Содержание к диссертации
Введение
2 Определения, обозначения и сокращения 5
Введение 6
3 Превращения азин-И-оксидов под действием С-нуклеофилов (литературный обзор) 8
3.1 Реакции цианирования 11
3.1.1 Реакции неактивированных азин--оксидов 11
3.1.2 Реакции О-алкильных солей азин--оксидов 15
3.1.3 Реакции О-ацильных солей азин-И-оксидов 15
3.2 Реакции с реагентами Гриньяра 17
3.2.1 Реакции неактивированных азинов 17
3.2.2 Реакции ацильыых солей азин-М-оксидов, 19
3.3 Реакции с СН-активными соединениями и их карбанионами.. 20
3.3.1 Реакции неактивированных азин-К-оксидов 20
3.3.2 Реакции протонных солей азин-М-оксидов 23
3.3.3 Реакции О-ацильных солей азин-М-оксидов 24
3.4 Реакции с ароматическими С-нуклеофилами 28
3.4.1 Реакции неактивированных азин-М-оксидов 28
3.4.2 Реакции протонных солей азин-М-оксидов 29
3.4.3 Реакции О-ацильных солей азин-М-оксидов 31
4 Реакции SN 2-амино-3-этоксикарбонилпиразин-1-оксидов, птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с С- и S- нуклеофилами 34
4.1 Реакции SN пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с СН-активными соединениями и их карбанионами 34
4.1.1 Взаимодействие с СН-активными соединениями 34
4.1.2 Реакция цианирования 2-амино-3-этоксикарбонил-5-арил-пиразин-1 -оксидов 42
4.2 Реакции SNH пиразин-1-оксидов, птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с нейтральными нуклеофилами 44
4.2.1 Взаимодействие пиразин-1-оксидов и птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами 44
4.2.2 Реакции SNH пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими S-нуклеофилами (тиофенолами) 51
4.3 Исследования реакций индолов с аминопиразин-1-оксидами и 1,2,4-триазин-4-оксидами методами *Н ЯМР спектрометрии 56
4.3.1 Реакция 1-метилиндола с аминопиразин-1-оксидом 42ж и 1,2,4-триазин-4-оксидом 20е в присутствии трифторуксусной кислоты 57
4.3.2 Реакция индола с аминопиразин-1-оксидом 42ж и 1,2,4-триазин-4-оксидом 20е в присутствии ацетилхлорида 61
5 Исследование люминесценции 66
5.1 Исследование люминесценции индо лил пиразинов 66
5.2 Синтез и исследование люминесцентной способности аналога кипридина этиодюциферамина 72
5.3 Радиационная устойчивость люминофоров на основе пиразинов 73
6 Биологические испытания 78
Выводы 81
7 Экспериментальная часть 83
7.1 Основное оборудование 83
7.2 Измерение люминесценции 83
7.2.1 Установка для измерения фотолюминесценции 83
7.2.2 Установка для исследования катодолюминесценции и рентгенолюминесценции 85
7.2.2.1 Автоматизированная система для измерения радиационно-оптических свойств твёрдых тел (АСНИ РОСТТ) 85
7.2.2.2 Рентгенолюминесцентный канал АСНИ РОСТТ 87
7.3 Описание методов синтеза 88
8 Литература
- Реакции О-алкильных солей азин--оксидов
- Реакции с ароматическими С-нуклеофилами
- Реакция цианирования 2-амино-3-этоксикарбонил-5-арил-пиразин-1 -оксидов
- Синтез и исследование люминесцентной способности аналога кипридина этиодюциферамина
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Пиразиновый цикл является составной частью многих природных соединений и синтетических лекарственных препаратов: пиразинамид (ленамид, тебразид) -пиразинкарбоксамид; аципимокс - 3-оксикарбонил-6-метилпиразин-1-оксид; метотрексат (аметоптерин). Фолиевая кислота занимает важное место в обмене пуринов и пиримидинов, синтезе нуклеиновых кислот, метаболизме аминокислот (глицина, метионина и гистидина). Природное производное пиразина - кипридина этиолюциферамин (2-амино-3-аминопропил-5-(индол-3-ил)-пиразин) важный биолюминесцирующий продукт, участвует в образовании свечения насекомых. В этой связи разработка новых методов синтеза производных пиразина и птеридинона становится привлекательной при получении соединений с потенциальными биологическими свойствами и новых люминофоров, детекторов ионизирующих излучений, сенсоров и т.п.
