Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Литературный обзор 12
1.1. Введение радиоизотопов галогенов в ароматические соединения 12
1.1.1. Введение радиоизотопов галогенов методами органического синтеза 14
1.1.2. Введение радиоизотопов йода в производные фенола 16
1.1.3. Введение радиоизотопов йода в производные орто-йодбензойной кислоты 18
1.1.4. Введение радиоизотопов галогенов в неактивированные производные йод- и бромбензола 21
1.1.5. Кинетика реакций изотопного обмена атомов йода в йодпроизводных бензола 24
1.2. Реакции яуклеофильяого замещения в ряду аромати ческих соединений 28
1.2.1. SJJJJ I - реакции 30
1.3. Реакции галогенароматических соединений, катализи руемые соединениями меди 32
1.3.1. Реакция сдваивания по Ульману 34
1.3.2. Реакция конденсации по Ульману 38
1.3.3. Кинетика и механизм катализируемых соединениями меди реакций нуклеофильного ароматического замещения атомов галогенов 43
1.3.4. Природа катализатора в реакциях типа Ульмана .53
1.3.5. Комплексы Си (I) с ненасыщенными системами .57
Глава 2. Обсуждение результатов 62
2.1. Реакция изотопного обмена мета-, пара-йодарилов...65
2.2. Природа медного катализатора 68
2.3. Состав реакционной смеси после реакции изотопного обмена 70
2.4. Кинетика реакций изотопного обмена йодарилов в присутствии медного катализатора 73
2.4.1. Концентрационная зависимость скорости изотопного обмена 76
2.4.2. Температурная зависимость скорости изотопного обмена, параметры активации 78
2.4.3. Сравнительная реакционная способность йодарилов 82
2.4.4. Определение порядка реакции по концентрации соли меди. 87
2.4.5. Влияние комплексообразующих добавок и растворителя на скорость реакции изотопного обмена... 90
2.5. Реакция изотопного обмена некоторых орто-замещен-яых йодбензолов 96
2.6. Реакции изотопного обмена атомов брома в орто-, мета,- пара-замещенных производных бромбензола. Сравнительная реакционная способность атомов галогенов в галогенарилах 96
2.7. О механизме реакции изотопного обмена галоген-арилов в присутствии солей меди
Глава 3. Экспериментальная часть .117
3.1. Исходные соединения, использованные для проведения исследований реакции изотопного обмена ZI7
3.2. Реакция изотопного обмена йодарилов и бромарилов. Методики эксперимента ?25
3.3. Методы анализа реакционной смеси и модельных систем 126
3.4. Исследование кинетики изотопного обмена иод-арилов в присутствии медного катализатора 128
3.5. Изучение реакционной стабильности водных растворов орто-, мета-, пара-иодгшптуранов-иод-125 132
Выводы 141
Литература 144
- Введение радиоизотопов галогенов методами органического синтеза
- Реакция конденсации по Ульману
- Состав реакционной смеси после реакции изотопного обмена
- Реакция изотопного обмена некоторых орто-замещен-яых йодбензолов
Введение к работе
Значительное число радиоактивных препаратов, меченных иодом-131 и иодом-125, широко применяемых в медицинской практике для диагностики заболеваний внутренних органов, представляют собой различные иодпроизводные бензольного ряда. Кроме того, в последнее время реализуются возможности получения в доступных количествах более короткоживущих радиоизотопов галогенов с весьма перспективными для применения в медицине ядерно-спектральными характеристиками: в частности, брома-77 ( период полураспада - 57 часов), и иода-123 ( период полураспада - 13,2 часа) с мягким V- излучением. В связи с этим разработка быстрых и технологически удобных экспресс методов введения радиоизотопов галогенов в молекулы гало-генароматических соединений приобретает особую актуальность и практическую значимость.
Спецификой производства радиофармацевтических препаратов является работа в тяжелых боксах и камерах, связанная с необходимостью защиты от радиоактивного излучения. Меченные радиоизотопами йода органические соединения - радио фармацевтические препараты, обычно представляют собой водные стерильные растворы с различным значением рН и радиоактивной концентрации, прочность радиоактивной метки в которых при стерилизации и хранении имеет особо важное значение, определяющее качество и степень пригодности препарата. Эти обстоятельства должны учитываться при разработке методов получения новых радиофармацевтических препаратов. Поэтому простота метода, в частности, одностадийность, селективность и однозначность способа введения радиоизотопов, являются определяющими при выборе химического процесса для решения соответствующих практических задач.
Развитие узкой прикладной области получения радиофармацевтических препаратов, меченных радиоизотопами йода, способствовало становлению научных исследований по разработке методов, удовлетворяющих требованиям работы с короткоживущими изотопами йода в условиях радиохимического производства. Сложившиеся к настоящему времени способы введения радиоизотопов йода в бензольные производные можно разделить на три группы: классический многостадийный органический синтез; электрофильное кодирование производных орто-иодфе-нола, в частности, белковых соединений, содержащих тирозин; изо -топный обмен иодпроизводные в расплаве. Эти методы, однако, имеют ряд принципиальных недостатков: ограниченность круга объектов, к которым применим метод, технологическая сложность, продолжительность процесса, образование смеси продуктов, нуждающихся в дополнительной очистке, низкие выходы. Перечисленные факторы ограничивают применение этих методов, в особенности, в случае термически нестабильных соединений и короткоживущих "часовых" изотопов.
