Содержание к диссертации
Введение
1. Реакционная способность азиноурацилов по отношению к нуклеофилам (литературный обзор)
1.1. Превращения урацильного кольца
1.1.1. Реакции раскрытия цикла и рециклизации
1.1.1.1. Щелочной гидролиз
а. Простые урацилы
б. Диазиноурацилы 13
в. Триазин оурацилы 15
1.1.1.2. Реакции с аммиаком и аминами 19
1.1.1.3. Реакции с гидразинами 21
1.1.2. Присоединение нуклеофила по межъядерной связи 23
1.2. Нуклеофильное замещение в азиновом ядре 25
1.2.1. SNipso-Реакции 25
1.2.1.1. Замещение галогена 25
1.2.1.2. Замещение S-содержащих групп " 30
1.2.1.3. Замещение кислородсодержащих групп 32
1.2.2. SNH-Реакции 33
1.2.2.1. Перегруппировка Катады и ее модификация 33
1.2.2.2. Радикальное нуклеофильное замещение 38
1.3. Трансформации азинового кольца 40
1.3.1. Реакции раскрытия цикла 40
1.3.2. Реакции сужения азинового цикла 42
1.3.3. Реакции циклоприсоединения 44
2. SNH - Реакции и другие превращения триазиноурацилов 48
2.1. Окислительное аминирование изофервенулина 48
2.2. Триазиноурацилы как азадиены 53
2.3. Взаимодействие N-оксидов фервенулина с аминами и карбанионами СН-кислот 70
3. SNH - Реакции пиримидо- и пиразиноурацилов (лумазинов) 76
3.1. Окислительное аминирование 1,3-Диметилпиримидо[4,5-с1]пиримидин- 2,4(1Н,ЗН)-дионаи 1,3-диметиллумазина 76
3.2. Взаимодействие К(5)-оксида 1,3-диметиллумазинаи 1,3-диметил-6-хлорлумазина с аминами 84
3.3. Взаимодействие Ы(5)-оксида 1,3-диметиллумазинаи 1,3-диметил-6-хлорлумазина с С-нуклеофилами 91
3.4. Синтез и SNH - гетероциклизации 6-(алкинил-1)-1,3-диметиллумазинов 100
4. SNH - Реакции пиридазиноурацилов
4.1. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона
4.2. Взаимодействие 6,8-диметшширимидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с ациклическими диалкиламинами в присутствии окислителя 129
4.3. Окислительное аминирование Ы^-оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 143
4.4. Взаимодействие 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами и кетиминами 154
4.4.1. Реакции с алкиламинами: аннелирование имидазолинового и имидазольного ядер 154
4.4.2. Реакции с кетиминами: аннелирование пиррольного ядра 162
4.4.3. Реакции с алкиламинами: синтез гетероаналогов дибензо[а,о]пицена 163
4.5. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с алкиламинами 169
4.6. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов с С-нуклеофилами 176
4.7. Синтез и SNH - гетероциклизации 3-(алкинил-1)-6,8-диметил-пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов 1 3
4.8. Взаимодействие циннолина, циннолин-Ы-оксидов и их хлорпроизводных с алкиламинами 1"3
5. Экспериментальная часть 203
5.1. Физико-химические измерения 203
5.2. Синтезы на основе триазиноурацилов 205
5.3. Синтезы на основе пиримидоурацилов и лумазина 215
5.4. Синтезы на основе пиридазиноурацилов 225
Выводы 251
Список литературы
- Щелочной гидролиз
- Взаимодействие N-оксидов фервенулина с аминами и карбанионами СН-кислот
- Взаимодействие 6,8-диметшширимидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с ациклическими диалкиламинами в присутствии окислителя
- Синтезы на основе триазиноурацилов
Введение к работе
Азиноурацилы - весьма обширный класс гетероциклических соединений, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацильного ядер. К их числу относятся пиридо[2,3-і/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 1, пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 2, пиримидо[4,5- /пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 3, птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 4, пиримидо[4,5-е]- м-триазин-6,8(5Н,7Н)-дион 5, пиримидо[5,4-е]-я.у-триазин-5,7(6Н,8Н)-дион 6 и изомерные им системы 7-14.