В последние два десятилетия получили развитие простые методы функционализации азагетероциклов с помощью ароматического нуклеофильного замещения водорода (Sn") в ті-дефицитных системах, позволяя за один приём образовывать связи С — С, С — N, С — О, С — S, и С — Рв мягких реакционных условиях. В ряду пиразинов данные реакции были хорошо исследованы для хиноксалинов и их четвертичных солей, и практически не изучены для пиразин-1-оксидов и птеридин-4-он-8-оксидов, хотя N-оксидная функция в значительной мере активирует азины к нуклеофильной атаке и облегчает ароматизацию промежуточных о^-аддуктов.
ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА: Настоящая работа выполнена в рамках госбюджетной темы № 1328 по заказу Минобразования РФ и при поддержке РФФИ (гранты 99-03-33034, 02-03-32627), CRDF (проект REC-005) и ISTC (проект #1989)
ТТШТЬ РАБОТЫ: Заключалась в разработке удобных и, по возможности, общих методов синтеза производных пиразина и его азааналогов с использованием 55цН методологии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Разработаны новые синтетические подходы прямого введения остатков нуклеофилов в пиразиновое и 1,2,4-триазнновое ядро.
| -.... НАЦИОНАЛЬНАЯ І
! БИБЛИОТЕКА J
| С-Петербург/ ,
J ОЭ ЩЗ ««7«? 7 1
v ИИ 111 г
Впервые в ряду N-оксидов пиразина и птеридинона изучено взаимодействие с различными ароматическими, гетероароматическими и алифатическими С-нуклеофилами и S-нуклеофилами, а также впервые в ряду 1,2,4-триазина изучено взаимодействие с S-нуклеофилами и СН-активными соединениями и проведено сравнительное исследование реакционной способности этих субстратов, в том числе с использованием методов ЯМР спектроскопии.
Обнаружен новый механизм автоароматизации в реакции нуклеофильного замещения водорода при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с карбанионами.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ: Разработаны методы получения новых типов органических люминофоров: 6-(индол-3-ил)-пиразинов, 6-(пиррол-2-ил)-пиразинов и 5-дицианометиленотриазинов. Синтезирован широкий ряд замещбнных пиразинов, птеридинонов и 1,2,4-триазинов для испытания противовирусной активности. Найдены производные пиразина, обладающие выраженным противовирусным действием.
ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной конференции по органической химии памяти академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998 г.), на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород - 1999) и на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998-2002 гг.).
По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей и сделано 7 докладов на международных и российских конференциях.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ: Диссертационная работа общим объемом 120 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и экспериментальной части. Библиографический список - 79 литературных источника. Диссертация содержит 4 таблицы и 30 рисунков.
Реакции О-алкильных солей азин--оксидов
Окислительное цианирование хинолин-1-оксида, изохинолин-2-оксида, их производных и целого ряда других моно и диазин-Ы-оксидов смесью цианида и ферроцианида калия в воде или водном этаноле дает с хорошими выходами соответствующие цианоазин-И-оксиды 4-13 (схема 2 - схема 9) [3, 4]. При этом нуклеофильная атака направлена в а-положение относительно N-оксидного фрагмента, а если оно занято, то в у-положение. В тоже время такие азин-М-оксиды как пиридин-1-оксид, пиридазин-1-оксид, пиразин-1-оксид, пиразин-1,4-диоксид, 2-трифторметилхинолин-1-оксид и бензо[/]хинолин-1-оксид не реагируют в подобных условиях с цианид-ионом.
