Исследование реакций нуклеофильного замещения и гетероциклизаций в ряду 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона Горюненко Вадим Викторович

Содержание к диссертации

Введение

1. Синтез конденсированных гетероциклов на основе ацетиленов (литературный обзор) 6

1.1. С интез конденсированных пирролов 7

1.1.1. [Ь] -Конденсированные пирролы 7

1.1.2. [с]-Конденсированные пирролы 19

1.1.3. [а]-Конденсированные пирролы 20

1.2. Синтез конденсированных фуранов 23

1.3. Синтез конденсированных тиофенов 27

1.4. Синтез конденсированных пиридинов 31

1.5. Синтез конденсированных пиранов и тиапиранов 37

1.6. Синтез конденсированных 1,4-диоксанов, оксазинов, тиазинов и пиразинов 40

1.7. Синтез других конденсированных гетероциклов 43

2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 3-замещенных 6,8-диметилниримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(бН,8Н)-диона 45

2.1. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с С-нуклеофилами 45

2.2. Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с алкиламинам 57

2.3.SNil- Гетероциклизации З-(алкинил-І)- 6,8-диметилпиримидо[4,5-г]- пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 63

3. Экспериментальная часть 78

3.1. Физико-химические измерения 78

3.2.Синтез исходных веществ 78

3.3. Реакции 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)- диона с С-нуклеофилами 80

3.4. Реакции 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)- диона с аминами 85

3.5.Синтез пирроло[3\2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазинов и тиено[3',2';3,4]пиримидо[4,5-с]пиридазинов 90

Выводы 94

Список литературы

• Синтез конденсированных фуранов
• Синтез конденсированных пиранов и тиапиранов
• Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с алкиламинам
• Реакции 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)- диона с С-нуклеофилами

Введение к работе

Гетероциклические соединения, молекулы которых состоят из конденсированных азинового и урацил ьного ядер, весьма распространены в природе и вызывают значительный интерес по причине биологической активности. Наиболее известными представителями этого ряда являются метаболит фолиевой кислоты - птеридин-2,4(1 Н,ЗН)-дион (лумазин) 1 и антибиотики пиримидо[5,4-]-я5-триазиновой группы -реумицин 2, фервенулин 3 и MSD-92 4. Соединениям 1-4 посвящена большая часть исследований в этой области, в то время как сведения о реакционной способности и методах синтеза других азиноурацилов все еще ограничены. Так, до последнего времени оставались малоизучеными изомерные лумазину пиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионы, хотя и сообщалось о наличии у некоторых из них биологической активности [1-4]. MeN'^rj'^ (R=H) (R=Me) _AxA^^NMe N N' Me

Недавно на кафедре органической химии РГУ было установлено [5-10], что 6,8-ди-метилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 5 и его ЇЧ^-оксид 9 обладают свойствами бифункциональных электрофилов и способны к уникальным тандемным и каскадным превращениям Зм^-типа, протекающим в большинстве случаев под действием алифатических аминов в присутствии окислителя (например, 5->6,8 и 9-М0).

„NH ^N-CH₂CH₂R (RCH₂CH₂)₂NH CHR₂ NH₂(CH₂)„NH, 10]

Далее для удобства подобные системы мы будем называть азиноурацилами.

Объектом настоящего исследования стал 3-хлор-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 11, в котором, как и в молекуле 5, положительный л-заряд на атоме С{4) (+0.101) несколько выше, чем на С(3) (+0.072), а энергия анионной локализации, отвечающая С(4)-о-комплексу (2.0 IP) ниже, чем для С(3)-о-комплекса (2.70Р) (метод МОХ). Подобное л-электронное распределение в сочетании с возможностью замещения как атома хлора, так и водорода в положении 4, делает соединение 11 весьма привлекательным субстратом, особенно для различного рода гетеро циклизаций.

