Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Специфичный катализ мультикомпонентных реакций 7
1.1 Влияние растворителей на скорость и селективность МКР 8
1.2 Влияние воды на скорость и селективность МКР 12
1.3 МКР в мицеллярных растворах 21
1.4 Кислоты Льюиса в качестве катализаторов МКР 27
1.5 Высокое давление и МКР 36
1.6 Микроволновое излучение для ускорения МКР 39
1.7 Органические и неорганические материалы в качестве катализаторов МКР 44
Выводы 48
ГЛАВА 2. Реакции уги и пассерини в различных средах и в присутствии катализаторов 50
2.1 Синтез водорастворимых изоцианидов ' 51
2.2 Изучение реакционной способности водорастворимых изоцианидов в реакции Уги ...54
2.3 Влияние воды и гетерогенных сред на протекание реакции Уги 62
2.4 Реакция Пассерини в присутствии нуклеофильных добавок 72
2.5 Синтез семичленных продуктов посредством реакции Уги 80
2.5.1 Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазетш-5-она 80
2.5.2 Синтез производных оптически активных кетокислот в водных растворах 85
2.6 Новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с использованием нуклеофильных
добавок 88
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 96
Выводы 145
Список использованной литературы 146
- Влияние воды на скорость и селективность МКР
- Микроволновое излучение для ускорения МКР
- Изучение реакционной способности водорастворимых изоцианидов в реакции Уги
- Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазетш-5-она
Введение к работе
В наше время как никогда остро стоит проблема обеспечения человечества лекарственными препаратами, что определяет постоянно растущий спрос на новые физиологически активные вещества. Последние достижения в этой области явились результатом тесной интеграции органической химии и биотехнологии. Бурное развитие новых методов скрининга привело к появлению систем, обладающих огромной производительностью (до 3-Ю5 анализов в день). В свою очередь, расшифровка генома человека открывает доступ к большому числу новых мишеней для биологически активных соединений. Поэтому повышение эффективности органического синтеза выходит сейчас на первый план.
Исключительно высокие скорости и степень селективности синтезов, протекающих в живой природе, давно интригуют химиков-органиков. Основное внимание при рассмотрении эффективности природных процессов обычно уделяется роли ферментов, позволяющих ускорять химические реакции до 1012 раз. При этом упускаются из вида принципиальные отличия в методологии. В классической органической химии все стадии сложного синтеза обычно тщательно разделены, причем для каждого последующего превращения продукт подвергается очистке. Неизбежные потери на каждой операции приводят к резкому уменьшению выхода целевого продукта с ростом числа стадий. Клетка живого организма представляет собой самоорганизующуюся систему, где все химические процессы соединены в единую динамическую сеть, что позволяет создавать сложные продукты с непревзойденной эффективностью.
Прогресс в органическом синтезе обычно связывают с совершенствованием отдельных стадий и общей стратегии, позволяющей сокращать их количество. На этом пути в последние десятилетия были получены впечатляющие результаты. Однако многостадийная схема имеет принципиальные ограничения (потери продукта на каждой стадии очистки), которые не позволяют приблизиться к желаемой степени эффективности.
Принципиально иной подход заложен в синтезах, основанных на использовании муль-тикомпонентных реакций (МКР). Впервые термин «МКР» ввел в своих работах И. Уги. Мультикомпонентные реакции - реакции, протекающие при непосредственном смешении трех и более исходных соединений, причем конечная структура должна содержать фрагменты всех исходных. Все теоретически возможные МКР были разделены И. Уги на три основных типа, согласно кинетическим схемам, которые могут объединять элементарные стадии МКР. Преимущества МКР для органического синтеза подробно рассмотрены в прекрасных обзорах [1,2]. Можно отметить только, что одна такая конденсация заменяет 5-8 стадий, на
каждой из которых нужно использовать свои методы очистки, соответствующий растворитель и т.д. Таким образом, эффективность синтеза (скорость, минимизация затрат труда и энергии, экологичность) возрастает в несколько раз. Однако, реальный лабораторный синтез сложных органических соединений все еще далек от "идеального", который можно представить в виде схемы [2]:
простои
полное
превращение
реагентов
готовые, имеющиеся в наличии, исходные реагенты
100% выход
однореакторныи
экологичный и экономичный
безопасный
эффективный
Чтобы добиться наибольшего приближения к "идеальному синтезу" необходимо оптимизировать следующие параметры: время, издержки, общий выход, простоту исполнения, безопасность и экологичность. Они определяют эффективность процесса по сравнению с другими. Особенностью мультикомпонентных реакций является резкое сокращение отходов, что объясняется полным превращением исходных веществ в конечные продукты. Кроме того, значительно уменьшается расход органических растворителей, которые используются при проведении самого синтеза, а также на стадиях выделения и очистки [1].