Азиноурацилы, сведения о синтезе или реакционной способности которых отсутствуют
Уже беглого взгляда на эти структуры достаточно, чтобы составить впечатление о высокой фармакофорности азиноурацилов и, следовательно, их перспективности для медицинской химии. Действительно, имеются многочисленные сообщения об антимикробном, антигистаминном, противораковом, диуретическом действии азиноурацилов (напр. [1-7]). Хорошо известными представителями этого ряда соединений являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(1Н,ЗН)-дион 4, называемый также лумазином, и антибиотики пиримидо[5,4-е]-ау-триазиновой группы реумицин 15, фервенулин 16 и MSD-92 17.
Тем не менее, к началу настоящего исследования химия азиноурацилов, включая методы их функционализации, была мало изучена. Во многом это объясняется двумя причинами. Во-первых, очевидно, что азиноурацилы должны быть инертны к большинству обычных электрофилов (за исключением реакций кватернизации пиридинового атома азота). Во-вторых, как следует из квантово-химических расчетов, подтвержденных экспериментами (табл. 1,2), урацильное кольцо заведомо активнее заряд в молекулах 1-6 сосредоточен на карбонильных атомах углерода, причем электронодефицитность атома С(2) выше, чем у атома С(4). Значительной электронодефицитностью характеризуются и атомы С(8а), что, по-видимому, обусловлено их сопряжением с карбонильной группой С(4)=0. Приведенные в табл. 2 величины химсдвигов 13С и Н, которые также могут быть использованы для оценки электронной плотности в молекуле, согласуются с данными расчетов.
Таким образом, следует ожидать, что объектами атаки со стороны нуклеофила в молекулах азиноурацилов, прежде всего, должны быть карбонильные атомы углерода, а также общий для обоих циклов мостиковый атом С(8а). Эти ожидания полностью соответствуют экспериментальным данным, имевшимся к началу наших исследований: действие нуклеофилов, как правило, приводит к разрушению или глубокой трансформации урацильного кольца в соответствии со схемой 1. При этом направление реакции может варьироваться в зависимости от типа субстрата, нуклеофила и условий реакции.
Me 22 Исходной посылкой был поиск реакций нуклеофильного замещения, не требующих использования высоких температур и протекающих по возможности в мягких условиях. Нам удалось показать, что этим критериям удовлетворяет окислительная модификация реакции Чичибабина, предложенная в начале 1980-х годов Ван дер Пласом [11] (см. также обзоры [12,13]) (схема 2). Ее изучение в ряду азиноурацилов и легло в основу настоящей диссертации. Нами был обнаружен ряд ранее неизвестных модификаций реакции Чичибабина, выявлено немало новых закономерностей ее протекания, получена большая серия аминопроизводных азиноурацилов.
Одним из самых замечательных субстратов в этом отношении оказался пиридазиноурацил 19. На его примере, помимо традиционного моноаминирования ядра, мы наблюдали так называемое тандемное аминирование, заключающееся в замещении сразу двух атомов водорода с образованием диаминов 23. Другими разновидностями тандемных превращений, также ранее неизвестных в ряду нейтральных азинов, стали однореакторные реакции аннелирования частично гидрированных диазиновых и пиррольного колец, в результате чего получены новые полиядерные системы типа 24-26. Ввиду такой специфики пиридазиноурацила 19, результаты исследования его реакционной способности выделены нами в отдельную главу.
Наряду с азиноурацилами 18-22, в работе весьма подробно изучены их N-оксиды 27-30. Показано, что введение N-оксидной функции не только активирует азиновое ядро к нуклеофильному замещению, но и часто радикальным образом изменяет направление реакции.