В последние годы все большее применение в синтезе конденсированных гетероциклов находят производные ацетилена. В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофильной группировки к тройной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов en do-dig- циклизации, так и гетероциклов с экзоциклической С=С связью (е*о-(//#-циклизация):

NuX endo-dig /^^^г ex о-dig Nu = NH, О, S и др. X = H или другая уходящая группа

Схема 1

Нам казалось, что подобный подход можно применить и в случае 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона. Исходя из этого, целью настоящей работы стал синтез алкинилпроизводных 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона и изучение реакций гетероциклизации на их основе.

Проведенные нами исследования показали, что соединение 11 подвергается окислительному аминированию по положению 4, сохраняя атом хлора, а при действии С-нуклеофилов, как правило, вступает в S ^"-реакции, в том числе и катализируемое палладием кросс-сочетание с 1-алкинами.

NHR Ri = Alk, Ar, SiMe₃

Полученные 4-амино-З-хлор- и 3-алкинилпиридазиноурацилы 12,13 были введены в гетероциклизации, приводящие к образованию ранее неизвестных пиррол о- и тиеносодержащих гетеросистем 14,15 - близких структурных аналогов некоторых природных птеридинов, например, пигмента рассаптеридина желтого 16 и метаболита молибденового кофактора - уротиона 17.

СН(ОН)СН20Н _{JL JL JL ^}

I н сн₂ (СНОН)₃ сн₂он

Диссертационная работа состоит из литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Поскольку нуклеофильное замещение в пиридазинах уже достаточно полно обобщено [11-14], в диссертации представлен обзор, посвященный использованию производных ацетилена в синтезе конденсированных гетероциклов.

Синтез конденсированных фуранов

Синтез конденсированных фуранов Взаимодействие легкодоступных огалогенфенолов 84 с 1-алкинами в присутствии комплексов палладия при 40-60 С приводит к бензофуранам 87 [88-95]. При комнатной температуре образуется смесь бензофурана 87 и арилацетилена 85. Интермедиат 86 был зафиксирован с помощью различных электрофилов -аллилгалидов [89], пропаргил карбонатов [90], карбонилирующих реагентов [91], действие которых ведет к образованию соответствующих 3-замещенных бензофуранов.

Твердофазный синтез 2-К-бензофуран-5-карбоновых кислот (R = Ph, я-С6Н13, C(OH)Me2j CH2NEt2, CH2NHC02CMe3) из о-йодфенолов и алкинов описан в работе [96]. 2-Я-Фуро[3,2-6]пиридины получены из 2-галоген-З-гидроксипиридинов и I-алкинов в системе Pd(OAc)2 / PPh3 / Cul / пиперидин [92]. Циклизации о-гидроксиарилацетиленов типа 85 в бензофураны способствуют основания, например, этилат натрия [97,98].

З-Алкинил-2-пиридоны 88 легко образуют фуро[2,3-Ь]пиридины 89 при непродолжительном нагревании в спирте в присутствии Cul и Et3N [99]. В аналогичных условиях 6-алкинилурацил 90 превращается в фуро[2,3- ]пиримидин 91 [100].

Взаимодействие о-этинил фенолов 92 с алкенил- и арилгалогенидами (трифлатами) в каталитических условиях дает 2-Я-бензофураны 93. 2,3-Дизамещенные бензофураны 94 выделены как побочные продукты превращения. Авторы полагают, что в ходе реакции генерируется комплекс типа X-PdL2-R, который взаимодействует с исходным соединением 92 с образованием внутреннего алкина, последующая циклизация приводит к 93 [101]. Триметилсилилацетилены 95 реагируют с винил- и арилгалогенидами аналогично. Однако гетероциклизация протекает лишь в присутствии Ви ОК, выполняющего роль десилилирующего агента [101].