Тандемный (каскадный, домино) синтез - это процесс, включающий два и более превращения с образованием связей, которые протекают в одну стадию без добавления дополнительных реагентов и катализаторов и выделения промежуточных продуктов. Кроме того, каждая последующая реакция является следствием образования реакционного центра в предыдущей. Такой процесс обычно начинается с инициации, в результате чего образуется реакци-онноспособный интермедиат, который реагирует внутри- или межмолекулярно и приводит к новому соединению, который в свою очередь подвергается дальнейшей модификации. В зависимости от того, какие реакции входят в тандем, в результате одновременно образуются несколько различных связей. Причем для каждого типа тандемных реакций присущи свои особенности. Так для внутримолекулярных тандемов (домино реакции) характерна высокая стереоселективность, которая связана с пространственными ограничениями в ходе процесса. Межмолекулярные тандемные реакции (мультикомпонентные реакции) отличаются высоким разнообразием структур, доступных с их помощью, и простотой исполнения.
5 Мультикомпонентная химия имеет 150-летнюю историю. В качестве примеров классических мультикомпонентных реакций можно привести хорошо известную трёхкомпонент-ную реакцию Манниха или ее внутримолекулярный вариант - реакцию Пиктет-Спэнглера, синтез дигидропиримидинов по Ганчу и целый ряд других мультикомпонентных синтезов гетероциклов. Однако наибольшие достижения в этой области связаны с использованием изоцианидов, уникальные свойства которых позволили создать необычайно эффективные методы синтеза сложных органических соединений. В 1959 году была открыта 4х-компонентная реакция Уги. Необходимо отметить, что ключевой стадией большинства МКР является образование азометинов [2]. Поэтому дальнейший прогресс МКР неизбежно будет связан с повышением скорости и селективности этого процесса.
С помощью мультикомпонентных реакций можно получать самые разнообразные классы соединений, в том числе и гетероциклы. Последние имеют особую ценность для поиска новых биологически активных препаратов, так как основная часть новых препаратов являются гетероциклическими соединениями. Таким образом, разработка новых методов синтеза и улучшение существующих имеет важное практическое значение.
Целью работы явилось сравнительное изучение мультикомпонентных реакций с изо-цианидами в органических растворителях и водных средах, поиск специфичных катализаторов и новых методов синтеза с их использованием.
Новизна, научное значение работы. Проведено детальное исследование влияния ряда растворителей на скорость и селективность реакций Уги и Пассерини, выявлены закономерности проведения этих реакций в воде, организованных средах и в присутствии природных молекул. Обнаружено значительное ускорение реакции Пассерини в присутствии воды и нуклеофильных добавок, содержащих гидроксильную группу, предложен механизм этого явления.
Обнаружен новый вариант реакции Уги и разработан эффективный однореакторный метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она в присутствии воды и нуклеофильных добавок.
На основе реакции Уги разработан метод получения полусинтетических семичленных лактамов на основе оптически активных кетокислот. Изучено влияние растворителей и нуклеофильных добавок на стереоселективность этой реакции.
Найдена и подробно исследована новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с гем-дициано олефинами, приводящая к пропионамидам и сукцинимидам.
Практическая ценность работы. Разработаны простые и доступные методы синтеза больших рядов соединений (пирролидоны, Р-лактамы, производные аминокислот, бензотиа-зепины, амиды гликолевой кислоты и другие). Данные методы могут быть использованы при поиске новых биологически активных соединений.
Проведение мультикомпонентных реакций в воде и организованных средах позволяет совместить синтез и биологический скрининг в единый процесс.
Работа состоит из введения, трех глав, выводов и приложения.
Первая глава содержит обзор литературы, посвященный особенностям специфического катализа мультикомпонентных реакций. Подробно рассмотрены эффективные методы повышения скорости и селективности МКР и других органических реакций.
Вторая глава посвящена изучению условий проведения мультикомпонентных реакций в воде и организованных средах в присутствии различных катализаторов или без них. Подробно исследована реакция Пассерини в водных растворах, и предложен предполагаемый механизм ускорения этой реакции нуклеофильными добавками. В данной главе описаны новые мультикомпонентные реакции получения широкого ряда соединений, которые могут обладать биологической активностью.
Третья глава содержит экспериментальную часть.
Работа включает выводы и приложение, в котором приведены некоторые данные по биологической активности.