Другим типом исследованных субстратов стали галогенпроизводные азиноурацилов, например 31,32. Они потребовались для синтеза ряда исходных веществ, а также для независимого получения соответствующих аминов. При проведении реакции Чичибабина с такими галогенидами, наряду с традиционным аминодегалогенированием, в ряде случаев неожиданно наблюдалось нуклеофильное замещение атома водорода при одновременном сохранении галогена. Исходя из галогенпроизводных азиноурацилов, нами впервые в этом ряду осуществлены также катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания. Полученные в результате этого алкины были далее успешно подвергнуты окислительному Помимо обзора [15], с момента начала настоящей работы нами опубликовано еще два обзора по теме диссертации, посвященных соответственно реакциям азиноурацилов с нуклеофилами [16] и реакциям нуклеофильного замещения водорода в пиридазиновом ряду [17]. Так как последний из них опубликован в русскоязычном журнале и является доступным, мы включили в диссертацию лишь обзор [16], англоязычный вариант которого опубликован в Италии. К тому же этот обзор носит более общий характер и ближе соответствует основной теме диссертации.
Диссертация состоит из пяти глав. Первая представляет собой упомянутую выше сводку литературных данных по реакциям конденсированных азиноурацилов с нуклеофилами. Во второй главе рассматриваются Б -реакции и некоторые другие превращения триазиноурацилов 16,22 и их производных. Третья глава посвящена реакциям нуклеофильного замещения в ряду лумазинов 21,28,32 и пиримидоурацилов 20, тогда как в четвертой все внимание уделено химии пиридазиноурацила 19 и ряда других конденсированных пиридазинов, прежде всего циннолина. Такая последовательность рассмотрения названных гетероциклических систем определяется степенью сложности соответствующих реакций, которая возрастает при переходе от триазиноурацилов к соединению 19. Пятая глава - экспериментальная часть, после которой следуют выводы и список цитируемой литературы.
Работа частично выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-03-32338).
Щелочной гидролиз
Как было сказано выше, наиболее характерны для азиноурацилов реакции первого типа (схема 1). Присоединение нуклеофила к любой из карбонильных групп урацильного кольца ведет к его раскрытию. Образующийся при этом первичный ациклический продукт (путь (а) или ()), как правило, подвергается последующим превращениям, связанным с элиминированием легко уходящих групп. Конечным продуктом может быть другое ациклическое соединение, либо новый бициклический продукт, образующийся в результате рециклизации. Еще один тип превращений урацильного ядра — ковалентное присоединение нуклеофила по межъядерной связи С(4а)-С(8а) (путь (с)).
Расщепление гетерокольца под действием щелочей, пожалуй, наиболее распространенная реакция всех урацилов, имеющая к тому же биохимическое значение [18]. Для лучшего понимания ее особенностей рассмотрим вначале данные, касающиеся неконденсированных урацилов.
а. Простые урацилы
Незамещенный урацил и его 1-метилпроизводное устойчивы к действию щелочей, что скорее всего обусловлено ионизацией З-NH-rpynnbi и уменьшением реакционной способности образующегося аниона по отношению к нуклеофилу [19]. Напротив, 3-метил-и 1,3-диметилурацилы быстро разрушаются крепкими щелочами уже при комнатной температуре. Реакция начинается с ковалентной гидратации двойной связи С(5)-С(б и далее протекает так, как показано на схеме 4. Продукт ковалентной гидратации 33 присоединяет гидроксильный анион по группе С(4)=0 с последующим образованием дианиона 34 и раскрытием цикла. -H OH -OH
Дополнительным веским, хотя и косвенным, аргументом в пользу этой схемы являются результаты исследований по кинетике гидролиза 5,6-дигидроурацилов [18,20], согласно которым реакция щелочного расщепления имеет второй суммарный порядок по 0Н , протекает чрезвычайно легко и региоселективно, т.е. с участием исключительно С(4)=0 группы. Эти данные хорошо согласуются с результатами квантово-механических расчетов (схема 5). Последние свидетельствуют о том, что положение 4 в 5,6-дигидроурациле имеет значительно более высокий положительный заряд и более низкую энергию анионной локализации по сравнению с положением 2. Аналогичные параметры для урацила предсказывают иную направленность процесса гидролиза, а именно атаку положения 2, что не отвечает экспериментальным данным.