Дизамещенные бензофураны 97 получены из о-ацетоксиарилацетиленов 96 и арил- или алкенилгалогенидов (трифлатов) [101]. Реакция протекает подобно синтезу индолов по Лароку (см. раздел 1.1.1). При проведении гетероциклизации о-алкин ил фенолов с йодаренами в атмосфере СО образуются 2-замещенные 3-ароилбензофураны [102,103]. R2

Конденсация о-этинил фенола 98a с формальдегидом и морфолином в присутствии Си О ведет к образованию 2-ами нометил ьного производного 99а [104]. 2,4-Диэтинилфенол 98Ь в тех же условиях дает соединение 99Ь [104].

Основываясь на реакции Кучерова, авторы [105] предложили использовать соли ртути (II) для активирования тройных связей wc-ацетиленовых спиртов 100, 100. В случае соединения 100 реакция, по-видимому, начинается с изомеризации в аллен.

Алкоксиды ацетиленовых спиртов 102 в присутствии ацетата палладия реагируют с ал кил- и арилгалогенидами, образуя 2-алкилиденфураны 103 с выходом 28-72 % [106]. Продуктом циклизации фенолятов 102 являются бензофураны 104.

Сведения о синтезах [с]-конденсированных фуранов из ацетиленов немногочисленны. Так, о-йодбензойная кислота взаимодействует с терминальными алкинами в присутствии палладиевого катализатора, Cul и основания, образуя 3-алкилиденфталиды 105 с выходом 27-85 % [107]. Реакция протекает через алкин 106. В некоторых случаях наряду с фталидом образуется небольшое количество изокумарина 107, как продукта ело- -циклизации.

Синтез конденсированных шиофенов Первое сообщение о синтезе бензотиофенов на основе ацетилена датируется 1964 годом. Было показано, что взаимодействие тиофенола с ацетиленом при 400 500 С в каталитических условиях приводит к образованию сложной смеси продуктов, в которой преобладает бензотиофен (выход 35 %) [108].

4-Пропаргилтиохинолин подвергается перегруппировке подобной аллильной, образуя 2-метилтиено[3,2-с]хинолин [109]. Общая для конденсированных пирролов и фуранов методология построения гетеро кольца - катализируемая переходными металлами циклизация 2-ХН-арилацетиленов - долгое время не применялась в синтезе конденсированных тиофепов по двум причинам. Во-первых, считалось, что серосодержащие соединения способны "отравлять" катализатор. Во-вторых, согласно исследованиям Мальте и Кастро [110], при нагревании 2-бромтиофенола 107 с фенилацетиленидом меди в пиридине образуется исключительно дибензодитиин (схема 10).

Синтез конденсированных пиранов и тиапиранов

Конденсация ойодбензойной кислоты с 1-алкинами в системе PdCl2(PPh3)2 / Cul I Et3N і DMF дает, напротив, преимущественно фталиды 154 [134]. Добавление в каталитическую систему ZnCl2 способствует преимущественному образованию изокумаринов 153, при этом в некоторых случаях были выделены также 4-алкинилизокумарины 155 [135].

Взаимодействие о-йодбензойной кислоты с ацетиленидами меди с приводит к образованию смеси изокумарина 153 и алкилиденфталида 154. Соотношение продуктов зависит от растворителя: при кипячении в пиридине выход соединения 153 в два раза превышает выход фталида 154, а при проведении реакции в ДМФА образуются только изокумарины [133].

Реакция 2-Х-метилбензоатов с внутренними алкинами в присутствии Pd(OAc)2 дает с высокой региоселективностью изокумарин 156, в котором заместитель R2 более объемный, чем R1 [136].

Пиразоло[4,5-с]пираноны 157 могут быть получены взаимодействием 4-йодпиразол-5-карбоновой кислоты 158 с феиилацетиленидом меди при нагревании в пиридине [137]. Альтернативный путь состоит в циклизации 4-алкинил-пиразолкарбоновых кислот 159 [137].

Образование лактонов из алкиновых кислот катализирует и серная кислота. Так, толан-2,2 -дикарбоновая кислота и 3-(2-карбоксибензилиден)фталид в присутствии H2SO4 дают спиро(фталид-3,3 -Дигидрокумарин) (схема 14)[139].