Влияние воды на скорость и селективность МКР
В последние годы все большую популярность приобретает применение в органическом синтезе супрамолекулярной химии, то есть химии молекулярных организованных ансамблей. Связь между структурой сурфактанта и морфологией агрегата также как и анализ различных молекулярных взаимодействий, определяющих свойства агрегата, сейчас становится более понятной [22]. В организованных средах реакции могут быть, как ускорены, так и ингибированы по сравнению с реакциями в чистой воде. Интерес к мицеллярным растворам возникает не только из-за их использования в детергентных составах, но и из-за общей способности растворять химические вещества в водных системах и действовать как катализаторы в химических реакциях [14]. Катализ мицеллами включает, по крайней мере, три стадии. Сначала происходит связывание субстратов с мицеллой, а затем в этой мицелле (обычно на ее поверхности) идет химическая реакция. На третьей стадии выделяется целевой продукт [22]. Авторами этой статьи было подробно исследовано это явление и было обнаружено, что мицеллярный ускоряющий эффект вызывается сочетанием нековалентных взаимодействий между мицеллами с одной стороны и реагентами и активированным комплексом с другой стороны. Так как мицеллярный раствор можно рассматривать как микрогетерогенную систему, на реакцию, катализируемую этими мицеллами, оказывает влияние локальный эффект среды (характеристика микрополярности поверхности мицеллы).
Изучение возможности проведения синтезов в мицеллярных растворах вызывало интерес у многих ученых. Так, например, в статье была описана межмолекулярная реакция Д-А между диенофилом 48 и диеном 49 в организованных средах [23]. Ранее было показано, что скорость этой реакции в воде в качестве растворителя повышалась по сравнению с органическими растворителями. Также наблюдалось значительное повышение в соотношении изомеров 50 и 51 (р- над а-изомером).
Лучшие результаты были получены при проведении реакции с натриевой солью диена в воде при интенсивном перемешивании. На основе полученных результатов было сделано предположение, что за повышение скорости реакции отвечает определенный тип мицелляр 22 ного катализа в результате связывания реагентов. Ускорение реакции также наблюдалось при двойном избытке диена. Повышение скорости взаимодействия происходит благодаря относительной ориентации реактантов в поверхностном слое мицеллы, которая понижает требования энтропии для бимолекулярных реакций. Наблюдаемое увеличение в р/а соотношении может объясняться объемом переходного состояния, где переходное состояние, ведущее к образованию Р-изомера 50, будет занимать меньший объем, таким образом, уменьшая неблагоприятные гидрофобные взаимодействия через более эффективное соединение частиц (агрегацию).
Следующие попытки провести реакцию Д-А в организованных средах были предприняты на основании результатов, полученных при проведении ими этой реакции в воде [9]. Было показано, что если диен и диенофил представлены как отдельная фаза, то реакция в водных суспензиях является полностью селективной. Авторами была проведена реакция с добавлением детергентных растворов (натрий додецилсульфата и цетилтриметиламмоний бромида). В результате было получено, что детергент оказывает небольшое влияние на соотношение продуктов и не дает никаких преимуществ [24]. Если же реакцию Д-А провести в микроэмульсиях (смеси воды, толуола и 2-пропанола), селективность значительно ниже по сравнению с чистой водой. Было показано, что реакция проходит быстрее в эмульсиях при интенсивном перемешивании, а лучшая селективность в водных средах наблюдается при концентрациях, превышающих предел растворимости.
Также группой ученых были проведены исследования по изучению механистических аспектов мицеллярных эффектов на рН-независимые гидролитические реакции [25]. Было показано, что эффекты скорости в реакциях, идущих в водной фазе мицеллярных растворов, также можно объяснить эффектом высаливания.
Следующей ступенью в исследовании органических реакций в организованных средах стало сочетание мицеллярного катализа и катализа под действием кислот Льюиса [26]. Было показано, что сочетание этих двух видов катализа приводит к высокой селективности и значительному ускорению реакции. В водном мицеллярном растворе относительно неполярные соединения связываются друг с другом благодаря диполярным и гидрофобным взаимодействиям. Полярные и ионные группы остаются предпочтительно на поверхности мицеллы, в то время как насыщенные незамещенные углеводороды будут оставаться внутри мицеллы. Ранее была показана удивительная неспособность мицелл катализировать реакцию Д-А [23,24]. Авторы исследовали влияние мицелл цетилметиламмоний бромида (СТАВ), натрий додецил сульфата (SDS), додецил гептаоксиэтиленового эфира (С12Е7), а также дидодецил сульфатов меди и цинка (M(DC)2) на скорость и селективность некатализируемых и катализируемых кислотами Льюиса реакции Д-А между соединениями 52 и 12, приводящую к рацемической смеси эндо и экзо циклоаддуктов 53 и 54. Исследуемые диенофилы можно разделить на неионные (52а-е), анионные (521) и катионные (52g).