Эффективные к-заряды и энергии нуклеофилъной локализации для урацила и 5,6- Практически все данные о действии щелочей на диазиноурацилы относятся к лумазинам. Так, кратковременное кипячение соединений 35 с разбавленным водным раствором NaOH приводит к образованию карбоксамидов 36. В более жестких условиях, как показано на примере соединения 35d, гидролиз идет дальше с образованием (после нейтрализации) карбоновых кислот типа 37 [21,22]. Таким образом, в случае лумазинов нуклеофил атакует уреидный карбонил, что согласуется с расчетными данными (табл.1).
Лумазины 38 с фенильными группами в пиразиновом кольце инертны к водным щелочам (по-видимому, из-за плохой растворимости). Однако их удается гидролизовать в спиртовой щелочи с образованием соединений 39,40 [23].
Незамещенные no NH-группам лумазины 41 при действии водных щелочей дают аминокислоты 42, но реакция, как и следовало ожидать, требует весьма жестких условий [24].
Щелочной гидролиз бис-аллоксазинов 43 и 46 в зависимости от условий дает дикарбоксамиды 44,47 или пиридазиндикарбоновые кислоты 45,48 [25,26].
Введение в пиразиновое кольцо N-оксидной функции делает возможным участие в реакции амидного (не уреидного) карбонила. Так, при обработке водной щелочью N(5)-оксида 49 образуются соединения 50, 51 и 52 в соотношении 2:2:5 при общем выходе 90 % [27]. Совершенно очевидно, что образование имидазолона 52 - результат первоначальной атаки гидроксильного иона на группу С(4 =0 (см. схему 1, путь (6)).
Взаимодействие N-оксидов фервенулина с аминами и карбанионами СН-кислот
В целом в реакции азадиенового синтеза между 3,6-дифенилтетразином и алкиламинами наблюдаются те же закономерности, что и в реакции изофервенулина и алкиламинов. Но тетразины реагируют значительно медленнее.
Когда наша работа была уже закончена и оформлена, мы обнаружили статью ливанских химиков [114] , которые нашли, что при кипячении 3,6-дифенил-.у-тетразина в диэтиламине в течение недели образуется 3,6-дифенилпиридазин с выходом 15 %. Авторы полагают, что реакция начинается с нуклеофильной атаки диэтиламина по атому С(3) тетразинового кольца. Образующийся при этом ковалентный аддукт 257 распадается до 3,6-дифенил-1,4-дигидротетразина 258 и азометина 259. Интермедиат 258 окисляется далее кислородом воздуха до соединения 255а. 3,6-Дифенилпиридазин 256а получается в результате реакции исходного тетразина с енамином 260, образующимся в равновесных количествах из азометина 259. Аналогично 3,6-дифенилтетразин реагирует с диизопропиламином и триэтиламином. Однако выходы соответствующих пиридазинов очень низки, а реакция еще более продолжительна.
К сожаленью, статья [114] оказалась незамеченной не только нами, но и автором обзора [105]. Причина этого, очевидно, заключается в том, что она посвящена другому вопросу и информация о реакции тетразина с диэтиламином носит в ней второстепенный характер. С предложенной схемой вряд ли можно согласиться. С ее помощью, например, нельзя объяснить, каким образом превращается в диенофильную компоненту триэтиламин.
Таким образом, проведенная работа показала, что диэтиламин и триэтиламин являются удобными синтетическими эквивалентами их неустойчивых енаминов и использование данных алкиламинов в реакциях обращенного азадиенового синтеза имеет очевидное препаративное значение.