Эффективным электрофильным циклизующим агентом в синтезе изокумаринов из о-алкинилбензойных кислот является Ґ [140].

4-Циано-З-фенилэтинилпиридазин при многочасовом нагревании в полифосфорной кислоте превращается в соответствующий пирано[4,3-с]пиридазинон, хотя и с невысоким выходом (схема 15) [141].

Схема 15 Внутримолекулярная реакция гидроарилирования С=С связи в ариловых эфирах пропаргиловых кислот 160 дает с высоким выходом конденсированные а-пираноны 161 [142]. По мнению авторов, в ходе реакции генерируется высокоэлектрофильная катионная частица Pd(OCOCF3)+, которая и катализирует циклизацию в соответствии со схемой 16.

Возможно также, что интермедиа! 162 образует катион винильного типа 163, последующая внутримолекулярная электрофильная атака по атому С(2) приводит к пиранам 161. Межмолекулярная реакция фенолов с пропаргиловыми кислотами в аналогичных условиях протекает заметно труднее [142].

Аддукты ацетиленовых (1-гидроксиантрахинонил-2)кетонов и пиперидина 164 легко циклизуются на силикагеле в 4Н-антро[1,2-Ь]-пиран-4,7,12-трионы 165 [143].

Соли бензотиапирания 168 получены исходя из 2-йодбенз ил хлорида через иитермедиаты 166Д67 в соответствии со схемой 17. В некоторых случаях наряду с 168 образуются бензотиапираны 169 [144].

Синтез конденсированных 1,4-диоксанов, оксаЗинов, тиаЗинов и пиразинов При обработке монопропаргиловых эфиров пирокатехина и 2,3-дигидроксинафталина арилгалогенидами в присутствии PdCb(PPh3)2 и Cul в триэтиламине с хорошим выходом образуются (2)-2-арилиден-1,4-бензодиоксаны 170 [145,146].

Координация палладия с кислородным гетероатомом в интермедиате 172 обеспечивает высокую стереоселективность реакции.

Катализируемое палладием взаимодействие пирокатехина с пропаргилкарбонатами приводит к образованию смеси изомерных алкилиден-1,4-бензодиоксанов 173 и 174 [147,148]. Cat. = Pd2dba3, dppb, THF, rt Ю = H, Me, Et, CH 2OTBDMS, Bu t, C5Hn, CF3 R2 = H, Me, Bu(, С5НИ, С6Ніз, CH2Ph, Ph R3 = H, Me, Et, Pr , CH2Ph

Циклизация тозилатов 175 в бензоксазины протекает в основной среде и не требует палладиевого катализатора [149]. Синтез конденсированных 1,4-тиазинов осуществляют аналогично бензодиоксанам. 176 {35-93

Взаимодействие о-аминофенолов и о-аминотиофенолов с д и метиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты приводит к аннелированию оксазинового или тиазинового ядра и образованию соединений 179 и 180 соответственно [150].

Взаимодействие 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона с алкиламинам

Поскольку на атоме С(4) в молекуле 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 11 сосредоточен больший положительный заряд, мы предположили, что в условиях кинетического контроля, например при окислительном аминировании [165,166], нуклеофильной атаке будет подвергаться именно это положение. Присутствие же в реакционной смеси окислителя облегчит ароматизацию соответствующих ан-аддуктов и будет способствовать образованию 4-амино-З-хлорпиридазиноурацилов.

Мы нашли, что взаимодействие соединения 11 с аминами и окислителем протекает неоднозначно. Реакция с амидом калия в жидком аммиаке в присутствии КМп04 или первичными аминами и AgPy2Mn04 при -78- 20 С (в зависимости от т. кип. амина) дает в течение 10-15 мин 4-аминопроизводные 12a-f с выходом 55-80 %. Реакция с циклогексиламином заканчивается лишь за 24 ч, приводя к образованию смеси 4-циклогексиламино-З-хлорпиридазина 12g (выход 30 %), 3-циклогексиламинопроизводного 200d (4 %) и пиррола 8d (25 %). В случае этил-, пропил- и бутиламинов при увеличении длительности реакции до 24 ч в реакционной смеси также появляются 3-алкиламинопроизводные 200а-с ( 1 %) и пирролы 8а-с (5-7 %), однако, выход аминов 12c,d,f при этом почти не изменяется.