Проблема введения радиоизотопов иода в различные органические соединения является также областью, связанной с теоретической органической химией, поскольку выбор соединений, пригодных для создания радиофармацевтических препаратов, и методов введения в них радиоизотопов йода определяется структурой этих соединений и свойствами их химических связей.
С точки зрения "технологичности" наиболее простым и универсальным способом введения радиоизотопов иода в йодорганические соединения является метод изотопного обмена с неорганическими формами иода, позволяющий минимальным числом технологических операций получать индивидуальные меченые соединения.
Наиболее широко изучена реакция изотопного обмена галогенов в алифатических системах с весьма подвижной связью углерод - галоген в реакции нуклеофильного замещения. Реакционная способность связи углерод - галоген бензольного кольца в различного типа решениях замещения зависит от природы атома галогена, а также характера и места заместителей в бензольном кольце по отношению к атому галогена и изучена для реакции изотопного обмена весьма фраг-ментально. Известно, что орто-галогенароматические производные, имеющие электроно-акцепторные группы, например, карбокси-, нитро-группы, в отличие от мета- и пара-галогенпроизводных проявляют относительно высокую реакционную способность в условиях нуклео-фильного замещения. Сведения о реакциях изотопного обмена с гало-генид-ионами в галогенароматических соединениях ограничены в основном производными орто-иодфенолов и орто-иодбензойной кислоты. Реакции изотопного обмена в электрофильных ( для первых ) и нуклео-фильных ( для вторых ) условиях протекают быстро и однозначно с высоким радиохимическим выходом. Для производных орто-бромбензой-ной кислоты информация об изотопном обмене атомов брома практически отсутствует. Сведения об изотопном обмене мета- и пара-иод-производных бензолов, значимом для практических целей, до начала наших исследований отсутствовали.
Целью настоящей работы являлась разработка метода введения радиоизотопов иода в молекулы неактивированных иодпроизводных бензола, позволяющего быстро, количественно, селективно, в одну стадию получать индивидуально меченые соединения, отличающиеся прочностью радиоактивной метки.
В основу разработки такого метода нами было положено исследование реакции изотопного обмена иодбензола и его мета-, пара-производных с различными донорными и акцепторными заместителями с йодистым натрием - иод-131 (125).
В 1967 году нами было найдено, что реакция изотопного обмена иодпроизводных бензола происходит с высоким радиохимическим выходом в мягких условиях в присутствии катализатора - однохлористой меди. Было изучено влияние природы катализатора и среды на радиохимический выход реакции. Найдены оптимальные условия получения меченных радиоизотопами иода производных иодбензола ( радиохими - 8 ческий выход более SO %) с высокой радиохимической чистотой (более 98 /2 ). Установлены высокая селективность реакции и индивидуальность меченых соединений.
Для разработки правильного методологического подхода к практическому применению найденной нами реакции изотопного обмена необходимо было получить как можно более обширную информацию об особенностях этой реакции. В то же время реакция изотопного обмена галогенов в неактивированных галогенарилах в присутствии медного катализатора может служить удобной моделью реакции Ульмана, характерной для галогенарилов и протекающей в присутствии медного катализатора. Отличительной чертой реакций типа Ульмана, как правило, являются очень жесткие условия реакции, плохая воспроизводимость результатов, образование сложной смеси продуктов, в частности, смол. Эти обстоятельства затрудняют изучение механизма реакций Ульмана и, несмотря на большое число специальных работ и ряд серьезных исследований этого вопроса, механизм реакций этого типа до настоящего времени не является полностью установленным. Реакция изотопного обмена иодарилов с различными.по своей природе заместителями в мета- и пара-положении, проводится в мягких условиях и может быть осуществлена в гомогенной среде с высоким радиохимическим выходом. Поэтому изучение ее могло бы с большой достоверностью дать ответ на целый ряд вопросов, связанных с представлениями о механизме реакций галогенарилов в присутствии медного катализатора.
Таким образом, как практические цели, так и теоретический интерес побудили нас провести исследование найденной нами реакции изотопного обмена с привлечением ряда методов физической органической химии. Был изучен состав продуктов реакции, проведено измерение кинетики реакции и найдены значения скоростей изотопного обмена одиннадцати ароматических иод-производных с различными донор-ными и акцепторными заместителями, исследована концентрационная зависимость скоростей изотопного обмена и определены порядки реакции по реагентам, изучена температурная зависимость и найдены параметры активации. Исследована сравнительная реакционная способность серии иодпроизводных бензола в диметилсульфоксиде и установлена корреляция реакционной способности с константами Гаммета-Тафта. Изучено влияние на скорость реакции изотопного обмена природы растворителя и некоторых добавок. Количественные данные обрабатывались с привлечением методов математической статистики, расчёты производились по программам для ЭВМ.
Результаты проведенных исследований позволили высказать ряд предположений о возможном механизме изучаемой реакции в свете представлений о процессах одноэлектронного переноса и химии комплексов переходных металлов.
