственно на связь Ar-Hal как с внешней стороны на атом галогена (катализ соединениями меди) [20-21], так и путем внедрения металла в связь Ar-Hal (катализ комплексами никеля и палладия) [22-29]; воздействие на % - электронную систему молекулы [30-33]. Кроме того, в последнее время получили широкое распространение и методы физической активации — фото-, механо- и др. При этом, первый случай (активация за счет заместителя) относят к структурно активированному нуклеофильному замещению, остальные - к структурно неактивированному.
Исходя из принципов «зеленой химии», актуальность которых с каждым годом всё возрастает, наиболее приоритетными направлениями становятся подходы, связанные со структурно неактивированного нуклеофильного замещения, т.к. не требуют дополнительного введения в реагент группы активатора.
Все перечисленные пути активации галогенаренов имеют свои особенности, поэтому необходимо более подробно осветить эти направления.
Прежде всего, не обходимо рассмотреть основные типы механизмов, реализующиеся для всех типов нуклеофильного замещения (как структурно активированного, так и неактивированного).
Замещение атома галогёна в "арилгалогенйдах содержащих в кольце электроноакцепторные группы (EWG), реализуется в рамках классического аддитивного механизма. Детали механизма подробно рассмотрены в работах Баннета [7] и Миллера [5]. Принято считать, что реакция нитроарилгалогенидов с О-анионами включает в себя две стадии (схема 1.2.).
На первой, лимитирующей стадии образуется анионный интермедиат (анионный ст-комплекс или комплекс Мейзенгеймера), который стабилизируется EWG [31-34]. На второй стадии процесса от а-комплекса отщепляется анион галогена, уносящий пару электронов. Высвобождающаяся вакантная орбиталь атома углерода возвращается в п-систему кольца и восстанавливается ароматичность. Отщепление аниона галогена от а-комплекса происходит значительно легче, чем присоединение нуклеофила к исходному соединению. Все описываемые события сопровождаются изменением энергии реагирующей системы, представленным на схеме 1.3 в виде функции координаты реакции.
Фотоинициирование процессов замещения в карбо- и гетероциклических системах: условия и механизмы
Фотохимические процессы, инициирующие замещение в ароматическом ядре впервые описаны в 1956 году Хавинга с сотрудниками [129], которые наблюдали на свету процесс гидролиза л -нитрофенилфосфата и сульфата до соответствующих лі-нитрофенолов. Систематическое изучение реакций фотозамещения в ароматическом ядре началось в 60-е годы и результаты исследований были обобщены в обзорах [130-133]. Большой интерес вызвало то, что в фотохимических реакциях ориентирующее влияние заместителей в ароматическом кольце оказалось отличным от того, которое реализуется в традиционных условиях. Были сформулированы концепции реакций гетеролитического фотозамещения по аналогии с термическими реакциями, и наблюдаемые эффекты объяснялись изменением электронной плотности при возбуждении ароматических молекул. Детальное изучение механизмов фотохимических реакций замещения показало, что многие фотохимические реакции, которые ранее считались протекающими по простым традиционным механизмам, являются цепными и протекают с участием ион-радикалов [134].
По предложению [135] совокупность превращения в реакции нуклеофильного замещения может быть реализована в следующей схеме, включающей два основных типа маршрутов: традиционно относимых к гетеролитическим и связанных с одноэлектронным переносом.
Особо следует отметить цепные механизмы с участием анион-радикальных частиц (они помещены в рамку). Для их реализации нет необходимости в переносе электрона с нуклеофила на субстрат. Эти процессы могут быть инициированы любым восстановителем (электроном с катода, щелочным металлом в жидком аммиаке, или медиатором) и представляют собой тип реакций, в которых реализуется активация нуклеофильного замещения одноэлектронным восстановлением субстрата.
Фотохимические реакции замещения в ароматическом ядре впервые изучены Баннетом [136] на примере фотоинициируемой реакции йодбензола с карбанионами в жидком аммиаке. Ранее аналогичный механизм дли фотохимических реакций замещении у алифатическое атома углерода был предложен Корнблюмом [137] и Расселом [138]. Реакции нуклеофильного замещении, протекающая по механизму SRNI [138] является классическим примером цепной ион-радикальной реакции (схема 1.23).
Механизм SRNI-реакций детально рассмотрен в обзорах и монографиях [120-144]. Еще—один вариант механизма цепной ион-радикальной- реакции реализуется, если в системе образуется окисленная форма нуклеофила, т.е. радикал или ион-радикал нуклеофила. В этом случае наблюдается превращение по схеме:
Фотоинициированные ценные ион-радикальные реакции отличаются от классических цепных радикальных реакций тем, что развитие цепи происходит путем чередовании стадий переноса электрона и гетеролитического отщепления-присоединения [145]. Одной из основных стадий развитии цепи, определяющей протекание цепной реакции, является перенос электрона, в результате чего образуется продукт реакции замещении и первичный интермедиат - анион-радикал субстрата или радикал реагента.
Цепные ион-радикальные реакции замещения могут протекать самопроизвольно при генерации в системе ион-радикалов ароматического субстрата. Это может быть реализовано взаимодействием ароматических субстратов с сольватированными электронами, при помощи переноса электрона с нуклеофила на ароматический субстрат, электрохимически.