Следует отметить также, что 1,2,4-триазины широко используются в качестве азадиеновой компоненты [105]. Но поскольку к началу наших исследований в эту реакцию не удавалось вводить конденсированные триазины, мы решили изучить взаимодействие изофервенулина 22, фервенулина 16 и реумицина 15 с заведомыми енаминами и енаминами, генерируемыми in situ из кетонов и алкиламинов.
При действии на соединение 22 небольшого избытка морфолиноциклопентена-1 или морфолиноциклогексена-1 в метаноле (4 С, 12 ч) с выходом 58-82 % образуются пиридоурацилы 261а,Ь [115,116]. Столь же легко протекает реакция изофервенулина с циклопентаноном и циклогексаноном в присутствии диэтиламина (кипячение, 1.5 ч), приводя к образованию соединений 261а,Ь с выходом 76-94 %. Физико-химические характеристики соединений 261 a,b и всех далее описанных пиридоурацилов сведены в таблицы 9-11 (см. в конце раздела).
При кипячении изофервенулина в ацетоне в присутствии 34-кратного избытка диэтиламина (1.5 ч) с выходом 94 % был выделен 1,3,5-триметилпиридо[2,3-с(]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 261с. При проведении этой реакции при комнатной температуре (19 ч) выход соединения 261с понизился до 65 % и в смеси появился 1,3,5-триметилпиридо[2,3-аГпиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 18 (выход 17 %). Очевидно, образование последнего — результат присутствия в реакционной смеси диэтиламина. О О Me О
Теоретически роль диенофила при превращении соединения 22 в 261с может играть енамин ацетона А или енолят-ион В. Мы считаем, что в реакции участвует енамин, поскольку при замене диэтиламина триэтиламином, неспособным генерировать енамин из ацетона, скорость процесса сильно замедляется. При использовании в качестве катализатора кето-енольного превращения эфирата трехфтористого бора, реакция также идет весьма медленно (кипячение, 12 ч, выход 261с - 25 %), поскольку образующийся при этом енол С менее активен как диенофил по сравнению с енамином А.
Строение соединения 261 с установлено на основании анализа данных спектров ЯМР Н и 13С, а также масс-спектра высокого разрешения (табл. 9-11). Значения химсдвигов и КССВ ароматических и С-метильных протонов в спектре ЯМР Н однозначно доказывают, что СНз группа расположена у у-углерода пиридинового кольца. Так, ароматические протоны Н(6) и Н(7) регистрируется при 8 6.97 и 8.43 м.д. соответственно. Сигнал протона Н(6) имеет дублет-квартетную структуру за счет спин-спинового взаимодействия с протоном Н(7) с вицинальной константой 7б,7 =5.1 Гц и протонами метильной группы с константой дальнего взаимодействия 4Уме,б= 0.6 Гц, тогда как сигнал Н(7) имеет дублетную структуру с соответствующей вицинальной константой. Наличие спин-спинового взаимодействия метальных протонов и протона Н(6) было подтверждено экспериментом двойного резонанса. Значения химсдвигов и вицинальных констант протонов Н(6) и Н(7) полностью согласуются с аналогичными параметрами для р- и а-протонов у-пиколина [117].
Взаимодействие 6,8-диметшширимидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с ациклическими диалкиламинами в присутствии окислителя
В ИК спектре соединения 281, полученного в результате нагревания первичных продуктов реакции, имеются две полосы поглощения С=0 групп, что говорит о сохранении урацильного кольца, а также широкий сигнал ассоциированной N-H связи в области 3100-3500 см"1. В спектре ЯМР !Н этого вещества в ДМСО-Об присутствуют только два синглета протонов N-метильных групп и широкий мультиплет при 8 4-5.5 м.д. Спектр ЯМР 13С свидетельствует о наличии в составе молекулы 281 шести углеродных атомов, причем четыре из них не имеют в своем окружении протонов (5 123.33, 148.65, 150.91 и 156.04 м.д.), а два остальных - углероды метальных групп (5 27.93 и 30.65 м.д.).