Взаимодействие 1,2,4-триазинов с цианидами щелочных металлов, приводит в большинстве случаев к продуктам димеризации - 5,5 =бнстриазинам [5]э и только реакция 3-фенил-5-метил=1 2,4-триазина со 100% синильной кислотой позволила получить соответствующий 6-циано-1,2,4-триазин [6]. В тоже время в работе [7] найдено, что нуклеофильное замещение водорода на циано-группу в 1,2,4-триазин-4-оксидах гладко идет при генерировании CN" аниона in situ. При обработке соединений 14 ацетонцианогидрином в присутствии триэтиламина с высокими выходами образуются 3-Я3-6-арил-5 циано-1,2,4-триазины 15 (схема 10). Реакция идёт исключительно по 5 положению 1,2,4-триазинового кольца (даже при отсутствии заместителя в положении 3) и сопровождается потерей N-оксидной функции. Очевидно, что после присоединения цианид-аниона происходит явто-ароматизация а-аддукта с отщеплением гидроксид-аниона (направление в, схема 1).
В качестве цианирующего агента в реакциях нуклеофильного замещения водорода успешно используется триметилсилилцианид. Обработка этим соединением пиримидин-1-оксидов приводит к образованию в мягких условиях с хорошими выходами смеси 2- и 6-цианопиримидинов (схема 11) [8]. схема R.
Направление цианирования зависит от характера заместителей Ri и R2. Если при цианировании 4-метил и 4-метоксипиримидин=1-оксидов 2-цианопиримидины образуются с выходом 74 и 86%, то при цианировании пиримидин-1-оксидов, имеющих заместители по положению 5, преимущественно образуются б-цианопиримидины. 3.1.2 Реакции О-алкильных солей азин-ГЧ-оксидов
N-Алкоксиазиниевые соли образуются при О-алкилировании N-оксидов алкилиодидами, алкилсульфатами или другими алкилирующими агентами, особенно суперактивными тетрафторборатами триалкилоксония. N-Алкоксиазиниевые соли в реакциях SNH более активны, чем неалкилированные азин-М-оксиды. Типичным примером такой реакции является цианирование N-метоксипиридиниевой соли цианистым калием, которое идет при комнатной температуре с образованием смеси 2- и 4-цианопиридинов (схема 12) [9, 10].
Подобным образом реагируют с цианистым калием соль 1-метокси-З-фенил-5- метилпиридазиния 16 (схема 13) [11] N-Ацилоксиазиниевые соли являются в большинстве случаев нестабильными соединениями и не могут быть выделены в кристаллическом состоянии. Однако при образовании в растворе при действии на азин-И-оксиды различными ацилирующими агентами - уксусным ангидридом, тозилхлоридом, бензоилхлоридом, и др. - такие соли легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами [12]. Активны в реакции Райссерта - Хенца пиримидин-1-оксиды, которые легко превращаются в пиримидин-2-карбонитрилы (схема 14) [13, 14, 15].
Значительно эффективнее цианирование азинового ядра идет при взаимодействии азин-]Ч-оксидов с триметилсилилкарбонитрилом в присутствии диметилкарбомоилхлорида [16, 17, 18, 19]. Триметилсилилкарбонитрил является отличным источником цианид-иона в органических растворителях, что дает возможность проводить реакцию в мягких условиях. Процесс идет региоселективно в орто-положение к: N-оксидиому фрагменту. Реакция успешно использована для серии 3-замещенных пиридин-К-оксидов. В результате образуются в основном 2-цианопиридины с небольшой примесью 6-цианопродуктов [19]. Предпочтительное образование 2-изомера объясняется «внутримолекулярной доставкой» цианид иона в интермедиате, в котором кремний координируется с карбомоильным фрагментом.
Реакция азин-ІЧ-оксидов с металлорганическими соединениями также широко используется для прямого введения фрагментов С-нуклеофилов. При обработке пиридин- и хинолин-М-оксидов фенилмагнийбромидом в эфире получены продукты нуклеофильного замещения водорода 17-19 (схема 16 и схема 17) [24]. Реакция связана с взаимодействием реагента Гриньяра с N-оксидной функцией, что активирует пиридиновое ядро к нуклеофильной атаке. Эта реакция успешно использовалась для синтеза хинина и N-метиланабазиновых производных [25, с. 252]
Реакции с ароматическими С-нуклеофилами
Из обзора литературных данных следует, что взаимодействие азин-N-оксидов с С-нуклеофилами является эффективным приёмом функционализации азинов, с образованием новой С-С связи, позволяет вводить самые различные заместители в азины от CN-группы до остатков индола.