Авторами было исследовано влияние эффекта мицелл на катализ реакции ионами переходных металлов. Было показано, что 52f и 52g имеют небольшое сродство к С12Е7 мицеллам. В присутствии Cu(DC)2 мицелл диенофилы 52c,f,g связываются наиболее эффективно к ионам меди по сравнению с водным раствором. Таким образом, когда диен, диенофил и ионы меди одновременно связываются с мицеллой, как в случае для Cu(DC)2 растворов, наблюдается эффективный мицеллярный катализ по сравнению с водой и органическими растворителями. При дальнейшем изучении было получено, что ингибирование реакции происходит в случае, когда диен и диенофил остаются в разных частях мицеллы. Реакция, по-видимому, происходит на поверхности мицелл в водной среде, где концентрация диена ниже.
Японские ученые провели исследования в области катализа реакции Д-А в организованных средах с добавлением устойчивых в воде кислот Льюиса, таких как Sc(OTf)3, УЬ(ОТі)з и другие [27]. Кроме того, в реакции были использованы кислоты Льюиса -три(додецилсульфат) скандия 55а и три(додекансульфонат) скандия 55в, основанные на сочетании сурфактанта (ПАВ) и кислоты Льюиса (LASC), которые образуют стабильные коллоидальные дисперсионные системы с органическими субстратами в воде и эффективно катализируют реакцию.
Микроволновое излучение для ускорения МКР
При проведении реакции методом А среди целевых продуктов были получены побочные продукты реакции Пассерини 118а и 1186. Для того, чтобы подавить образование этих соединений, реакцию Уги провели методом Б. Более высокие выходы х,а-дизамещенных глицинов 117 были достигнуты при использовании в качестве растворителя дихлорметана. Это происходит, вероятно, из-за низкой полярности ДХМ, следовательно, разделение зарядов может идти в переходном состоянии реакции Уги.
При помощи мультикомпонентных реакций (например, синтез Штрекера) с использованием высокого давления можно также синтезировать а-аминонитрилы, которые являются важными интермедиатами в получении а-аминокислот и других биологически полезных молекул [47,48]. Было показано, что выходы продуктов и скорость реакции значительно повышаются при использовании высокого давления 0.6 ГПа, в отличие от реакций, проводимой в обычных условиях. При атмосферном давлении та же самая реакция либо не приводит к образованию целевых продуктов (в случае реакции ацетофенона и анилина), либо продукты образуются с очень низкими выходами (в случае реакции ацетона и анилина продукт образуется с выходом 22%).
Недавно было исследовано влияние высокого давления на стерически зависимую реакцию Пассерини изоцианидов 122 с карбоновыми кислотами 120 и карбонильными соединениями 121 [49].
При использовании алифатических карбоновых кислот, авторы варьировали размеры заместителей R1, R3, R4, которые оказывают влияние на выходы при обычном давлении [49]. При больших размерах заместителей вследствие стерического затруднения реакция становится чувствительной к повышению давления до 0.3 ГПа, и выходы продуктов 123 значи тельно повышались. Например, соединение А было получено с выходом 52% при высоком давлении, в то время как при атмосферном давлении выход продукта составлял всего 2%.
Таким образом, для незатрудненных и слабо затрудненных реакций Пассерини эффект давления очень мал, и более или менее одинаков независимо от размера алкильных или арильных групп во всех трех компонентах. Однако когда в реакции используется трет-бутл изоцианид, стерически зависимые реакция становится более чувствительной к давлению. Чувствительность реакции напрямую связана с общей стерической напряженностью.
Также в статье было приведено сравнение некоторых методик катализа с высоким давлением (микроволновое излучение, ультразвук, химический катализ кислотами Льюиса, энзиматический катализ), и авторы пришли к выводу, что в тех случаях, когда обычные способы катализа не дают положительного эффекта, высокое давление оказывается очень удобным методом [50]. При этом наблюдается стабильность реактантов и продуктов, и появляется возможность удаления эффекта стерического ингибирования и тем самым возможность получения сложных продуктов, которые недостижимы при обычном давлении.
Таким образом, высокое давление может с успехом использоваться для мультикомпо-нентных реакций, которые протекают с низкими скоростями из-за значительных стерических затруднений. Однако, этот метод малоэффективен в случае пространственно незатрудненных субстратов. Как было показано, высокое давление значительно повышает выходы целевых продуктов по сравнению с атмосферным давлением только в случае стерически затрудненных исходных реагентов.
В последние годы реакции, катализируемые микроволновым излучением, становятся все более популярными. Полезные эффекты микроволнового излучения (МИ) играют важную роль в химических процессах, особенно в случаях, когда обычные методы требуют жестких условий или продолжительного времени реакции [51]. Выполнение органических синтезов при микроволновом излучении имеет значительные преимущества по сравнению с классическими методами нагревания. МИ вызывает быстрое интенсивное нагревание молекул со значительным уменьшением времени реакции и во многих случаях с более высокими выходами
целевых соединений. Оно также обладает преимуществами в тех случаях, когда в процессах используются чувствительные реагенты, или когда продукты могут разрушаться при длительном времени реакции.
