Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 10
1.1. Методы синтеза и химические превращения полинитрометил- 1,3,5-триазинов
1.1.1. Циклотримеризация полинитроацетонитрилов и полинитро- иминоэфиров
1.1.2. Деструктивное нитрование различных производных 1,3,5- 13 триазина
1.1.3. Взаимодействие 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина с солями тринитрометана
1.1.4. Химические превращения полинитрометил-1,3,5-триазинов 25
1.2. Нуклеофильное замещение в я-дефицитных гетероциклах 34
1.3. Химические свойства алифатических и ароматических полинитрометильных соединений
2. Обсуждение результатов 48
2.1. Синтез тринитрометил-1,3,5-триазинов 48
2.1.1. Синтез исходных моно- и бис-тринитрометил-1,3.5-триазинов 48
2.1.2. Взаимодействие ЦХ с солями тринитрометана в присутствие фенолов, спиртов, тиофенолов и тиолов. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов
2.1.3. Реакции нуклеофильного замещения тринитрометильной 64
группы в бис-тринитрометил- 1,3,5-триазинах. Синтез дизамещенных тринитрометил-1,3,5-триазинов
2.1.3.1. Замещение тринитрометильной группы под действием О- нуклеофилов
2.1.3.2. Замещение тринитрометильной группы под действием N- нуклеофилов
2.1.3.3. Замещение тринитрометильной группы под действием S- нуклеофилов
2.1.3.4. Замещение тринитрометильной группы под действием С- нуклеофилов
2.2 Реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов 77
2.2.1 Синтез солей динитрометил-1,3,5-триазинов 77
2.2.2 Взаимодействие тринитрометил- 1,3,5-триазинов трифенилфосфином.
2.3 Химические превращения 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов 89
2.3.1 Синтез замещенных динитрометильных' производных 1,3,5- триазина
2.3.2 Синтез 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-фуроксанов и 1,3,5- триазинилнитроформальдоксимов
2.3.4 Синтез и строение цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5- 112 триазинов
2.4 Синтез производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она 124
2.5 Биологическая активность полинитрометил-1,3,5-триазинов 137
3. Экспериментальная часть 146
Выводы 183
Список литературы 185
- Циклотримеризация полинитроацетонитрилов и полинитро- иминоэфиров
- Нуклеофильное замещение в я-дефицитных гетероциклах
- Синтез исходных моно- и бис-тринитрометил-1,3.5-триазинов
- Химические превращения 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов
Введение к работе
Поиск методов синтеза новых гетероциклических систем, способов введения и трансформации заместителей - одна из актуальных задач химии гетероциклов. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных продуктов гетероциклического ряда. Примером такого типа заместителей являются полинитрометильные группы, связанные с я-дефицитным гетероциклом, в частности, дизамещенным 1,3,5-триазином.
До настоящего времени полинитрометил-1,3,5-триазины рассматривались исключительно как энергонасыщенные соединения, при этом целью исследователей было максимальное насыщение цикла 1,3,5-триазина эксплозофорными группировками. Вместе с тем, полинитрометил-1,3,5-триазины обладают рядом свойств, позволяющих рассматривать их как основу для синтеза новых производных 1,3,5-триазина. Сочетание хорошо уходящей тринитрометильной группы и тс-дефицитного 1,3,5-триазина открывает широкие возможности по введению в цикл различных заместителей на основе реакции нуклеофильного замещения. Однако, наличие в тринитрометил-1,3,5-триазинах двух электронодефицитных центров: атома углерода цикла и атома углерода тринитрометильной группы, не позволяет однозначно предсказать центр нуклеофильной атаки. Другим реакционноспособным фрагментом полинитрометил-1,3,5-триазинов являются собственно тринитрометильная группа, синтетические возможности которой до конца не исчерпаны. Влияние цикла 1,3,5-триазина может привести к реализации новых путей трансформации этого фрагмента. С другой стороны, реакции динитрокарбанионов, достаточно полно исследованные в алифатическом ряду, практически не исследованы в ряду тс-дефицитных гетероциклов. Поэтому от 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона можно ожидать превращений, которые приведут как к получению функциональных динитрометильных производных, так и новых реакций, обусловленных влиянием гетероцикла и заключающихся в трансформации динитрометильного фрагмента в другие функциональные группы и структурные единицы. Развитие этого направления в химии 1,3,5-триазинов, основанного на химических превращениях тринитро- и динитрометильных групп, может позволить существенно расширить синтетический потенциал полинитросоединений. Помимо широких синтетических и прикладных перспектив полинитрометил-1,3,5-триазины могли представлять собой интересные объекты для изучения некоторых теоретических аспектов, таких как взаимное влияние цикла 1,3,5-триазина и полинитрометильного фрагмента, реакции нуклеофильного замещения, таутомерные перегруппировки.