В то же время реакции пиразин-И-оксидов и 1,2,4-триазин-1Ч-оксидов исследованы мало, и основные результаты в этом разделе получены в Уральском государственном техническом университете [7, 29, 39, 67, 68, 74]. Реакции SNH 2-амино-3-этоксикарбонилпиразин-1-оксидов, птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с С- и S-нуклеофилами.
В данной диссертационной работе рассмотрены реакции SNH в ряду 2-аминопиразин-1-оксидов 42 и их конденсированных производных - птеридин-4-он-8-оксидов 43 в сравнении с их азааналогами 1,2,4-триазин-4-оксидами 20. Ранее в работах нашей исследовательской группы было установлено, что 1,2,4-триазин-4-оксиды легко вступают в реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода с ароматическими и гетероароматическими С-нуклеофилами, такими как фенолы, индолы, пирролы, анилины [75]. Высокая реакционная способность 1,2,4-триазин-4-оксидов проявляется на стадии присоединения нуклеофила с образованием стабильных сгн-аддуктов, что дает возможность использовать 1,2,4-триазин-4-океиды в качестве эталона для оценки реакционной способности других азин-ІУ-оксидов,
Реакции пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с СН-активными соединениями и их карбанионами до настоящего времени не исследовались.
Пиразин-1-оксиды 42 не реагируют ни с СН-активными соединениями, ни с их карбанионами без дополнительной активации, но пиразин-1-оксиды вступают в SNH реакции с малононитрилом, циануксусным эфиром, индан-1,3-дионом и барбитуровой кислотой в присутствии бензоилхлорида или уксусного ангидрида с образованием соответствующих 2-ациламино-6-метилено-5-К-3-этоксикарбонил-1,6-дигидропиразинов 44. В этом случае в реакцию вступает образующаяся in situ О-ацильная соль А. Такая активация позволяет получить аддукт В, который ароматизуется с элиминированием бензойной или уксусной кислоты и образованием пиразинов 44 (схема 45). Соединения 44 по данным ЯМР Н существуют в растворе исключительно в форме D, о чём можно судить по наличию сигнала 1-NH протона в спектре Н ЯМР в области 11-16 м.д. и отсутствию сильнопольного сигнала протона у sp" -гибридного углерода, характеристичного для формы С (рис. 1). Равновесие между двумя возможными изомерными формами в растворе ДМСО-de полностью сдвинуто в сторону 1,6=дигидрог1иразииов D. Реакция протекает гладко только при нагревании в растворе ДМФА. Пиразины 44 представляют собой жёлтые кристаллические вещества с температурой плавления больше 200С.
Строение полученных соединений было установлено на основе данных спектроскопии !Н ЯМР (см. рис 1), масс-спектрометрии и элементного анализа.
Использование соединений с меньшей СН-кислотностью арилацетонитрилов в реакциях с пиразин-1-оксидами не привело к ожидаемым продуктам замещения водорода. По всей видимости, в реакциях с N-ацилоксипиразиниевой солью действующим нуклеофилом является карбанион, образование которого в достаточной концентрации в данных условиях возможно лишь при высокой кислотности исходного СН-активного соединения.
При переходе от пиразин-1-оксидов 42 к 1,2,4-триазин-4-оксидам 20 (т.е. введение дополнительного, атома азота в гетероцикл) наблюдается значительное увеличение реакционной способности. Реакция 1,2,4-триазин-4-оксидов 20 с анионами, генерируемыми из СН-активных соединений, идёт без дополнительной активации субстрата. Так, 1,2,4-триазин-4-оксиды 20 реагируют в основной среде с малононитрилом, фенилацетонитрилом, 4-хлорфенилацетонитрилом с образованием продуктов нуклеофильного замещения водорода - соответствующих 5-замещенных 1,2,4-триазинов 45 (схема 46). Реакция идёт с потерей N-оксидной функции. Описываемое превращение - это первый успешный пример реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с карбанионами. В то же время следует отметить, что в присутствии ацилирующих агентов - условиях, при которых реагируют пиразин-Ы-оксиды 42 -1,2,4-триазин-4-оксиды не реагируют.Данные ЯМР Н спектроскопии, масс-спектрометрии, и элементного анализа соединений 45а-з соответствует приписываемой структуре. Строение соединений 45а,е подтверждено также и встречным синтезом - путем замещения цианогруппы в 5-циано-1,2,4-триазинах 46 на остаток малонодинитрила и фенилацетонитрила.