Исследование особенностей данной реакции было использовано при решении задачи поиска оптимальных условий для экспресс-методов введения короткоживущих "часовых" изотопов : I и " В г .
Нами было показано, что реакция изотопного обмена атомов брома в орто-бромбензойной и орто-бромгиппуровой кислотах с бромистым натрием, несущим радиоизотопы брома, осуществляется с высоким радиохимическим выходом в мягких условиях за 15 мин в присутствии однохлористой меди. Для бромбензола и соответствующих мета-, пара-бромпроизводных необходимы более ясесткие условия.
Исследования, представленные в данной работе, позволили разработать удобную производственную технологию четырёх радиофармацевтических препаратов, три из которых: "Мета-иодбензоат натрия, меченный иодом-131", "Пара-иодбензоат натрия, меченный иодом-131", "Мета-иодгшшурат натрия, меченный иодом-131" - внедрены в производство. Препарат "Мета-иодбензоат натрия, меченный иодом-131" разрешен к клиническому применению приказом Министра здравоохранения и выпускается серийно. На препарат имеется Фармакопейная статья 42-I89S-82.
Технологическая документация по получению этого препарата передана по лицензии и внедрена в Ливийском атомном центре.
Диссертация состоит из традиционных разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы, а также содержит материалы по практическому применению.
Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель диссертационной работы, приведены основные результаты, составляющие научную новизну, определена их практическая ценность.
Литературный обзор состоит из трёх частей. В первой части приведены сведения о методах введения радиоизотопов иода в молекулы иодароматических соединений и дан критический анализ этих методов. Во второй - обобщены литературные данные об особенностях и механизме реакций нуклеофильного ароматического замещения. В третьей части подробно рассмотрены реакции галогенароматических соединений в присутствии медного катализатора, известные в органической химии как реакция Ульмана и родственные ей реакции, особое внимание уделено вопросам взаимодействия атома меди с ненасыщенными органическими молекулами.
В главе "Обсуждение результатов" приведены и обобщены данные проведенных исследований, предложена и обоснована схема механизма изучаемой реакции.
В экспериментальной части диссертации приведены методы получения и характеристики исходных соединений, сведения о других реактивах, о методиках эксперимента, анализа и обработки экспериментальных данных, а также приведены данные кинетического эксперимента.
Кроме традиционных разделов, диссертация содержит главу "Практические приложения", в которой приведены копии официальных доку - II ментов, подтверждающие практическое использование результатов данной работы в производстве радиофармацевтических препаратов и применение их в медицине.
По материалам, изложенным в диссертации, получено пять авторских свидетельств и зарубежный патент, основное содержание работы опубликовано в виде 5 статей в научных журналах и сборниках, две статьи посланы в печать. Отдельные разделы работы докладывались на Всесоюзной научно-технической конференции "XX лет производства и применения изотопов и источников ядерных излучений" ( Минск, 1268 г) на симпозиуме "Новые методы получения радиоактивных препаратов" (Варшава, 1969 г ), на "Симпозиуме по радиоактивным медицинским препаратам, применяемым в диагностике и терапии" ( ВНР, Сегед, 1973 г ), на"Ш Симпозиуме стран-членов СЭВ по радиофармацевтическим препаратам и наборам для радиоиммунологического анализа"(ГДР, Шверин, 1983 г ). По материалам диссертации разработаны 3 технологических регламента.
Диссертационная работа изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 7 рисунков. Список литературы включает 258 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Представляемая работа является частью систематических исследований по разработке методов введения радиоизотопов в радиофармацевтические препараты диагностического назначения на основе меченых органических соединений, которые в течение двадцати лет проводятся в Отделе изотопов и источников излучения Института биофизики Минздрава СССР.
Введение радиоизотопов галогенов методами органического синтеза
Для введения радиоизотопов галогенов широко используются методы синтетической органической химии / 6 /. По литературным данным, до настоящего времени это единственный путь получения органических соединений, меченных радиоизотопами фтора / 2 /. Мы не будем подробно останавливаться на этой группе методов, отметим только, что ряд задач по введению радиоизотопов иода и брома в молекулы неактивированных ароматических соединений исследователи и сегодня решают только с привлечением синтетической органической химии. При введении радиоизотопов иода и брома в процессе многостадийного органического синтеза реакции с радиоактивными соединениями осуществляют на самых последних стадиях, часто для этой цели используют реакции электрофильного галогенирования / 10 /. Для об легчения этой реакции при попытках создания экспресс-методов введения радиоизотопов прибегают к модификации заданных соединений вводом донорных заместителей в ароматическое кольцо, что вызывает необходимость дополнительной оценки биологической пригодности полученных соединений /2, 4 /.