Цикл 1,3,5-триазина уже зарекомендовал себя как прекрасный «строительный блок» при создании противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибактериальных средств, гербицидов и введение полинитрометильного фрагмента могло бы привести к получению новых биологически активных соединений.
Работа проводилась в рамках выполнения проектов НТП "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники" Министерства образования РФ (per. № 04.05.001), ведомственной НТП «Развитие научного потенциала высшей школы» Федерального агентства по образованию РФ (мероприятие 1 «Проведение фундаментальных исследований в рамках тематических планов» проекты 1.4.01, 1.3.06, 1.2.07), гранта Губернатора Самарской области.
Цель настоящей работы заключалась в систематическом изучении химических превращений тринитрометильной и динитрометильной групп в ряду 1,3,5-триазина и разработке на этой основе комплекса новых методов синтеза функциональных производных 1,3,5-триазина. В соответствии с поставленной целью в ходе решались следующие задачи:
- разработка эффективных методов синтеза новых тринитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в различном сочетании оксо-, амино-, азидо-, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппы; - исследование химических превращений тринитрометил- и динитрометил-1,3,5-триазинов как с сохранением полинитрометильного фрагмента в молекуле, так и с превращением в другие функциональные группы и молекулярные фрагменты;
- разработка методов синтеза производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина на основе тринитрометил-1,3,5-триазинов;
- изучение особенностей строения полинитрометил-1,3,5-триазинов и тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов;
- выявление биологической активности в ряду полинитрометил-1,3,5-триазинов.
Диссертация состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, библиографического списка и приложения. В литературном обзоре рассмотрены работы, отражающие достигнутый уровень развития химии полинитрометил-1,3,5-триазинов, кратко рассмотрены механизмы реакций нуклеофильного замещения в ти-дефицитных гетероциклах и химические превращения ди- и тринитрометильных соединений. Обсуждение результатов включает пять разделов. Первый посвящен разработке различных подходов к синтезу моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов. Во втором и третьем разделах обсуждаются результаты изучения химических превращений тринитрометил- и динитрометил-1,3,5-триазинов и синтез функциональных производных 1,3,5-триазина. Четвертый раздел посвящен синтезу и изучению химических свойств производных новой гетероциклической системы тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина. В пятом разделе обсуждаются данные по биологической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов. В каждом разделе отдельно обсуждаются вопросы строения синтезированных соединений. В экспериментальной части приведены методики синтеза. В приложении приведены температура плавления, данные элементного анализа, УФ, ИК, Н, С ЯМР, масс-спектров синтезированных соединений, результаты РСА 18 полинитрометил-1,3,5-триазинов и производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина, а также данные по биологической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов.
Благодарности. Автор глубоко признателен и благодарен Булычеву Ю.Н. (НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН) за исследование цитотоксической активности; Попкову СВ. (кафедра ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева) за исследование фунгицидной активности; Гранику В.Г., Григорьеву Н.Б. и Левиной В.И. (ГНЦ НИОПИК), Азизову О.В. и Арзамасцеву А.П. (Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), Севериной И.С. (Институт биомедицинской химии РАМН) за исследование NO-донорной активности; Ширяеву А.К. и Пимерзину А.А. (СамГТУ) за квантово-химические расчеты; Литвинову И.А., Мироновой Е.В., Криволапову Д.Б. (ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН) и Косаревой Е.А. (СамГТУ) за рентгеноструктурные исследования.