Существуют четыре различных экспериментальных методики для выполнения органических синтезов, ускоренных микроволновым излучением: реакции проводятся в органических растворителях в открытых системах при атмосферном давлении; реакции в органических растворителях, используя герметичные сосуды при повышенных температуре или давлении; методики без растворителей (сухая среда), которые исключают использование растворителей и/или применяют неорганические твердые носители в качестве среды реакции; условия катализа фазового переноса в отсутствие органических растворителей.
Методики ускорения реакций микроволновым излучением могут быть адаптированы и для ряда мультикомпонентных реакций, например статьи [52-54]. Так эту стратегию можно применять для параллельного синтеза 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Я)-онов 127, используя реакцию Бидженелли без растворителей. В новом методе продукты 127 синтезируются из чистых смесей Р-кетоэфиров 124, арильных альдегидов 125 и производных мочевины 126 в присутствии полифосфатного эфира (РРЕ) в качестве медиатора реакции. Для этого были подобраны условия, время нагревания и молярные соотношения продуктов [54].
Изучение реакционной способности водорастворимых изоцианидов в реакции Уги
При анализе данных на рис. 2.3 было обнаружено, что наилучшие результаты были получены в случае проведения реакции четырехкомпонентной конденсации с 3-изоцианометилпиридином 150ж и циклическими кетонами152б,в. В тоже время на примере реакции с ацетоном 152а мы определяли выходы целевых соединений после 2 часов прохождения реакции.
Индивидуальность всех полученных соединений была подтверждена с помощью тонкослойной хроматографии. Строение соединений 155-157 было доказано методами спектроскопии ПМР и масс-спектрометрии, для чего было проведено исследование репрезентативной выборки, состоящей из 10 веществ.
В масс-спектре 1 -{[2-фталимидоацетил]-циклопропил-амино}-тетрагидротиопиран-4-1Ч-(2-морфолин-4-ил-этил)-карбоксамида 156 )-в наблюдается пик молекулярного иона с массой 501 и интенсивностью 2%. Во всех спектрах соединений, содержащих бензильную группу, наблюдается бензильное расщепление с образованием устойчивых осколочных ионов. Образец типичного набора сигналов спектра ПМР таких производных представлен на рисунке 2.4. Анализ данных, приведенных на рис. 2.1 - 2.3, позволяет сделать следующие выводы.
В результате проведенных исследований мы получили, что с 3-изоцианометилпиридином 150ж реакции идут с лучшими выходами, причем все соединения были выделены. В то же время, с 4-(2-изоцианоэтил)-морфолином 150г получено только одно соединение с выходом более 50%; почти половина соединений выделены с выходами до 25%, а два вещества не удалось выделить, причем время реакции пришлось значительно увеличить. С 4-(3-изоцианопропил)-морфолином 150д большинство соединений получено с выходами 30-55% , и два соединения не удалось выделить. Таким образом, изученные изоцианиды можно расположить в ряд по убыванию их активности в реакции Уги для выбора модельного изоцианида.
Несмотря на относительно невысокую растворимость в воде изоцианиды, содержащие индольный фрагмент, представляют несомненный интерес, так как благодаря высокой активности в реакциях Уги и Пассерини позволяют получать целый набор интересных продуктов. Однако 5-изоцианоиндол 150к представляет собой достаточно нестабильное соединение, которое легко полимеризуется в растворах, а в твердом виде может храниться несколько дней при -18С [79,80,81]. Поэтому для предотвращения полимеризации, учитывая литературные данные [3], нами были использованы высокоосновные первичные амины, алифатические ке-тоны, формальдегид, фталилглицин и фенилуксусная кислота. Например, при взаимодейст вий 1-бензилпиперидин-4-иламина 149и, кетонов (ацетона 152а и циклогексанона 152г) и фенилуксусной кислоты 1546 с изоцианидом 150к в метаноле были с высоким выходом (70-75%) синтезированы производные аминокислот (158а,б). В тоже время, в реакции с формальдегидом не удалось получить целевые продукты, что может быть связано с возможностью конденсации Манниха по 3 положению индольного цикла исходного изоцианида. Таким образом, идеальный набор исходных реагентов для модификации изоцианоиндолов должен включать соединения, которые селективно взаимодействуют с изоцианогруппой, не затрагивая индольный фрагмент (алифатические кетоны, высокоосновные амины и карбоновые, а также некоторые минеральные кислоты).