Таким образом, введение N-оксидной группы в гетеросистему фервенулина приводит к резкому увеличению и усложнению его реакционной способности по отношению к нуклеофилам.
Заключение В ходе исследования нами найдены новые типы реакций триазиноурацилов с нуклеофилами: 1) нуклеофильное замещение водорода в триазиновом кольце на примере окислительного аминирования изофервенулина 22; 2) реакция [4+2]-циклоприсоединения с обращенными электронными требованиями, в которой изофервенулин 22 и фервенулин 16, выступают в роли азадиена, а енамины или енолят-ионы служат диенофилами; 3) разрушение триазинового кольца молекул 16, 22 под действием вторичных аминов с элиминированием азота и образованием амидинов урацильного ряда 249, 252; 4) трансформация фервенулин-1-оксида 29 в 8-алкиламинотеофиллины 276 под действием вторичных аминов; 5) рециклизация фервенулина 22 в 5,7-диметилимидазо[4,5-е]-1,2,4-триазин-6-он 250 под действием амида калия.
Обнаружена способность диэтиламина и триэтиламина служить источником диенофильной 271-компоненты в реакциях азадиенового синтеза. Показано, что для успешного протекания реакции между диеном и алкиламинами необходимо наличие в реакционной смеси окислителя, способствующего превращению алкиламина в диенофил.
Окислительное аминирование изофервенулина 22 и реакции обращенного азадиенового синтеза с его участием имеют важное препаративное значение и позволяют синтезировать труднодоступные пиридо[2,3-сГпиримидин-2,4-дионы и 3-аминоизофервенулины.
Как видно из обзора литературных данных (раздел 1), наибольшее количество сведений о реакционной способности диазиноурацилов по отношению к нуклеофилам относится к биологически значимым лумазинам (пиразиноурацилам). Изомерные им пиримидоурацилы изучены мало [71,89,130], что, отчасти, связано с отсутствием соединений этого ряда в природе. Между тем, имеются многочисленные сообщения о высокой антигистаминной, антибактериальной, диуретической, противомалярийной, противоопухолевой, антиревматической, сосудорасширяющей и гербицидной активности алкил-, арил-, гетарил-, амино-, меркапто- и гидроксипроизводных пиримидо[4,5-і/]пиримидина (например [71,131-137]), поэтому поиск эффективных методов их функционализации весьма перспективен.
Особенностью л-электронного распределения в молекулах диазиноурацилов (табл. 1) является наличие двух электронодефицитных атомов углерода в их азиновых ядрах. Т.е. диазиноурацилы потенциально способны проявлять свойства бифункциональных электрофилов, и предсказать заранее направленность нуклеофильной атаки в этих соединениях достаточно сложно. Из данных, представленных в табл. 1, также следует, что пиримидоурацилы обладают наибольшей в ряду азиноурацилов л-дефицитностью. И, таким образом, можно было ожидать, что их активность в реакциях с нуклеофилами будет выше, чем у изомерных диазиноурацилов и описанных в разделе 2 триазиноурацилов.
Известно, что конденсированные пиримидины (хиназолин, птеридин) аминируются амидами щелочных металлов, аммиаком или алкиламинами в присутствии окислителя исключительно по положению 4 [138-140]. Сам пиримидин и некоторые его 4- и 5-замещенные в большинстве случаев также дают 6- и 4-аминопиримидины соответственно [138,141,142]. При этом замещение атома водорода в положении 2 незначительно и возможно лишь в условиях кинетического контроля [143].