Циклотримеризация полинитроацетонитрилов и полинитро- иминоэфиров
Для синтеза 1,3,5-триазинов, содержащих различные заместители, широко используются методы, основанные на реакциях циклоконденсации функциональных производных карбоновых кислот (хлорангидридов, ангидридов, сложных эфиров, иминоэфиров, амидинов, N-ацилгуанидинов, N-имидоилгуанидинов, тиоцианатов и др.) [1-4, 10, 11]. Однако, попыток синтеза полинитрометильных производных 1,3,5-триазина методом циклоконденсации алифатических полинитрометильных соединений (нитрилов, иминоэфиров, эфиров кислот и др.) с амидинами, гуанидинами, N-ацилгуанидинами, N-имидоилгуанидинами, дициандиамидом и другими соединениями в литературе не обнаружено.
Для синтеза 2,4,6-тризамещенных 1,3,5-триазинов также успешно применяется циклотримеризация нитрилов в присутствие спиртов и фенолов под высоким давлением или соответствующих иминоэфиров в присутствие кислых катализаторов [1, 2, 12-14]. Описано несколько попыток синтеза полинитрометильных производных 1,3,5-триазина методом циклотримеризации.
В работе [18] приведены результаты исследований по циклотримеризации фтординитроацетонитрила в присутствие в качестве катализаторов спиртов и фенолов под высоким давлением (0,8-1 ГПа). Реакция сопровождается образованием целого ряда продуктов: 2-алкокси(арилокси)-4,6 бис(фтординитрометил)-1,3,5-триазинов; 2,4-диалкокси-(арилокси)-6 фтординитрометил-153,5-триазинов; 2,4,6-триалкокси(арилокси)-1,3,5 триазинов; соответствующих иминоэфиров; фтординитрометана и ряда неидентифицированных продуктов. Примечательно, что среди продуктов не обнаружено 2,4,6-трис(фтординитрометил)-1,3,5-триазина.
По мнению авторов статьи, фтординитроацтонитрил циклотримеризуется до 2,4,6-трис (фтординитрометил)-1,3,5-триазина. Однако выделить его не удается, так как в присутствии спиртов и фенолов фтординитрометильные группы последовательно нуклеофильно замещаются на алкоксильные (арилоксильные) с выделением фтординитрометана. Побочным процессом в данном случае является образование из фтординитроацетонитрила соответствующего иминоэфира. C(N02)2F + R0H NAN C(N02)2F F(N02)2O N - HC(N02)2F RCT "N" "C(N02)2F NWN F(N02)2CT W X(N02)2F OR OR + ROH /V +ROH + RQH, NpsN „ NWN -HC(N02)2F JkA. -HC(N02)2F RJI RO N C(N02)2F RO/ N OR В чистом виде соединения выделены не были, об их образовании судили по масс-спектрам и спектрам ЯМР.
Таким образом, на отдельных примерах была показана принципиальная возможность получения полинитрометильных производных 1,3,5-триазина циклотримеризацией полинитроацетонитрилов и соответствующих иминоэфиров, однако, широкого распространения в химии полинитрометил-1,3,5-триазинов этот метод пока не нашел ввиду сложности и плохой воспроизводимости.
Метод деструктивного нитрования карбонильных соединений (кетонов, карбоновых кислот, сложных эфиров) широко используется для формирования в молекуле полинитрометильных (тринитрометильной и динитрометильной ) групп [19-22]. В работах [17, 22, 23] сообщается о результатах исследований по синтезу полинитрометил-1,Зэ5-триазинов деструктивным нитрованием 2,4,6-трис-(дикарбоксиметилен)-1,3,5-гексагидротриазина и его производных.
Нитрование 2,4,6-трис-(дикарбоксиметил)-1,3,5-триазина, полученного гидролизом соответствующего трет-бутилового эфира трифторуксусной кислотой [23], (по сообщению авторов это соединение, возможно, существует в илиденовой форме - 2,4,6-трис-(дикарбоксиметилен)-1,3,5-гексагидротриазина) смесью концентрированных серной и азотной кислот (мольное соотношение 1:1), взятых в десятикратном избытке против стехиометрического, приводит к 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазину с выходом 60%: ROOCLXOORТHN"NH HOOC.„ HN .COOHNH C(N02)3 ROOC l ixOOR COOR COOR HOOC J X/COOH COOH COOH №)3ГхС№)з R= Bu; і r CF3COOH; ii - H2S04 + HN03 Изменение мольного соотношения исходный 1,3,5-триазин : серная кислота : азотная кислота до 1:2,5:10 приводит образованию 2-динитрометил-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина в смеси с 10-20% 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина [17].