Полученные соединения 45 по данным !Н ЯМР спектроскопии в растворе ДМСО-сІб существуют форме цианометилено-4,5-дигидро-1,2,4-триазина, который представлен соединениями 45В и 45С (схема 47). В спектрах наблюдается двойной набор сигналов арильных заместителей, что говорит о возможности существования 1,2,4-триазинов 45 в виде двух Е-, Z- изомеров В и С относительно экзоциклической двойной С-С-связи. И лишь в случае цианометилтиофена как нуклеофила был получен один изомер - Z-5-тиенилметилено-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 45Вз. Дальнейшее отнесение сигналов в спектрах ЯМР к тому или иному изомеру осуществлялось путем сравнения со спектром соединения 45Вз.
Реакция цианирования 2-амино-3-этоксикарбонил-5-арил-пиразин-1 -оксидов
Строение полученных соединений установлено на основании данных спектроскопии Н ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Так, в спектрах Н ЯМР соединений 51 и 52 присутствуют сигналы в области 8.3-8.6 м.д. 2 -Н протона индолильного заместителя. В масс-спектрах регистрируются пики молекулярного иона.
Реакция, по всей видимости, начинается с ацилирования гетероциклического субстрата 42 по кислороду Л -оксидной группы с образованием ацилоксипиразиниевой соли 54. Реакционная способность последней несравненно выше, чем исходного вещества, что делает возможным присоединения индола по положению 6 пиразинового цикла с образованием промежуточного ан-аддукта 55. Последний легко ароматизуется путем элиминирования карбоновой кислоты (водород покидает атакованный нуклеофилом атом углерода вместе с карбоксйлат-анионом, уходящим от соседнего атома азота). В этом случае успешное протекание всей реакции определяется, во-первых, достаточной активацией субстрата для реализации стадии присоединения нуклеофила, а во-вторых, легкостью ароматизации интермедиата. Реакция протекает легко даже без нагревания, достаточно оставить реакцию стоять на ночь при комнатной температуре. Полученные вещества представляют собой жёлтые кристаллические вещества, проявляющие люминесцентные свойства. Об исследовании люминесцентных свойств полученных соединений смотрите главу 5 диссертации.
Аналогично протекает и реакция птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов 43 с индолами в присутствии бензоилхлорида, в результате чего были получены 7-индолилптеридины 56 (схема 53). Полученные соединения не проявляют люминесцентных свойств, являются жёлтыми тугоплавкими и трудно растворимыми соединениями.
Фенолы, как электроноизбыточные арены, вступают в SNH реакции с пиразин-1-оксидами в условиях, аналогичных описанным выше. Так, 2-амино-З-этоксикарбонилпиразин-1-оксиды 42 реагируют с резорцином, диметиловым эфиром резорцина, а также с 4-н-гексилрезорцином в присутствии бензоилхлорида или ацетилхлорида, с образованием 6-(резорцин-4-ил)-пиразинов 61, которые представляют собой жёлтые кристаллические соединения, не проявляют люминесцентных свойств. Механизм реакции в данном случае не отличается от механизма дезоксигенативного нуклеофильного замещения водорода в реакциях пиразин-Ы-оксидов с индолами.
Строение полученных соединений доказано на основании данных спектроскопии Н ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. В спектрах Н ЯМР наблюдается типичная АВХ система ароматических протонов остатка резорцина (R = Н) и уширенные сигналы гидроксилов (при R = Н). Ранее было показано, что в подобные реакции вступают и 1,2,4-триазин-4-оксиды [76].
Развивая исследования в области SNH, мы использовали эту методологию для введения в пиразины, птеридиноны и 1,2,4-триазины арилмеркаптогрупп. Ранее эта реакция не исследовалась ни в ряду 1,2,4-триазинов, ни в ряду пиразин-И-оксидов и птеридинон-Ы-оксидов.
Оказалось, что при действии на 1,2,4-триазин-4-оксиды 20 тиофенолом в присутствии трифторуксусной кислоты с последующей обработкой реакционной массы бензоилхлоридом происходит образование 5-фенилтио-1,2,4-триазинов 62 с выходом 70-90%.