Местоположение атома галогена в ароматическом кольце в некоторых случаях оказывает влияние на биологическое поведение соответствующих соединений / 2 /. Для получения меченых соединений используют реакцию Зандмейера /6 /и, в последнее время, триазеновый метод / 2, 4, 7 /, т.е. реакции, которые проходят ретаоспецифично. Для этой же цели в последние годы разрабатываются методы с применением элементорганических соединений ароматических производных. Реакции оловоорганических, кремнийорганических, борорганических соединений с галогенами в электрофильных условиях приводят к получению меченых соединений /2, 7 /с точно заданным положением радиоактивной метки. "В работах последних лет рекомендуется также использование таллий-органических соединений для селективного введения радиоизотопов иода / 2, 7, 8, 10 /. Безусловно, эти методы пригодны для применения в лабораторных условиях, в особенности, для получения неактивных иод- и бром-ароматических производных. Однако, они не могут быть положены в основу производственной технологии, обладая рядом принципиальных недостатков: трудной доступностью исходных соединений, невысоким выходом, сложностью состава реакционной системы, необходимостью трудоёмкого выделения целевого продукта. В соответствии с этими обстоятельствами перечисленные методы используются только в исследовательских целях. Большая группа радиофармацевтических препаратов представляет собой производные орто-иодфенола, к их числу относятся различные белки: альбумин, фибриноген, глобулины и др., имеющие в своей структуре молекулу тирозина ( рис. I ).
Наличие гидрокси-группы в ароматическом кольце этих соединений в сильной степени облегчает реакции как электрофильного иодирования, так и изотопного обмена иодфенолов с иодом в электрофиль-ных условиях, т,е. с химическими формами иода, которые могут быть источником электроположительной частицы. Реакции иодирования и реакции изотопного обмена с электроположительным иодом имеют практически тождественные особенности, связанные с условиями проведения реакции и способом генерирования электроположительного иода из исходного водного раствора йодистого натрия, содержащего радиоактивный изотоп. Электроположительные формы йода могут быть получены при окислении йодистого натрия различными окислителями, наиболее применимыми являются: перекись водорода, иодноватокислыи калий, хлора-мин-Т и другие /7/. В последние годы особенно широко применяется электрохимический способ введения радиоактивного иода, основанный на генерировании электроположительного иода в электрохимической ячейке в присутствии органического субстрата. Радиофармацевтические препараты на основе белков в настоящее время получают исключительно электрохимическим методом. Особенностям этого метода посвящена диссертация A.M. Можайского /9/. Как следует из структуры соединений (рис.1), реакции с электроположительным иодом могут быть характерны также для некоторых гетероциклов с ОН-группой в орто-положении к атому иода. Эти соединения, не содержащие атома иода в молекуле, легко вступают в реакцию электрофильного иодирования в водной среде /6,10/. Водная среда является наиболее удобной для разработки технологических методов при электрофильном иодировании и изотопном обмене в электрофилышх условиях. При работе с электроположительным иодом в водных растворах необходимо учитывать его существенную нестабильность в зависимости от величины рН водной среды, выражаемую следующими равновесными реакциями /II/: Эти реакции сопутствуют и" реакциям иодирования, и реакциям изотопного обмена, поэтому значение рН водной среды реакций этого типа является важнейшим фактором, который должен соответствовать как растворимости и кислотно-основным свойствам субстрата, так и условиям, обеспечивающим относительную устойчивость реакционно-способных форм иода и достаточную скорость реакции. Как следует из рассмотрения реакций 1-6, кислые значения рН предпочтительны для проведения реакций иодирования и изотопного обмена с однохлористым иодом. Однако, выполнение этого условия ограничено веществами, которые растворимы при значениях рН=1-3. К ним относятся дииодтирозин, азотсодержащие гетероциклы: урацил, цитозин / 12 /. Производные орто-иодфенола, например, Бенгальская роза, нерастворимы при значении рН=5 и ниже. Следовательно, принимая во внимание реакции 1-6, рН соответствующей реакционной среды должно быть в пределах 5-7.
Данное значение рН является оптимальным еще и по другой причине. Методами ИК-, ЯМР-, ЯКР -спектроскопии, установлено, что связь С-галоген в орто-галогенфенолах поляризована водородной связью с ОН-грушюй, что может способствовать реакции замещения /13, 14, 15 /. Как показано нашими исследованиями, скорость реакции изотопного обмена Бенгальской розы с однохлори-стям иодом, содержащим радиоизотопы иода, в фосфатном буфере при рН=5,9- 6,3, сравнима со скоростями реакций неорганических ионов и обеспечивает получение меченого продукта с высоким радиохимическим выходом / 16 /. радиофярмацевтических препаратов составляют также производные орто-иодбензойной и 2,4,6-трииодбензойной кис лот. Наиболее распространенным является препарат на основе орто-иодгшшуровой кислоты ( рис. 2 ) для исследования функции почек. Для этой же цели применяются Трииодраст и Триомбрин. Эти препараты, а также Билигност и Конрей могут использоваться для исследований желчевыводящих путей. Особенностью структуры этих соединений является наличие в орто-положении к ароматической связи углерод-иод электроноакцепторных заместителей, которые в сильной степени активируют эту связь к ну-клеофильным реакциям. Кроме того, нашими исследованиями методом ЯКР / 17, 18 / показано, что -С00Н, и -СООТ-С СООН-грутты в орто-положении к атому иода в ароматическом кольце образуют внутри -молекулярную