При действии пиперидина и окислителя на 3-хлорпиридазиноурацил 11 образуется продукт аминодегалогенирования 200е (68 %). Реакция 11 с ациклическими вторичными аминами (диэтил-, дипропил- и дибутиламином) дает исключительно пирролы 8а-с (43-71%). Лишь в случае диэтиламина наряду с соединением 8а (выход 43%) был выделен енамин 201 (15%).

Пирролы 8a-d и 3-аминопиридазиноурацилы 2 00a-с были идентифицированы путем сравнения с ранее полученными в нашей лаборатории образцами [5,7,8]. Строение соединений 12 и 201 установлено на основании их спектральных характеристик и данных элементного анализа. 4-Амино-З-хлорпиридазиноурацилы 12 (табл. 8,9) - бесцветные вещества, в ИК спектрах которых присутствуют две полосы vc=o при 1652-1718 см"1 и vN.H 3088-3207 см"1. В спектре амина 12а обнаружены сигналы vas 3301 и vs 3407 см"1, отвечающие симметричным и антисимметричным колебаниям N-H связей аминогруппы. В ЯМР Н спектрах соединений 12b-g сигнал NH протона алкиламиногруппы проявляется при 5 9.86-10.05 м.д. В амине 12а протоны NH2 группы магнитно неэквивалентны и дают два однопротонных пика при б 5.79 и 8.86 м.д. (рис.6), которые при нагревании до 60 СС в растворе ДМСО-De коалесцируют. Вероятно, это обусловлено образованием одним из протонов аминогруппы, т.е. более слабо польный сигнал может быть отнесен к хелатированному протону На. Спектральные характеристики соединений 12 согласуются с данными для 4-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионов [5]. з г і і

В ЯМР ]Н спектре енамина 201 (рис.7) протоны винильной группы дают два сигнала в виде дублетов при 5 7.03 и 8.46 м.д. с типичными для транс-алкенов константами 3Jlrans = 13.4 Гц [167]. В масс-спектре присутствует пик молекулярного иона с miz 323 (/ = 88 %), а также характерные пики с miz 288 (33 %) и miz 251 (89 %), отвечающие ионам [М-С1]+ и [M-NEt2]+.

Спектр ЯМР Н 6,8-диметил-4-(1 -диэтиламиновинил-2)-3-хлорпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 201 (CDC13, 250 МГц) Ранее в нашей лаборатории было установлено, что в образовании пирролов 8 из пиридазиноурацила 5 и диалкиламинов участвуют имины 202, генерируемые in situ из диалкиламинов [7]. Однако было не ясно, какой из двух атомов С(3) или С(4) в молекуле 5 подвергается первичной ну клеоф ильной атаке. Образование енамина 201 в реакции хлорпиридазиноурацила 11 с диэтиламином свидетельствует о том, что процесс гетеро циклизации начинается с атаки по атому С(4) и развивается по пути "и \ а не "А" (схема 20). Присоединение диэтиламина к C=N связи интермедиата 203 и отщепление молекулы этил амина из промежуточного гем-диамина 204 приводят к енамину 201.

Схема 20 Механизм образования пирролов 8 в реакциях 3-хлорпиридазиноурацила 11с первичными алкиламинами представлен на схеме 21. В случае циклогексиламина в процессе участвуют интермедиаты 20S и 206.

