Введение к работе
Актуальность проблемы. В связи с резистентностью микроорганизмов актуален поиск и создание новых эффективных антибактериальных препаратов, которые либо дополняют существующие лекарственные средства, либо полностью вытесняют применяемые ранее антибиотики. При этом особое значение приобретают синтетические или полусинтетические препараты, ассортимент которых может быть обеспечен химическим или микробиологическим синтезом ключевых соединений и их дальнейшей химической модификацией. Примерами могут служить (5-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины), а также фторированные хинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлокса-цин, офлоксацин, эноксацин и др.). Показателен тот факт", что уже через несколько лет после появления фторхинолонов на фармацевтическом рынке' объемы их продажи превысили 1 млрд американских долларов.
В то же время, в России производство субстанций фторхинолонов до сих пор отсутствует, хотя потребность здравоохранения в них составляет до 10 тонн в год. Наше внимание привлек один из наиболее активных препаратов этой группы - ПЕФЛОКСАЦИН [1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолин-карбоновая кислота, мезилат, дигидрат], обладающий рядом преимуществ, таких как широта спектра действия, превосходные фармакокинетические характеристики, относительная простота синтеза, доступность исходного сырья, благоприятная патентная ситуация в России. С учетом этих факторов разработка технологии получения пефлоксацина представлялась чрезвычайно актуальной и практически важной задачей.
Разработка технологии получения пефлоксацина проводилась в соответствии с Постановлениями ГКНТ СССР от 28.02.90 № 129, от 22.05.91 № 785 и последующими решениями Миннауки РФ от 23.06.92 № 1723ф, от 24.08.92 № 2473ф. Работа велась научными коллективами нескольких институтов: Уральского государственного технического университета (УГТУ УПИ) (головная организация). Института органической химии (ИОХ) РАН, Государственного научного центра по антибиотикам (ГНЦА), ИОХ Уфимского научного центра РАН, Пермского филиала ГИПХ, Уральского филиала ВНИХФИ.
Цель работы. Настоящее исследование посвящено созданию технологии получения пефлоксацина и полупродуктов его синтеза, разработке технологич-
ных методов,урлопунещя на,основе доступного ор/тю-дифторбензола.
Научная новизна. Впервые разработана технологичная схема синтеза пефлоксацина из 3,4-дифторанилина и показана ее технологическая приемлемость. Определены оптимальные условия осуществления процесса для основ-. ных стадий синтеза.., ,,...„
Предложенная, схема синтеза пефлоксацина предусматривает использование в качестве исходного сырья 1,2-дифторбензола, оригинальный способ получения .которого с использованием карбенной технологии разработан в ИОХ РАН под руководством академика О.М. Нефедова. В отличие от описанных в патентной литературе способов получения пефлоксацина, в которых одной из ключевых стадий синтеза является замещение атома хлора в 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоте на остаток N-метил-пиперазина, предлагаемая,схема включает другой интермедиат, а именно 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, в результате чего удалось повысить выход и чистоту конечного продукта.
Установлено тачкже, что, проведение внутримолекулярной конденсации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе насыщенных алканов C,2-CiS позволяет получить с высоким выходом другой ключевой синтон -'.этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты.
Практическая ценность работы. На основе проведенных исследований, разработаны "Лабораторной, регламент получения пефлоксацина", "Опытно-промышленный регламент производства пефлоксацина производительностью 10 тонн в год", подготовлены исходные данные для разработки ТЭО на проектирование установки по производству пефлоксацина на Усолье-Сибирском фармацевтическом комбинате. Наработка субстанции препарата для клинических испытаний проведена в Опытном цехе ИОХ УНЦ РАН (г Уфа): первые образцы субстанции пефлоксацина выпущены в 1997 году Опытным заводом РАН (г. Волгоград). Разработаны методы аналитического контроля субстанции пефлоксацина.и всех полупродуктов. Утверждены временные фармакопейные статьи на субстанцию (ВФС № 42-2427-94), стандартный образец (ВФС № 42-2426-94) и лекарственную форму препарата, имеется приказ министра МЗ РФ N 59 от 14.05.95 , разрешающий промышленный выпуск препарата.
Апробация работы. Результаты исследований доложены на IX Всероссийской конференции по химическим реактивам (Краснодар, октябрь 1996 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе патент РФ и 2 авторских свидетельства.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы 133 наименований и приложения. Материал диссертации изложен на 107 страницах.