водородную связь, которая в разной степени поляризует связь углерод-иод. Оба эти фактора могут оказывать благоприятное влияние на ее реакционную способность, в частности, в реакции изотопного обмена с йодистым натрием. По литературным данным, реакции изотопного обмена соединений этой группы протекают с высоким радиохимическим выходом в водной среде при значении рН, соответствующем собственной кислотности этих соединений. Практическая доступность меченых производных орто-иодбензойной кислоты определила их широкую и давно признанную известность в качестве радиофармацевтических препаратов. Соответственно обширна и литература, посвященная способам получения меченных радиоизотопами иода производных орто-иодбензойной кислоты / 19 - 29 / . Из литературных данных /21-24/"и на основании последовательных исследований, проведенных в нашей лаборатории /27-29/, следует, что реакция изотопного обмена орто-иодгиппуровой кислоты с йодистым натрием-иод-131 без носителя в водной или водно-спиртовой среде протекает с радиохимическим выходом более 90 % при рН=5-6 за 2 часа нагревания при температуре 105-110. Найденное значение рН, соответствующее рН орто-иодгиппуровой кислоты (5,8 в воде) является
Реакция конденсации по Ульману
К числу реакций этого типа относится взаимодействие арилгало-генидов с фенолами, тиофенолами ( эфирная конденсация ), ароматическими аминами, арилсульфоновыми шюлотами и другими нуклеофилами, имеющими ароматическую природу, в присутствии медного катализатора. Открытая в 1904 году эфирная конденсация и родственные реакции широко применяются в органической химии и являются в большей степени исследованными, чем реакции, описанные -в предыдущем разделе, т.к. их можно наблюдать в менее жестких условиях, которые позволяют измерять кинетику этих реакции, и они не осложнены побочными процессами в такой степени, как реакции сочетания. В литературе реакции конденсации рассматриваются обычно вместе с реакцией сочетания /73-74/. Наиболее систематические сведения до 1973 года приведены в обзоре Мороза и Шварцберга / 77 /. Температурный интервал, в котором осуществляются эти реакции также достаточно широк ( 100 - 300 С ), однако наиболее информативные исследования проводились в диапазоне 130-170 С. Субстратами, как; правило, являлись хлор - и бром-производные, которые термически стабильны в этих условиях. Многочисленные данные, приведенные в обзоре / 77 /, говорят в пользу того, что каталитической активностью обладает медь в одновалентном состоянии, а металлическая медь и двухвалентные соединения приобретают каталитическую активность в процессе окислительно-восстановительных реакций, протекающих в реакционной среде. Другие металлы, их окислы и соли: Tl , о. о. Со , Fe , Mi t 2 не обнаруживали достаточной каталитической активности в этой реакции. Подвижность уходящего галогена типична для всех реакций Ульмана I > &г- > С С . Строгой корреляции между эффективностью растворителя и его свойствами не найдено, однако все применяемые растворители имели основную природу, различные комплексообразующие добавки, ингибируют или промотируют реакцию. Электроноакцепторные группы, в особенности нитро- и карбо-кси-группы в орто-положении, способствуют реакции. Электронодонор-ные заместители оказывают слабое дезактивирующее влияние.
Реакция сопровождается в некоторых случаях восстановительным дегалогени рованием, реакциями обмена галогена и сочетания. По поводу механизма этой реакции, как и в случае реакции сочетания, существуют различные представления, посредством которых авторы старались объяснить экспериментальные факты в соответствии с теоретическими воззрениями в органической химии к моменту, когда та или иная концепция создавалась. При изучении реакций сдваивания и конденсации по Ульману уже давно /72-78, 85 / была отмечена весьма небольшая чувствительность реакций к влиянию заместителей в мета- и пара-положении независимо от их природы. Это обстоятельство, а также наличие самих продуктов сдваивания и побочных продуктов восстановительного дегалогенирова-ния в отсутствие явных источников подвижного водорода, успешное течение реакции сочетания иодбензолов с этилбензоатом с образованием 2- и 4-этплкарбокспдифенилов и с ди- и три-нитро бензолом, приводило исследователей к мнению, что высокотемпературные реакции имеют свободно-радикальный механизм.
Полученные впоследствии данные по ускоряющему влиянию УФ-облучения на некоторые реакции конденсации и другие реакции с нуклеофиламп / 132 /, малое значение реакционной константы р для решений, коррелируемых уравнением Гаммета, / 78 / ингибирующпй эффект некоторых перехватчиков радикалов /76/ указывают на радикальный характер промежуточных частиц в реакциях типа Ульмана. Однако существуют данные, которые находятся в противоречии с представлениями о свободно-радикальном механизме. Например, распределение продуктов типичных свободно-радикальных реакций, например, м-динитробензола с перекисью бензопла., не совпадает с найденным для такой же реакции с иодбензолом в присутствии металлической меди / 73 /. В свободно-радикальных реакциях вообще следует ожидать более сложного состава побочных продуктов /76, 87 /. Вайнгартен в работе / III / по изучению особенностей и кинети ки реакции конденсации бромбензола с фенолятом калия в диглиме при 100 С исходит из следующих положений: 1) каталитической активностью обладают только соединения одновалентной меди; 2) влияние природы и положения заместителей на подвижность атома галогена характерно для реакций нуклеофильного замещения; 3) подвижность атомов I > В г- > С E»F симбатна легкости разрыва связи С-галоген; 4) в литературе имелись сведения о свойствах эг - комплексов галоидных арилов с переходными металлами и о существовании комплекса атома Си. (I) с бензолом / II2-II5 /.