В общих чертах реакционная способность 3-хлорпиридазиноурацила 11 по отношению к аминам мало отличается от таковой для 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 5 [5]. Обе молекулы обладают свойствами бифункциональных электрофилов и подвергаются нуклеофильной атаке преимущественно по наиболее л-дефицитному атому С(4). Однако необходимо подчеркнуть, что в случае соединения 11 5мН-реакция преобладает над ірдо-замещением, причиной чего является низкая подвижность атома хлора, дезактивированного электронодо норным влиянием атома N(8). Вместе с тем, наличие хлора в молекуле 11 облегчает дальнейшие внутримолекулярные превращения, о чем свидетельствует образование пирролов 8 в реакциях соединения 11с первичными аминами (в отличие от соединения 5) и более высокие их выходы в реакциях со вторичными аминами.

Реакции 6,8-диметил-3-хлорпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)- диона с С-нуклеофилами

Спектры ЯМР1Н измерены на спектрометрах Unity-300 (300 МГц, внутренний стандарт Me4Si), Bruker-250 (250МГц). УФ спектры записаны на приборе Specord М-40 и SP 8-100 Pye Unicam. Масс-спектры сняты на приборе Varian МАТ-311А прямым вводом образца в ионный источник (ускоряющее напряжение 3.0 кВ, ионизирующее напряжение 70 эВ, ток эмиссии катода 1.0 мА, температура ионизационной камеры 70-150 С).

Рентгеноструктурный анализ. Кристаллы перхлората соединения 14а состава Ci9H2oN502-C104, М =449.85, выращены из метанола, моноклинные, пространственная группа Р2(1)/с, при 23С, а=7.648(6), Ь= 11.394(8), с=23.416(15) А, а=90, р=94.39(6), у=90, V=2035(2) A3, Dpacc4=1.469 г/см3, Z=4. Экспериментальные интенсивности 4004 отражений получены на дифрактометре SMART при -110С. После усреднения эквивалентных отражений массив данных составили 3613 независимых отражений (Rint =0.0185, полнота полученных данных 90.0 %). Структура решена прямым методом и последовательными синтезами Фурье. Уточнение проведено МНК no F2hk). Неводородные атомы уточнялись в анизотропном приближении. Все атомы водорода локализованы на разностных синтезах электронной плотности и уточнены в изотропном приближении. Окончательные факторы недостоверности: Rl = 0.0729 (вычислено по 2982 отражениям с I 2a(I)), wR2=0.1500 (вычислено по всем отражениям).

Хроматографирование проводилось на А1203 4-5 ст.акт. по Брокману. Температуры плавления измерялись в стеклянных капиллярах на приборе ПТП и не корректировались.

Синтез исходных веществ 6,8-Диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 5. К раствору 4.2 г (0.022 моль) метабисульфита натрия в 50 мл воды прибавляют 6 мл 60 %-ного раствора глиоксаля и нагревают до 70 С. К полученному раствору при перемешивании прибавляют порциями горячий раствор 3.5 г (0.01 моль) 1,3-диметил-6-гидразиноурацила в 50 мл воды. Реакционную смесь нагревают до кипения, при этом образуется раствор оранжевого цвета. По охлаждении реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3 х 25 мл). Экстракт концентрируют и очищают на колонке с А120з (элюент - хлороформ), отбирают первую бесцветную фракцию. Выход 2.0 г (53 %). Бесцветные иглы с т.пл. 139-140 С (EtOH), что соответствует данным [171]. ИК спектр (ваз. масло), v, см : 1575 (кольцо); 1645, 1690 (ОО); 3080 (С-Н аром). Спектр ЯМР Н (CDC13), 6, м.д.: 3.5 (с, ЗН, Ме(6)), 3.9 (с, ЗН, Ме(8)), 8.1 (д,7 = 5 Гц, 1Н, Н(4)), 9.3 (д, J = 5 Гц, Ш, ЩЗ)). N(3) - Оксид б,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридаіин-5,7(6Н,8Н)-диона 9. К раствору 300 мг (1.6 ммоль) 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 5 в 5 мл три фтору ксусной кислоты прибавляют 1 мл 30 %-ной перекиси водорода и нагревают реакционную смесь 1 ч при 40-45 С (при более высокой температуре происходит глубокое окисление исходного вещества!). Упаривают реакционную смесь досуха на воздухе. Остаток нейтрализуют водным раствором аммиака и экстрагируют хлороформом (3 х 10 мл). Экстракт концентрируют и очищают на колонке с А1203 (элюент - хлороформ), отбирают первую бесцветную фракцию. Выход 290 мг (90 %). Бесцветные иглы с т.пл. 167-168 С (EtOH), что соответствует данным [171]. ИК спектр (ваз. масло), v, см-1: 1240 (N-O); 1590, 1615 (кольцо); 1685, 1725 (С=0); 3125 (С-Н аром). Спектр ПМР (CDCIj), 5, м.д.: 3.46 (с, ЗН, Ме(6)), 3.64 (с, ЗН, Ме(8)), 7.99 (д, J = 6.5 Гц, 1Н, Н(4)), 8.25 (д, J = 6.5 Гц, 1Н, Н(3)).