При проведении реакции Уги с 5-изоциано-Ш-индолом 150к были получены различные производные индола 158, для которых можно ожидать проявление биологической активности. Известно, что индолы, содержащие изоцианогруппу, продуцируются некоторыми видами бактерий рода Pseudomonas [82]. В качестве примера можно привести антибиотик В 371 и его производные, обладающие высокой антибактериальной и фунгицидной активностью [83]. Ранее было установлено, что наличие изоцианогруппы необходимо для проявления этими соединениями биологической активности данного вида [84]. Кроме того, способность изо-цианидов вступать в различные мультикомпонентные реакции открывает также широкие возможности для применения изоцианоиндолов в качестве основы для синтеза комбинаторных библиотек соединений. Например, индолы, содержащие изоцианогруппу в боковой цепи, были недавно использованы для поиска новых антибиотиков с помощью высокопроизводительных полуавтоматических методов [85].
В масс-спектрах всех синтезированных соединений регистрируется пик молекулярного иона, соответствующий расчётной молекулярной массе каждого из них. Также во всех спектрах присутствует пик осколочного иона [М-18]+, которой характерен для масс-спектрометрического распада линейных продуктов реакции Уги [86].
Из литературных данных известно, что широкие синтетические возможности открывает использование в реакции Уги бифункциональных реагентов, таких как аминокислоты, которые позволяют получать неароматические гетероциклические структуры [2].
Нами было показано, что при взаимодействии изоцианида 150к, кетонов (циклопента-нона 1526 и циклогексанона 152г) и аминокислот (Р-аланин 159а и З-амино-3-пиперонилпропионовой кислоты 1596) в метаноле образуются Р-лактамы 160а,в. При использовании изобутиральдегида 152д был выделен продукт 1606, однако его выход был ниже по сравнению с соединениями, полученными на базе кетонов.
Масс-спектры всех продуктов содержат пик молекулярного иона, соответствующий расчётной молекулярной массе каждого соединения. Основным направлением фрагментации в данном случае является диссоциация С-С-связи между кетонным фрагментом молекулы и изоцианидньш. Таким образом, во всех масс-спектрах регистрируется пик осколочного иона, соответствующий фрагменту [оксоазетидин + карбонильный остаток]. В ПМР спектрах лак-тамов (160а,б) присутствуют сигналы протонов, характерные для оксоазетидинового цикла: два триплета в области 3.27-2.86 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 4.0-4.3 Гц.
Таким образом, наши исследования показали, что 5-изоцианоиндол может служить хорошей основой для синтеза ряда производных (аминокислот, р-лактамов) с помощью реакции Уги. Были определены варианты реакции Уги, в которые могут быть вовлечены изоциа-ноиндолы, и ограничения при выборе исходных реагентов. Высокая активность изоцианоин-долов в реакции Уги, открывает хорошие перспективы для синтеза комбинаторных библиотек соединений. Этот подход может быть использован для поиска новых биологически активных соединений, содержащих индольный фрагмент, с помощью новых высокопроизводительных методов.
В целом, проведенное исследование позволило найти изоцианиды, обладающие всеми необходимыми характеристиками: хорошей растворимостью в воде, высокой активностью в реакции Уги, высокой стабильностью. К таким изоцианидам можно отнести 3-изоцианометилпиридин 150ж, изоцианопропилморфолин 150д и 5-изоциано-1//-индол 150к. В дальнейшем все модельные эксперименты мы проводили с использованием изоцианида 150ж. Кроме того, полученные данные имеют еще одно важное значение - они демонстрируют перспективность водорастворимых изоцианидов для получения библиотек соединений. Растворимые в воде изоцианиды очень легко отделяются от конечного продукта простой промывкой водой, поэтому их можно применить в большом избытке, сдвигая химическое равновесие в нужную сторону. Это позволяет максимально упростить синтез и добиться рационального использования других, зачастую уникальных реагентов. Данное исследование позволило разработать удобную методику синтеза производных аминокислот с использованием избытков водорастворимых изоцианидов, пригодную для наработки широкого ряда соединений для биологического скрининга.
Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазетш-5-она
Общая методика получения соединений 164 (21-28).
В ацетонитриле (0.5 мл) растворяют альдегид (0.3 ммоль), кислоту (0.3 ммоль) и безводный N-гидроксисукцинимид (0.3 ммоль). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем к ней прибавляют изоцианид (0.3 ммоль). После прохождения реакции растворы упаривают досуха и полученный осадок промывают водой. Продукт отделяют от примесей с помощью кристаллизации или флэш-хроматографии. Загрузка кислот: фталимид-2-ил-уксусная кислота (0.061 г), фенилуксусная кислота (0.041 г), уксусная кислота (0.018 мл), пропионовая кислота (0.022 мл).
Загрузка альдегидов: пропионовый (0.017 мл), 4-хлорбензальдегид (0.042 г), З-метокси-4-гидроксибензальдегид (0.046 г), 4-изопропилбензальдегид (0.044 мл).