Автор считает, что определяет скорость и направление реакции координация атома меди с эг - электронами ароматического кольца фенолят-иона. Атом меди при этом играет роль дополнительного активирующего электроноакцепторного заместителя, облегчающего нукле-офильное замещение галогена , подтверждением чему, по мнению автора служит легкость нуклеофильного замещения галогена в зг - комплексах, например, хлорбензола с трикарбонилом хрома по сравнению с некоординированным лигандом / 115 /. Высказанные предположения особенно интересны тем, что впервые при объяснении механизма реакции Ульмана обсуждается особая роль ароматичности субстрата. Чаще всего роль меди усматривается в координации ее только по атому галогена ароматического соедішения /51, 73, 116 /, в особенности популярным является четырехцентровыи механизм Бэкона и Хилла, о котором подробно пойдет речь ниже / 75 /. Заслуживают внимания работы, выполненные Литваком и Шейном / ІІ7-І24 / по реакции конденсации бромбензолов с фенолятами и алкоголятами щелочных металлов. Реакции изучались при температурах 130 С и 170 С в смеси полярных растворителей в присутствии галогенидов одновалентной меди.
Состав реакционной смеси после реакции изотопного обмена
В литературном обзоре приведены сведения о том, что реакции нуклеофильного ароматического замещения неактивированных соедине ний в присутствии медного катализатора, как правило, проходят в более мягких условиях, чем реакции сдваивания и конденсации по Ульману. В этих условиях авторами многих работ не было обнаружено биарилов и продуктов восстановительного дегалогенирования, свидетельствующих о протекании побочных процессов/71,125,137,155,160/: Изучаемая реакция изотопного обмена происходит в чрезвычайно мягких условиях, однако, поскольку использованный нами способ обнаружения меченых продуктов не дает ішформации о полном составе продуктов после реакции, было проведено исследование реакционной смеси методом гнзо-жидкостной хроматографии (табл. 3). В качестве нерадиоактивных моделей были взяты реакции двух соединений: I) йод-бензола в ДМСО; 2) йодбензола и іг - иоднитробензола в ДМСО и в ацетонитриле в присутствии однойодистой меди. Проводился направленный поиск продуктов сдваивания по реакции Ульмана, восстановительного дегалогенирования и восстановления нитрогрушш ( для п - йод-нитробензола ). Для модели второго типа в качестве свидетеля использовался п - нитродифенил, т.к. известно /76/, что при реакции сдваивания двух различных галогенарилов наибольший выход достигается для молекул противоположных по степени активирования к реакции Ульмана. В нашем примере это должен быть продукт сдваивания йодбензола с п - йоднитробензолом: Как следует из данных таблицы 3 никаких органических соединений, кроме исходных йодарилов и растворителей, после проведения реакции изотопного обмена в реакционной смеси не обнаружено. Метод КОС, по нашим и литературным /34/ данным, не позволяет достаточно чётко разделить мета- и пара-изомеры йодарилов. Извеет т но /203/, что в области 1200-650 см частоты полос поглощения в ИК-спектрах определяются положением заместителей и могут использоваться не только для определения типа замещения, но и для количественного анализа смесей продуктов различных типов замещения.
В ИК-спектрах пара-йодбензойной кислоты наблюдаются интенсивные по —т —т лосы 1015 см и 855 см , тогда как в спектре мета-йодбензойной кислоты в этих областях нет поглощения. В спектре мета-йодбензой-ной кислоты наблюдаются интенсивные полосы в области 675 до 700 см отсутствующие в спектре пара-йодбензойной кислоты ( рис. 3). Таким образом, как нами установлено на модельных смесях, можно проводить количественный анализ изомерных кислот с содержанием примеси изомера до 5 %, На модельных неактивных опытах мета- и пара-йодбензой-ных кислот с Жа. I в присутствии Си С 2 было показано, что действи-" тельно, образуются индивидуальные йодбензойные кислоты, а не смеси изомеров (возможная примесь изомера - менее 5 % ). Данные по составу реакционной смеси модельных опытов, полученные методами ШК и ИК-спектроскопии, позволяют с достаточной уверенностью считать, что найденная нами реакция изотопного обмена йодарилов с йодистым натрием- йод-ІЗІ(І25) в присутствии солей одновалентной меди селективна, обеспечивает получение индивидуальных исходных соединений и не осложнена течением побочных процессовI Для получения дополнительной информации об особенностях данной реакции следовало провести ее количественное изучение. Мы исследовали кинетику реакций ряда производных бензола с различными элек-тронодонорными и акцепторными заместителями. Как видно из литературного обзора, кинетика реакций изотопного обмена атомов йода в иодарилах практически не изучена.