3-Хлор-б,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-д ион 11. К раствору 2.9 г (13.9 ммоль) N -оксида 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона 9 в 42 мл ДМФА прибавляют порциями 8.2 мл РОС13 и перемешивают реакционную смесь при 85-95 С в течение 3 ч. По охлаждении прибавляют порциями 50 мл Н20. Охлаждают до 0С и отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают спиртом и эфиром. Выход 2.2 г (70 %). Бесцветные иглы с т.пл 178-179 С (ЕЮН), что соответствует данным [171]. Спектр ПМР (CDC13), 5, м.д.: 3.48 (с, ЗН, Ме(6)), 3.85 (с, ЗН, Ме(8)), 8.10 (с, IH, Н(4)).

4,6,8-Триметил-3-хлор-1,4-Дигидропиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дион 191а. Реакцию проводят в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору 227 мг (1 ммоль) 3-хлорпиридазиноурацила 11 в 50 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям 0.6 мл ЗМ раствора метилмагнийхлорида в гексане (2 ммоль). Через 30 мин отгоняют эфир под уменьшенным давлением. Остаток нейтрализуют насыщенным раствором NH4C1 и экстрагируют хлороформом (2 х 15 мл). Экстракт концентрируют и пропускают через колонку с А1203 (элюент -хлороформ). Отбирают фракцию Rf 0.2. Получают 145 мг(58 %) соединения 191а в виде бесцветного масла. ИК спектр (ваз.масло), v, см"1: 1600, 1620 (кольцо); 1690, 1715 (ОО); 2800-3400 см- (асе. NH). Спектр ]Н ЯМР (CDC13), 6, м.д.: 1.35 (д, J = 6.83 Гц, ЗН, С-Ме), 3.45 (с, ЗН, Ме(6)), 3.45 (с, ЗН, Ме(8)), 3.83 (кв,У = 6.83 Гц, 1Н, Н(4)), 8.32 (уш.с, 1Н, исчезает после дейтерирования, NH). Найдено, %: С 44.63, Н 4.39, N 23.25, С1 14.81. CgHnN+CbCl. Вычислено, %: С 44.54, Н 4.54, N 23.09, С1 14.64.

Похожие диссертации на Исследование реакций нуклеофильного замещения и гетероциклизаций в ряду 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона

Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо-[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-диона и его N (2)-оксидаБеседин Денис Валентинович

Гетероциклизации SHN-типа в ряду 3-алкиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-5,7(6Н,8Н)-дионовСердюк Ольга Владимировна

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфираЖукова Наталья Вячеславовна

Новые производные 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана. Синтез и свойстваЧугунова Елена Александровна

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна

Тандемные превращения тетрагидро-Z- и Z-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкиновКуликова Лариса Николаевна

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович

Реакции электрофильного замещения в ряду бензопирролоимидазолонов и пирролохиназолиноновГринёв, Вячеслав Сергеевич