Мы нашли [144], что 1,3-диметилпиримидо[4,5-сГ]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 20 подвергается окислительному аминированию преимущественно по положению 7, соответствующему положению 2 в молекуле пиримидина. При действии на соединение 20 алкиламинов (этиламина, трет-бутпшпт, пиперидина или морфолина) в присутствии окислителя (КМп04 или AgPy2MnC 4) при температуре -10-И-10 С с выходом 51-83 % образуются 7-амино-1,3-диметилпиримидо[4,5-йГ]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионы 286c-f. Взаимодействие пиримидоурацила 20 с жидким аммиаком и КМп04 при -78-Г-75 С дает исключительно 5-аминопроизводное 284а (79 %). При использовании метиламина получена смесь изомерных 5- и 7-метиламинопиримидоурацилов 284Ь и 286Ь в соотношении 1:2.6.
Как видно из табл. 15, 5-амино-1,3-диметилпиримидо[4,5ч/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион 284а имеет несколько отличные от соединений 286 УФ и ЯМР Н спектры.
В ЯМР Н спектре смеси соединений 284Ь и 286Ь (рис.10) имеется двойной набор сигналов N-метильных групп урацильного кольца, ароматических протонов и аминного остатка, на основании чего был сделан вывод об образовании изомерных соединений. Сравнение химических сдвигов протонов NH и Н (аром.) в спектрах соединений 284а (рис.9), 286d (рис. 7) и смеси соединений 284Ь и 286Ь (рис.10) позволило отнести более интенсивные сигналы к продукту 7-замещения 286Ь и рассчитать соотношение изомеров в смеси.
Теоретически нуклеофил может атаковать, как атом С(7), так и атом С(5) исходной молекулы. Например, ранее сообщалось [89], что кипячение пиримидоурацила 20 с первичными алкиламинами приводит к разрушению пиримидинового кольца и образованию азометинов 207 (см. раздел 1.3.1). Очевидно, что первоначальной стадией такого превращения может быть только присоединение нуклеофила к положению 5. Квантово-химический расчет показывает, что в исходной молекуле положительный л-заряд на атоме С(7) (+0.198) несколько больше, чем на атоме С(5) (+0.183). Энергия нуклеофильной локализации для С(5)-а-комплекса 283 (2.80/7) меньше, чем для С(7)-сг-комплекса 285 (2.87/7), т.е. последний менее устойчив. Однако атом С(7) стерически более доступен.
Синтезы на основе триазиноурацилов
Окислительное аминирование 6-(алкинил-1)лумазинов 310а,Ь первичными алкиламинами в присутствии AgPy2Mn04 при 20 С приводит к образованию 1 -R! -2-R.-6,8-диметилпирроло[3,2-#]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов 306a-f с выходом 32-75 %. При обработке триметилсилилацетилена 310с пропиламином вместо ожидаемого пиррола с выходом 74 % был выделен продукт его десилилирования 306g. Соединения 310а,Ь не реагируют с KNH2 в жидком аммиаке в присутствии КМпС 4 при температуре -бО-г-55 С. Триметилсилилпроизводное 310с в этих условиях, по-видимому, подвергается десилилированию и полимеризации.
Легкость окислительного аминирования и последующей гетероциклизации гетарилацетиленов 310, очевидно, зависит от объема используемого амина и заместителя R. Так, реакция 310а,Ь с т/?ет-бутиламином требует большего времени и протекает с низким выходом (см. табл. 27). При действии mpem-бутиламина на соединение 310с образуется смесь пиррола 306h и о-аминоацетилена 311а (R=H, R1=Bul) в соотношении 1: 0.85, которую не удалось разделить.
Относительно механизма превращения 310-»306 логично было бы предположить, что образование пирролопиридазинов 306 — результат самопроизвольной гетероциклизации промежуточных о-аминогетарилацетиленов 311. Подобный тандемный процесс 8мН-аминирования с последующей внутримолекулярной циклизацией в условиях классической реакции Чичибабина был описан для 3-этинилпиридина [177]. Действительно, сочетание 7-метиламино-6-хлорлумазина 293е с фени л ацетиленом в вышеописанных условиях дает с выходом 81 % исключительно пиррол 306І.