Точно также протекает реакция с 1,2,4-триазин-4-оксидами 20 и замещенных тиофенолов (4-хлор-, 4-гидрокси- и 3-метокситиофенолы) с образованием соответствующих 5-арилтио-1,2,4-триазинов 62 (схема 58). Во всех случаях тиофенолы реагируют исключительно как S-нуклеофилы. Это коренным образом отличает обсуждаемую реакцию от взаимодействия пиразин-М-оксидов 42 и 1,2,4-триазин-4-оксидов 20 с фенолами и резорцином, которые реагируют лишь как С-нуклеофилы.
Строение полученных соединений доказано спектроскопией Н ЯМР, масс-спектрометрией и элементным анализом. В спектре ЯМР наблюдается сигналы арилтио-группы с суммарной интенсивностью ароматических протонов, не противоречащей приписываемому строению, что указывает на то, что тиофенолы в данной реакции участвуют как S-нуклеофилы. Сигнал протона меркапто-группы зафиксирован не был. Типичный спектр соединений 62 представлен на рис. 4.
Наблюдая существенное различие в реакционной способности пиразина-оксида и триазина-оксида в присутствии ацилирующих агентов, для реакции можно предложить 2 возможных пути протекания (схема 61): первый -ацилирование - присоединение - ароматизация и второй - присоединение -ацилирование - ароматизация. По первой схеме протекает взаимодействие, пиразин и птеридинон-оксидов со всеми нуклеофилами, использованными в работе, стадия ацилирования является обязательной. По второй схеме, в случае триазин-оксидов, стадия ацилирования не является ключевой, у триазин-оксидов хватает реакционной способности образовывать ан-аддукты в более мягких условиях, при реакциях с карбокатионами активация субстрата не требуется совсем.
Синтез и исследование люминесцентной способности аналога кипридина этиодюциферамина
Было обнаружено, что вещество 66 люминесцирует в видимом диапазоне при возбуждении монохромным УФ светом с длиной волны 310 нм. Максимум люминесценции, наблюдаемый в области 530 нм, соответствует наибольшей чувствительности человеческого глаза - 525 нм (зелёная область спектра). Т.е. данное соединение идеально подходит для визуализации невидимых ультрафиолетового света, ионизирующих излучений и пучков частиц.
Радиационная устойчивость люминофоров на основе пиразинов Систематические исследования новых методов синтеза и структурных модификаций азагетероциклов позволило предложить целый ряд новых оптических органических материалов, обладающих как фото-, так и радиолюминесценцией, пригодных для использования в качестве люминесцентных детекторов ионизирующих излучений. В настоящей главе обсуждаются результаты дозиметрических измерений воздействия импульсного электронного пучка и сравнительный анализ радиационной устойчивости (пиррол-2-ил)- и (индол-З-ил)-пиразинов.
Интенсивность ИКЛ индолилпиразина 51а в 2,3 раза ниже, чем у пирролилпиразина. Спектр ИКЛ индолилпиразина состоит из двух полос с максимумами при 460 нм и 480 нм, которые хорошо разделяются и разрешаются уже во втором кадре после воздействия импульсным пучком электронов (доза более 700 Р).
Выражаю благодарность за помощь в проведении измерений импульсной катодной люминесценции к.ф.-м.н. Д.В. Райкову, Л.И. Тархову, и профессору, д.ф.-м.н. Б.В. Шульгину (кафедра экспериментальной физики ФтФ УГТУ-УПИ) и С.Г.Михайлову, профессору, д.ф.-м.н. В.И.Соломонову (институт электрофизики УрОРАН)
Спектры ИКЛ соединения 2-ацетамино-3-зтоксикарбонил-5-метил-6-(индол-З-ил)-пиразина в полиметилиетакрилате с концентрацией 0,1% при воздействии импульсным пучком электронов
Под действием радиации поведение образца 51а несколько отличается от поведения образца 57а. Образец 51а менее устойчив к воздействию радиации: доза (2-3)-103 Р вызывает для него снижение интенсивности в 2 раза для полосы 480 нм и 2,5 для полосы 460 нм (Рис.24).