На сегодняшний день природа стадии фотоинициации, являющейся ключевой в рассматриваемых процессах, не является вполне определенной. Генерация ион-радикалов, либо радикалов, ароматических субстратов при воздействии электромагнитного излучения в видимой области может протекать по целому ряду механизмов: фото диссоциация связи при реакционном центре, возбуждение молекул субстрата, фотоэжекция сольватированных электронов и фотосенсибилизация.
Одним из фотохимических способов генерации радикалов является фотодиссоциация связи арил-галоген. При условии, что энергия разрыва связи меньше энергии возбуждения молекулы происходит гомолитическая диссоциация наиболее реакционноспособной связи Ar-Х. В процессе фотодиссоциации связи Ar-Х образуются соответствующие радикалы [146],которые инициируют стадию развития цепи по механизму SRNI
Возбужденное состояние ароматических соединений является 7t ,7t -состоянием, и фотодиссоциация связи углерод-галоген в галогенароматических соединениях происходит по механизму предиссоциации при сближении потенциальной поверхности % ,% -состояния с диссоциативным или л ,а -состоянием связи арил-галоген [147]. Энергии связи углерод-галоген для галогенбензолов убывают в ряду F С1 Вг I. Видно, что наиболее легко фотодиссоциация должна протекать для иодбензола. Ароматические радикалы, образующиеся в результате фотодиссоциации, являются более реакционноспособными по отношению к нуклеофилам, чем исходные молекулы [148] и способны вступать в реакции присоединения.
Влияние структуры медь содержащего катализатора на закономерности реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена
Возможность перехода к сухим технологическим операциям синтеза в твердой фазе, без перевода веществ в жидкое и газообразное состояния, всегда-привлекалаисследователей. Обычным-же-недостатком твердофазного синтеза при традиционном проведении процесса является низкая скорость процесса, которая обусловлена малой начальной площадью контакта между твердыми реагентами и недостаточным их смешением. Поэтому интенсивно ведутся поиски альтернативных способов интенсификации твердофазных реакций и реакций на разделе фаз. В последние годы появляются работы, в которых для оптимизации условий нуклеофильного ароматического замещения используется механическая активация реакционной смеси и, в частности, воздействие ультразвуком [164]. Особенно интересе этот подход для систем, в которых нуклеофил (например феноксид-анион) образуются in situ в присутствии карбоната металла, что представляет практический интерес [165]. Карбонат присутствует в гетерофазе (как и в случае N-нуклеофилов), что открывает широкие возможности для ультразвукового воздействия на реакционную смесь.
В работе [166] рассмотрена ультразвуковая активация процесса взаимодействия галогенаренов с различными аминами. Процесс проводили в присутствии карбоната калия без растворителя. Ультразвуковое воздействие позволило в ряде случаев увеличить выход и несколько снизить время реакции. Однако, в большей степени закономерности процесса зависели от свойств субстрата и реагента.
Рассмотренные представления об общих закономерностях ароматического нуклеофильного замещения, о неструктурной и физической активации субстратов и реагентов в процессах нуклеофильного ароматического замещения как слабо активированных галогенов и нитрогруппы О- и iV-нуклеофилами, так и средней степени активации имеют свои преимущества и недостатки. Особую актуальность получают механизмы неактивированного нуклеофильного замещения, как наиболее соответствующие принципам «зеленой химии». Бурное развитие методов физической активации (фото-, микроволновая, механо-) значительно расширяет структурные 1ЮЗМОЖНОСТЕГ ЭТОГО метода. Многообразие механизмов и расширенные синтетические возможности при варьировании методов активации позволяют реализовать получение как самых разнообразных ароматических структур многоцелевого назначения, так и оптимизацию условий получения как с точки зрения технологических, так и природоохранных требований. Эффективность медь содержащих катализаторов в значительной степени зависит от понимания процесса. Поэтому изучение структурных особенностей подобных каталитических комплексов активно предпринимается в настоящее время. Реакции нуклеофильного ароматического замещения, протекающие при участии металлокомплексных катализаторов, являются весьма привлекательными для синтеза ариловых эфиров из структурно неактивированных субстратов. Преимущество подобного способа формирования дифенилоксидного фрагмента состоит в отсутствии необходимости предварительного введения электроноакцепторной группы -структурного активатора в состав субстрата. В роли катализаторов могут выступать соединения железа, меди, никеля, палладия.
Как указано в литературном обзоре, применение соответствующих меташюрганических соединений (в том числе и комплексов меди (I) с —органическими лигандами) существенно облегчает протекание процесса.