С другой стороны имеется только ограниченное число работ, в которых приводятся данные по кинетике реакций галогенарилов с нуклеофилами в присутствии соединений меди, позволяющих составить количественное представление о сравнительной реакционной способности различных галогенарилов / 78, ІІ9-І20, 176/. Изучаемая нами реакция является удобной моделью реакций типа Ульмана. Отсутствие побочных продуктов, мягкость температурных условий, гшюгенность реакционный среды позволяет провести изучение кинетики изотопного обмена ряда мета- и пара-производных йодбензо-ла с йодистым натрием-йод-ІЗІ(І25) в присутствии однохлористой меди достаточно строго и достоверно и получить количественную информацию о сравнительной реакционной способности этих соединений. Б качестве объектов исследования были выбраны йодароматические соединения, содержащие донорные и акцепторные заместители, а именно: мета- и пара-йоднитробензолы,йодбензойные кислоты, йодтолуолы, йод-анизолы, а также йодбензол. Гомогенность реакционной среды обеспечивалась применением апротонных сольватирущих растворителей донор-ного типа: диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, пиридин. В соответствии с литературными данными /125/, наиболее благоприятным для проведения кинетических измерений является диметилсульфоксид.
Реакцию изотопного обмена проводили в интервале температур 76,5 - 56,2 С в диапазоне концентраций 0,8 - 0,02 М по йод-органическому соединению и 0,16-0,002 М по йодистому натрию, концентрация однохлористой меди составляла во всех случаях, кроме специальных 0,01 М. Изучаемая реакция рассматривалась нами как единственный процесс, приводящий к получению меченных радиоактивным иодом соединений, поскольку в отсутствие катализатора реакция изотопного обмена для иодарилов (табл. I ) практически не даёт меченых продуктов. Общая схема реакции может быть представлена уравнением: внимание указанное выше допущение, для расчёта скорости реакции изотопного обмена может быть использовано уравнение Мак Кэя /40, 44 / для двухкомпонентной системы: где:г =: к. (д 4. в ) / ЛВ - постоянная "скорость" изотопного обмена при заданных концентрациях реагентов; R - скорость реакции, определяемая по уравнению действующих масс; А, В - концентрация реагентов: иодорганического соединения и йодистого натрия; и - степень обмена, которая при А » В ( в 100 раз ) определяется как отношение счёта в импульсах иодорганического соединения к суммарной активности реакционной пробы за определенный промежуток времени. Данные по определению "скоростей" изотопного обмена г- - приведены в таблице 17 и, как видно из небольшой ошибки определения, уравнение Мак Кэя для всех исследованных соединений независимо от типа заместителя хорошо выполняется ( рис. 4 ).
Реакция изотопного обмена некоторых орто-замещен-яых йодбензолов
Необходимостью двоякого рода взаимодействия атома меди с ароматическим кольцом и атомом иода можно объяснить и следующий проведенный нами эксперимент. Орто-иодтолуол и орто-иоданизол вступают в реакцию изотопного обмена только в присутствии соли одновалентной меди, причём с большей скоростью, чем иодбензол. Этот факт противоречит общему характеру влияния CHg- и CHgO-групп на нуклеофильную реакцию и не может быть объяснён дополнительным координационным взаимодействием заместителей непосредственно с атомом меди, как в случае "орто-эффек-та" карбоксильных и нитро-групп /73,161,170/. Скорость изотопного обмена 2,6-диметилиодбензола еще больше (табл.10). Можно предположить, что стерические препятствия выводят атом иода из плоскости бензольного кольца и, тем самым, облегчают одновременную координацию атома меди с ароматической системой и атомом иода подарила, способствуя образованию переходного состояния необходимой для течения реакции структуры. Повышенная реакционная способность атомов галогенов, обусловленная выходом их по пространственным соображениям из плоскости бензольного кольца, отмечена при изучении реакций нуклеофильного ароматического замещения в присутствии соединений меди для 1,8-галогеннафтой-ных кислот / 152 /. Сравнительная реакционная способность атомов хлора, брома и иода в молекулах галогенарилов в данной реакции специально не исследовалась Известно, что для реакций типа Ульмана порядок реакционной способности выражен всегда определенно СЕ«Вг 1 /72-80,161/, Нами получены качественные данные, подтверждающие такой же порядок, в особенности,высокую реакционную способность атомов иода в изучаемой реакции. Так мета-, пара- хлор и бром-бензойные кислоты, хлор- и бромбензолы не вступают III в реакции обмена галогена о йодистым натрием в найденных нами условиях, пригодных для количественного обмена атомов иода в аналогичг-ннх иодцроизводных. В отсутствие катализатора атом брома ароматического кольца даже в активированном орто-положении к карбонильной и карбоксиамидной группам, в отличие от атома иода в том же положении, не вступает в реакцию изотопного обмена с бромистым натрием-бром-82 даже при длительном ( 24 часа ) нагревании при температуре 100 в водной среде. Нами показано (табл. II), что в присутствии однохлористой меди при температуре 80-90 в водно-спиртовой среде реакция изотопного обмена орто-бромбензойной кислоты с бромистым натрием-бром-82 достигает глубины 90-95 % за 5 минут, а орто-бромгиппуровой кислоты за 15 минут, при этом радиохимическая чистота целевого продукта составляет более 98 %,