Однако при обработке ацетилена 310а пиперидином в присутствии окислителя вместо ожидаемого аминопроизводного 312 был выделен продукт раскрытия урацильного кольца - карбоксамид 313 (выход 7.5 %) и кетон 314 (10 %). Образование последнего можно представить только как результат гидролиза енамина 315. Способность ацетиленов присоединять амины с образованием енаминов хорошо известна [178]. Относительно соединения 13, следует заметить, что разрушение урацильного кольца под действием нуклеофилов - одна из самых распространенных реакций урацилсодержащих соединений [16].
Физико-химические характеристики и результаты элементного анализа пирролов 306 представлены в табл. 27-29. Соединения 306 - вещества бледно-желтого цвета (Хтах 343-381 нм). В их ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения 1650-1710 см 1 (vc=o). В спектрах ЯМР Н сигнал протона Н(3) пиррольного ядра в области 8 6.54-6.82 м.д. характерен для конденсированных пирролов [179] (рис. 17). Протоны групп а-СНг и а-СН заместителя при N(1) в соединениях 306 дез экранированы азагруппой N(9) и проявляются в слабом поле при 8 4.18-4.67 м.д. В масс-спектрах пирролов 306 зарегистрированы пики молекулярных ионов, которые в случае 306a-c,g являются самыми интенсивными.
Как было сказано выше, структурной основой уротиона является тиено[3,2-#]птеридин. Мы попытались аннелировать тиофеновое кольцо к полученным 6-алкиниллумазинам 310 недавно описанным методом [180], включающим присоединение брома к тройной связи гетарилацетилена и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода под действием тритиокарбоната натрия.
Мы нашли, что 6-алкиниллумазины 310а-с легко присоединяют бром в растворе хлороформа, образуя дибромвинилпроизводные 316а-с (табл. 30,32). При этом в большинстве случаев образуется только один стереоизомер, очевидно, Е-форма. Реакция 310с с бромом дает смесь Е- и Z-дибромидов 316с в соотношении 2.7:1. Полученную смесь не разделяли, поскольку оба изомера могут использоваться в реакции с ИагСЗз.
Взаимодействие соединений 316а,Ь с тритиокарбонатом натрия в водно-метанольном растворе приводит к образованию 2-Я-6,8-диметилтиено[3,2-]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионов 317а,Ь с выходом 58-61 %. Реакция 316с с Na2CS3 дает сложную смесь продуктов, что, по-видимому, связано с быстрым десилилированием исходного вещества и дальнейшей
Тиеноптеридины 317 (табл. 30-32) - желтые вещества (ктах 374-392 нм). Полосы поглощения С=0 групп в их ИК спектрах наблюдаются при 1657-1717 см 1. В ЯМР Н спектрах присутствуют сигналы протонов двух N-Me групп (5 3.5 и 3.8 м.д.), заместителя R, а также характерный для конденсированных тиофенов [179] сигнал протона Н(3) в области 5 7.26-7-79 м.д. В масс-спектрах соединений 317 обнаруживаются два пика молекулярных ионов, отвечающих изотопам 32S и 34S, с относительной интенсивностью 100:4. Типичные для фрагментации тиофенов ионы [M-S]+ и [M-SH]+ имеют интенсивность 5 % [179].
Таким образом, предложен эффективный путь к пирроло- и тиено[3,2- ]птеридин-5,7(6Н,8Н)-дионам, включающий синтез 6-алкинилптеридинов в условиях реакции Соногаширы и последующее нуклеофильное замещение водорода в алкинилпроизводных или продуктах их дибромирования.
![Исследование реакций нуклеофильного замещения и гетероциклизаций в ряду 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона](/i/i/4423/48622.png "Исследование реакций нуклеофильного замещения и гетероциклизаций в ряду 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона Горюненко Вадим Викторович")