Загрузка изоцианидов: 3-изоцианометилпиридин (0.036 мл), 4-морфолинофенилизоцианид (0.057 г), трет-бутил изоцианид (0.033 мл).
2-Ацетокси-1Ч-(пиридин-3-ил-метил)-бутирамид 164-21. Выход 0.052 г в воде (78%). масло ПМР (ДМСОч/6); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 8.43-8.38 (ЗН, м, C5H4N и NH), 7.58 (1Н, д J = 7.6, C5H4N), 7.25 (1Н, дд J = 7.6, J = 4.6, C5H4N), 4.83 (1Н, т J = 6.1, СН), 4.31 (2Н, дд J = 8.1, J = 6.2, СН2пиридин), 2.08 (ЗН, с, СНз), 1.83-1.70 (2Н, м, СН2), 0.90 (ЗН, т J= 7.3, СН3). Масс-спектр, m/z (Iom.,%): 208 (1), 176 (65), 161 (8), 148 (27), 135 (62), 107 (81), 93 (100). C12HI6N2Oj 2-Ацетокси-ІЧ-(4-морфолин-4-илфенил)-бутирамид 164-22. Выход 0.069 г в воде (75%). Тпл = 140-141С. ПМР (ДМСОч/б); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 9.57 (1Н, с, NH), 7.43 (2Н, д J= 8.9, C6H4N(CH2)40), 6.81 (2Н, д J= 8.9, СбН СН О), 4.88 (1Н, т J= 5.8, СН), 3.74 (4Н, т J= 4.7, 0(СН2)2), 3.04 (4Н, т J= 4.7, N(CH2)2), 2.10 (ЗН, с, СН3), 1.88-1.75 (2Н, м, СН2), 0.96 (ЗН, т J = 7.3, СНз). Масс-спектр, m/z (10п,%): 308 [М+2]+ (3), 307 [М+1]+ (19), 306 [М]+ (100), 218 (85), 178 (56), 160 (18), 146 (16), 120 (67), 101 (27), 92 (15). C16H22N2O4
2-Ацетокси-№(пиридин-3-ил-метил)-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид 164-23. Выход 0.006 г в воде (9%). Тпл = 153-154С. ПМР (ДМСО- 4); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 8.45-8.39 (ЗН, м, C5H4N и NH), 7.57 (1Н, д J= 1.6, C5H4N), 7.51 (2Н, д J= 8.2, СбЩСІ), 7.38 (2Н, д J= 8.2, С6Н4С1), 7.23 (1Н, дд J = 7.6, J = 4.6, C5H4N), 5.92 (1Н, с, СН), 4.28 (2Н, дд J = 8.1, J = 6.2, СН2пиридин), 2.16 (ЗН, с, СНз). CeH.sClNjOj
2-Ацетокси-ГЧ-(4-морфолин-4-илфенил)-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид 164-24. Выход 0.009 г в воде (8%). Тпл = 201-202С. ПМР (ЦМСОч/6); б, м.д., КССВ (J), Гц: 9.92 (Ш, с, NH), 7.53 (2Н, д J = 8.2, СбНдСІ), 7.40 (2Н, д J = 9.2, СбЩ СН О), 7.35 (2Н, д J = 8.2, СеВДІ), 6.80 (2Н, д J = 9.2, C6H4N(CH2)40), 5.94 (1Н, с, СН), 3.73 (4Н, т J = 4.7, 0(СН2)2), 3.02 (4Н, т J = 4.7, N(CH2)2), 2.16 (ЗН, с, СНз). Масс-спектр, m/z (/ом.,%): 391 [М+3]+ (3), 390 [М+2]+ (13), 389 [М+1]+ (10), 388 [М]+ (38), 300 (100), 242 (27), 177 (41), 141 (16), 119 (24), 92 (13). C20H21CIN2O4
2-Ацетокси-№(4-морфолин-4-илфенил)-2-(3-метокси-4-гидрокси-фенил)-ацетамид 164-25. Выход 0.015 г в ацетонитриле (12%). Тпл = 198-199С. ПМР (ДМСОч/6); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 9.92 (1Н, с, NH), 8.65 (1Н, уш.с, ОН), 7.46 (2Н, д J= 9.2, CeH CH O), 6.59-6.51 (5Н, м, C6H4N(CH2)40 и Аг), 6.19 (1Н, с, СН), 3.67 (4Н, т J = 4.7, 0(СН2)2), 3.02 (4Н, т J = 4.7, N(CH2)2), 3.73 (ЗН, с, ОСНз), 2.01 (ЗН, с, СНз). С2іН24 06
2-Пропионилокси- (трет-бутил)-2-(4-изопропил-фенил)-ацетамид 164-26. Выход 0.057 г в воде (62%). Тпл = 163-164С. ПМР (ДМСОч/б); б, м.д., КССВ (J), Гц: 7.57 (1Н, с, NH), 7.38 (2Н, д J= 8.2, С6Н4СН(СНз)2), 7.20 (2Н, д J= 8.2, СбН4СН(СНз)2), 6.15 (1Н, с, СН), 3.15-3.05 (1Н, м, СЯ(СНз)2), 2.32-2.27 (2Н, м, СН2), 1.31 (9Н, с, ЗСН3), 1.29 (6Н, с, 2СН3), 1.14 (ЗН, т J = 7.3, СНз). Ci8H27N03