В мета-, пара-бромбензойных и мета-, пара-бромгиппуровых кислотах, а также в бромбензоле реакция изотопного обмена с бромистым натрием-бром-82 с высоким радиохимическим выходом ( более 85 % ) также протекает в присутствии однохлористой меди, но при более высокой температуре ( 120-130 ) и за более продолжительное время ( 2-3 часа ) ( табл. II ). Однако, в этих не условиях не происходит изотопный обмен атомов хлора в орто-хлорбензойной кислоте с хлористым натрием-хлор-36. Сравнительная реакционная способность атомов галогенов в рассматриваемой реакции совпадает со сродством атомов галогенов к атому одновалентной, а не двухвалентной меди. Известно / 178-179, 191, 212 /, что прочность связи атома меди (+1) с лигандами определяется-поляризуемостью последних, и чем она больше, тем устойчивее комплекс. Ряд прочности связи в комплексах Са+ с галоге-нидами в водных растворах установлен: F" С 6г" I". ( Си+-металл класса " в " ). Для МЕДИ в двухвалентном состоянии этот ряд имеет обратный порядок ( 6Lt++- металл класса " а. ). Константы устойчивости галогенидных комплексов меди (+ І) в воде имеют следующие значения /217/ И ь /M.L2 : СВ - 5,5 (20С); Вг - 5,9 G25 С);] 8,9 С25 )С. Большая поляризуемость атома йода, обеспечивающая возможность сильного взаимодействия с орби-талями металла, приводит к особо прочной, в сильной степени ко-валентной связи атомов меди и йода, определяющей и столь малую растворимость Сиїв воде /218/: ПР СгхСІ = І,2.І0 6; ЦрСгхВг= а _ то 5,25.10" ; npCul =1,1.10 . Взаимодействием атомных орбита-лей меди и йода объясняется, очевидно, существование однойрди-стой меди как единственного йодного производного меди. Принимая во внимание свойства атома &i (I) как комплексооб-разователя класса " в " можно предположить, что разница в подвижности атомов галогенов в изучаемой реакции объясняется характером координационного взаимодействия атомов меди ( 1+ ) как с галогеном галогенарила, так и галогенид-йоном. Проведенные нами исследования позволяют сделать некоторые предположения относительно механизма изучаемой реакции, рассматривая ее при этом как модель реакций типа Ульмана и, тем самым, развить известные из литературы представления о механизме этих реакций. Несмотря на то, что кинетические порядки по реагентам, положительное значение р и параметры активации, характеризуют изучаемую реакцию как бимолекулярную нуклеофильную, величина р , характер влияния заместителей, растворителей и сам факт необходи мости присутствия медного катализатора, в соответствии с литературными данными по реакциям типа Ульмана, исключает аналогии с S-82- - ароматическим механизмом. Данные табл. I и 2 и соображения, изложенные в разделе 2.2 , на наш взгляд убедительно говорят о том, что каталитически активна в реакции изотопного обмена йодарилов именно одновалентная медь. Особенностью атома меди в состоянии окисления 1+ является, как известно / 119, 191, 195 /, с одной стороны ее способность достаточно легко переходить в состояние окисления 2+ и, с другой стороны, образовывать устойчивые комплексы с р и Т\ электронными системами. Причём, как было указано, вклад дативного взаимодействия d орбиталей при таком комплексообразовании существенно велик / 186-192 /. Еще в 1969 году мы /221/ выдвинули предположение о том, что каталитическая активность медных соединений в реакции изотопного обмена йодарилов с йодистым натрием- йод-131 (125) определяется способностью одновалентной меди быть донором электрона для ароматического ядра йодарила.
Руководствуясь литературными данными, а также общими соображениями, вытекающими из концепции одноэлектрон-ного переноса /219/ - механизма SET /60, 220/ ,механизм реакции может быть представлен общей схемой: е модель реакции нуклеофильного ароматического замещения - реакцию галогенарилов с элементарным нуклеофилом - сольватированным электроном, к тому времени уже достаточно изученную Анбаром с соавторами /222-225/. Процесс взаимодействия сольватированного электрна с ароматическим соединением, естественно, можно считать родственным одноэлектронному переносу. И действительно, эти реакции имеют некоторые сходные черты: например, влияние заместителей, значение реакционной константы р /222/, более высокая реакционная способность йод- и бром-производных /224/. Для серии производных бензола в реакции с гидратированным электроном получено практически одно и то же значение энергии активации, что может служить подтверждением предположения авторов о том, что стадия, определяющая скорость реакции всегда одна и та же, а именно, присоединение электрона к ароматическому ядру /225/. Принятое авторами представление об образовании анион-радикального интермедиата при взаимодействии сольватированного электрона с ароматическим кольцом казалось нам весьма подходящей аналогией для изучаемой реакции. Течение реакции изотопного обмена пара-йодбензойной кислоты с йодистым натрием-йод-ІЗІ в водной среде при внешнем - облучении через промежуточное состояние типа анион-радикала предположил в 1Ь67 году Эпплеби / 34 /. Появление в 1970 году идеи Баннета об анион-радикальном механизме некоторых нуклеофилъных ароматических реакций замещения ( 5 1 ) подтверждает правомочность предлагаемой нами схемы механизма. Как было указано в литературном обзоре, течение реакции нуклеофильного ароматического замещения по механизму S_.,I предполага-ет присоединение электрона к ароматическому ядру с образованием