Различное поведение производных на основе пирролил- и индолилпиразина, растворенных в одной и той же твердой матрице полиметилметакрилата, под действием радиации указывает на то, что вклад в наблюдаемое радиационное тушение интенсивности исследуемых соединений пиразинов от возможных радиационных эффектов в самой матрице невелик. Скорее всего, наблюдаемое различие обусловлено различной радиационной устойчивостью отдельных фрагментов в индолил- и пирролилпроизводных пиразина, ответственных за люминесценцию. Пирролилпиразин более устойчив к воздействию радиации (к ионизации и смещению атомов), нежели индолилпиразин. В последнем под действием радиации образуются новые центры свечения, появляются две полосы ИКЛ с несколько различающимся радиационным поведением: полоса 460 нм гасится сильнее и быстрее, нежели полоса 480 нм. Последняя при дозе 103 Р становиться доминирующей в спектре. Кроме индолилпиразинов был обнаружен и другой тип органических сцинтиляторов - дицианометиленотриазинов, которые люминесцируют в кристаллическом состоянии под действием электронного удара, с максимумом испускания в области 510-530 нм с достаточно высокой интенсивностью. В отличие от триазинов, пиразины с метиленовыми заместителями не люминесцируют= Типичный спектр ИКЛ приведён на рис, 26. В отличие от данных соединений, б-метилеиопиразины 44 не люминесцируют. № Название Интенсивность, о.е. X max, нм нм 45а 5-дицианометилено-3,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 0.318 530 105 456 5-дицианометилено-6-фенил-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 0.675 515 ПО стандарт 1,4-бис-(5-фенилоксазол-2-ил)-бензол (РОРОР) 1.0 430 70
Полученные результаты делают перспективным поиск новых сцинтилляторов на основе производных пиразина и триазина в системах радиационного мониторинга при определении слабых источников нейтронного излучения. Хотя было обнаружено, что при облучении образцов большими дозами (5-радиации их интенсивность излучения падает на 40-60%, нужны годы для того, чтобы материал кардинально утратил способность к люминесценции. Кроме того, репарационные процессы могут приводить к восстановлению свойств сцинтилляторов. Й1«генс
Полученные в результате исследования люминесценции данные показывают перспективность дальнейшего поиска флюоресцентных соединений в ряду замещённых пиразинов и триазинов. 6 Биологические испытания
Образцы полученных в данной работе соединений были исследованы в ГНЦ ВБ «Вектор» на противовирусную активность. Противовирусное действие исследовалось в отношении вирусов кори, Марбург, осповакцины, оспы коров, оспы обезьян, и натуральной оспы. Противовирусное действие экспериментальных препаратов исследовали в культуре клеток почки зеленой мартышки Vero в 96-луночных культуральных планшетах. В лунки планшета с клеточным монослоем вносили по 50 мкл вируса в дозе 102 ID5o и 150 мкл питательной среды RPMI-1640 с глютамином, антибиотиками, 2% фетальной сыворотки коров и исследуемым препаратом. В контроль клеток и контроль вируса вносили среду без препарата. В качестве положительного контроля использовали препарат виразол - 500 мкг/мл. Клетки инкубировали при 37С в атмосфере 5% С02 в течение 5 суток. После этого культуральную жидкость удаляли5 в лунки планшета вносили по 30 мкл раствора кристаллического фиолетового с формалином, выдерживали 1,5 часа и измеряли оптическую плотность при 570 нм.
Токсическое действие препаратов оценивали по жизнеспособности клеток при инкубировании в присутствии препарата по сравнению с контролем клеток. По результатам строили дозозависимую кривую, по которой определяли дозу препарата, на 50% снижающую жизнеспособность клеток - CD5o Относительную степень защиты инфицированных клеток от гибели рассчитывали по формуле: где А - % жизнеспособности инфицированных клеток в присутствии препарата, В - % жизнеспособности в контроле клеток, О - % жизнеспособности инфицированных клеток без добавления препарата (контроль вируса). По дозозависимой кривой определяли ГО50 - дозу препарата, на 50% защищающую клетки от цитопатогенного действия вируса. Индекс селективности рассчитывали как отношение CD5o к ID5o