Поэтому, нами исследовано влияние строения органических лигандов на закономерности реакций ароматического нуклеофильного замещения галогенов О-нуклеофилами в среде апротонного биполярного растворителя (Ы -диметилформамида) с использованием в качестве внешнего активатора каталитического комплекса на основе меди (I). Несмотря на то, что каталитическая активность соединений меди известна уже давно, и они широко применяются в органическом синтезе, до сих пор нет четких данных по структуре и механизму действия подобного катализатора. Так, в литературном обзоре приводились примеры подобных исследований последних лет [62], в которых рассматривается замещение iV-нуклеофилами в среде декана. Однако строение используемых каталитических комплексов носит неподтвержденный характер, практически не рассматриваются факторы каталитической активации реагентов. Влияние структуры органических лигандов на закономерности реакций ароматического нуклеофильного замещения галогенов О-нуклеофилами и факторы каталитической активации субстратов изучены в работах [63, 64]. Однако данные по структуре медьсодержащего катализатора не подтверждены экспериментально и являются предположительными. Отсюда следует некоторая сомнительность полученных закономерностей. Поэтому изучение особенностей нуклеофильного ароматического замещения в условиях каталитической активации, установление факторов строения, влияющих на реакционную способность каталитической системы, является актуальной и важной задачей, направленной на создание эффективных механизмов управления процессом формирования дифенилоксидных фрагментов в структурах органических молекул.
Преобразование заместителей гетероароматических субстратов в условиях каталитически активированного замещения атомов галогена О- нуклеофилами
Зависимость выхода продукта реакции от структуры органического компонента катализатора в системе - «-(ацетиламино)-фенол-бромбензол, в присутствии карбоната калия в качестве депротонирующего агента за 5 часов.
При использовании наиболее эффективного каталитического комплекса с 8-хинолинолом в случае с 4-хлорфенилуксусной кислотой выход продукта спустя 4 часа составил всего лишь 11%, а в случае использования п-хлорфенилбензилового эфира - 17%. При замене фенола на и-(ацетиламино)- фенол, реакция протекает со значительно лучшими выходами. Так, в случае использования 4-хлорфенилуксусной кислоты выход достигал 27%, а для и-хлорфенил-бензилового эфира - 37%. Подобные выходы полученных продуктов связаны, вероятно, с особенностями методики выделения веществ. Выделенный из реакционной смеси продукт повторно растворяли в ]Ч,1Ч-диметилформамиде и отделяли от примесей горячей фильтрацией. К полученному фильтрату добавляли смесь изопропилового спирта с петролейным эфиром, охлаждали и отфильтровывали. Полученный фильтрат выливали в воду. Выпавший осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Используемый метод отрабатывался на модельных реагентах: бромбензол - и-(ацетиламино)-фенол, и в случае использования субстратов с большей молекулярной массой значительные потери продукта произошли на стадии фильтраций. Кроме того, возможно протекание побочных процессов с участием заместителей, что так же существенно снизило выход.
Т.о., на основании проведенного исследования установлены общие закономерности протекания процесса ароматического нуклеофильного замещения галогена Онуклеофилами в условиях внешней активации в зависимости от используемого лиганда. Выявлен ряд активности лигандов медьорганического катализатора: 8-хинолинол 1,10-фенантролин 2,2;-бипиридил глицин ацетилацетон пирокатехин. В исследованных процессах, среди рассмотренного ряда металлорганических комплексов, наибольшей каталитической активностью обладает каталитическая система, содержащая 8-хинолинол, что подтверждает рациональность использования его"в качестве лиганда Одішк ," асхожде1шегс" результатами предыдущих исследований, описанных в литературе, ставит задачу установления как особенностей строения каталитического комплекса, так и структурных параметров активации.
Как указано выше, в изучаемом процессе были использованы каталитические комплексы хлорид меди (I) - органический лиганд в среде ЫД -диметилформамида. В качестве последних применялись 8-хинолинол, 2,2/-бипиридил, пирокатехин, глицин, 1,10-фенантролин, ацетилацетон. Каталитический эффект наблюдался для систем, имеющих различную структуру органического компонента, и как следствие, различный характер взаимодействия металл—лиганд. Для идентификации структурных, электронных и др. факторов, определяющих активность каталитической системы, необходимы точные данные по структуре, как катализатора, так и промежуточных продуктов реакции. Поэтому, первоначальной задачей явилось экспериментальное и теоретическое исследование состава и строения металлорганического катализатора. При этом, наиболее важным было изучение самых активных медьорганических катализаторов - 8-хинолинолом и 1,10-фенантролином.
Комплексы на основе 1,10-фенантролина не имеют четко выраженного сигнала в исследованной нами области спектра электромагнитных колебаний. Это может быть объяснено тем, что с данным органическим соединением катион меди образует комплекс, сигнал от которого перекрывается областью поглощения растворителя.
При этом, для структурно химически близкого 2,2л-бипиридила наблюдается пик металлорганической системы в области 320 нм (рис. 2.3).
В литературе [62] предлагают следующие структуры медьсодержащих каталитических комплексов для 1,10-фенантролина и 2,2,-бипиридила:
Наблюдаемое нами различие УФ-спектров для этих комплексов можно объяснить тем, что, по мнению авторов той же статьи, 2,2"-бипиридил, наряду со структурой, изображенном на рисунке 2.4, способен образовывать и полимерные системы:
В случае пирокатехина образующаяся система претерпевает изменения за счет окислительных процессов и переходит в хиноидную структуру (Схема 2.5). Поэтому стабильный пик не наблюдается.