2-Фенилацетокси- (пиридин-3-ил-метил)-2-(4-изопропил-фенил)-ацетамид 164-27. Выход 0.011 г в воде (9%). Тпл = 168-169С. ПМР (ДМСО- /6); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 8.45-8.39 (ЗН, м, CsH и NH), 7.57 (1Н, дУ= 7.6, C5H4N), 7.40 (2Н, д J= 8.2, СбН4СН(СН3)2), 7.34-7.24 (6Н, м, Ph и CsF N), 7.20 (2Н, д J= 8.2, С6Н4СН(СН3)2), 6.01 (1Н, с, СН), 4.26 (2Н, дд J= 8.1,./ = 6.2, СН2пиридин), 3.85 (2Н, с, СН2), 2.94-2.87 (1Н, м, СЯ(СН3)2), 1.24 (ЗН, с, СН3), 1.22 (ЗН, с, СНз) С25Н2б1Ч2Оз 2-(1у5-Диоксо-1г5-дигидро-изоиндол-2-ил)-ацетокси- (4-морфолин-4-илфенил )-2-(4-хлор-фенил)-ацетамид 164-28. Выход 0.011 г в воде (7%). Тпл = 246-247С. ПМР (ДМСО-d6); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 9.55 (1Н, с, NH), 7.93-7.84 (4Н, м, АгНфталимид), 7.61 (2Н, д J= 8.6, СбЩСІ), 7.43 (2Н, д J= 8.6, СбЩСІ), 6.83 (2Н, д J= 8.9, C6H4N(CH2)40), 6.69 (2Н, д J= 8.9, C6H4N(CH2)40), 6.12 (1Н, с, СН), 4.78 (Ш, д J= 17.8, СН2), 4.49 (Ш, д J= 17.8, СН2), 3.72 (4Н, т J = 4.7, 0(СН2)2), 3.02 (4Н, т J = 4.7, N(CH2)2). Масс-спектр, тм/z (/отн.,%): 352 (4), 188 (9), 160 (100), 132 (12), 104 (38), 76 (37). Найдено, %: С 62.83; Н 4.62; N 8.01. Вычислено для С28Н24СЖзОб, %: С 62.98; Н 4.53; N 7.87.
Лг-Бензил-Лг-(1-трет-бутилкарбамоил-1-метилэтил)-2-меркаптобензамид 168. К раствору тиосалициловой кислоты (0.2 ммоль) в метаноле (0.25 мл) добавляют ацетон (0.2 ммоль), трет-бутал изоцианид (0.2 ммоль) и бензиламин (0.2 ммоль). После выдержки при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом (2 мл), органический слой отделяют и наносят на силикагель. Продукт очищают от примесей с помощью флэш-хроматографии (силикагель 40/5ц, элюент - хлороформ :этанол = 9:1). Выход 43 мг (56%). Тпл = 127-128С. ПМР (ДМСОч/6); 5, м.д., КССВ (J), Гц: 8.85 (1Н, уш.с, NH), 7.40-7.12 (9Н, м, Ph и C6H5S), 5.66 (1Н, д J= 15.8, NCH2Ph), 4.46 (1Н, д J= 15.8, NCH2Ph), 3.83 (1H, с, HS), 1.41 (6H, с, 2CH3), 1.18 (9H, с, (СН3)3). Найдено, %: С 68.54; Н 7.27; N 7.35. Вычислено для C22H28N2O2S, %: С 68.75; Н 7.29; N 7.29.
1,4-Бензотиазепин-5-оны 170(1-30). Общая методика. К раствору тиосалициловой кислоты (0.22 ммоль) в метаноле (0.25 мл) добавляют поташ (0.22 ммоль) и хлорацетон (0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют изоцианид (0.2 ммоль) и первичный амин (0.2 ммоль). После выдержки при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом (2 мл), органический слой отделяют и наносят на силикагель. Продукт очищают от примесей с помощью флэш-хроматографии (силикагель 40/5ц, элюент - хлороформ-этанол = 9:1). Данные спектроскопии ПМР и масс-спектры полученных соединений приведены в таблице 3.1, а Т.пл., выходы и данные элементного анализа в таблице 3.2.