В работах [28-31] описаны результаты изучения взаимодействия 2,4,6-трихлор 1,3,5-триазина (цианурхлорида, ЦХ) с различными солями тринитрометана. Взаимодействие ЦХ с солями тринитрометана может протекать по четырем реакциям, отличающихся использованием в реакции различных катионов соли тринитрометана и отсутствием или присутствием дополнительных реагентов. Взаимодействие ЦХ с рядом солей тринитрометана с катионами металлов, третичного и четвертичного аммония протекает в виде интенсивного разложения, сопровождающегося резким подъемом температуры и выделением газообразных продуктов (при отсутствие внешнего охлаждения).
Гидасповым А.А. предложен механизм реакций тринитрометилирования ЦХ, объединяющий все четыре типа реакций (неопубликованные данные). Представленный ниже механизм тринитрометилирования ЦХ наиболее полно объясняет с единых позиций все существующие на данный момент экспериментальные данные, образование тринитрометильных производных 1,3,5-триазина и других продуктов реакции при использовании самых разнообразных солей тринитрометана и различных сореагентов. На первой стадии в результате нуклеофильной атаки тринитрометильного аниона на ЦХ по SN2AT механизму образуется 2,4-дихлор-6-тринитрометил-1,3,5-триазин:
Нуклеофильное замещение в я-дефицитных гетероциклах
Начиная с 50-х годов 20 века изучению реакций нуклеофильного замещения в ароматическом и гетероциклическом ряду уделяется большое внимание [53-63]. Реакции нуклеофильного замещения в химии тг-дефицитных гетероциклов отличаются сложностью протекания и многообразием механизмов. В некоторых случаях замещение может приводить к одному и тому же продукту, но осуществляться по разным, параллельно реализующимся механизмам. Основными из них являются механизмы присоединения-отщепления SN2AT ИЛИ SN(AE), отщепления-присоединения или «гетариновый» SN(EA), радикальнонуклеофильный мономолекулярный SRNI, механизм присоединения нуклеофила, раскрытия кольца и последующего замыкания кольца SN(ANRORC). Ввиду того, что в данной работе не используются объекты, содержащие водород в качестве заместителя в гетероцикле, особенности нуклеофильного замещения водорода в гетероциклах не рассматриваются в настоящем обзоре. Механизм присоединения-отщепления S Ar (SNAE). Этот механизм характерен для субстратов, содержащих активированный галоген или другую уходящую группу, и наиболее широко распространен в ряду гетероциклов. Схема реакции включает две стадии: + X" N Nu При замещении хорошо уходящих групп скорость реакции определяется первой стадией, а соответствующий а-комплекс очень неустойчив. Наоборот, в случае трудно уходящих групп иногда удается зафиксировать а-комплекс, a скорость реакции определяется второй стадией. При образовании о-комплекса важное значение имеет координация пиридинового атома азота с противоионом анионного нуклеофила, водородом нейтрального нуклеофила или растворителем. Стадии присоединения и отщепления сами по себе достаточно сложны, имеются доказательства [64] одноэлектронного переноса между нуклеофилом и субстратом при образовании о-комплекса или между а-комплексом и основанием на второй стадии.
Можно выделить несколько факторов, оказывающих существенное влияние на реакцию нуклеофильного замещения в л-дефицитных гетероциклах. Превращение субстрата в анион сильно замедляет, а иногда и полностью ингибирует замещение. Наоборот, образование катиона резко ускоряет нуклеофильное замещение, чем и обусловлено явление кислотного катализа. В целом электроноакцепторные заместители облегчают, а электронодонорные затрудняют реакцию замещения (отступления от этого правила наблюдаются в случае кислотного катализа, когда наличие электронодонорных заместителей облегчает превращение субстрата в катион). Кроме случаев катализа путем образования катиона, возможно ускорение реакции замещения за счет образования комплексов с пиридиновым атомом азота (металлические комплексы в присутствие ионов металлов или комплексы с протонодонорными растворителями). Возможен также бифункциональный катализ [6], при котором активируется субстрат путем связывания азагруппы и одновременно облегчается отщепление протона из переходного состояния:
При реализации этого механизма ключевым интермедиатом является высокоактивный гетарин, образующийся при отщеплении галогенводорода от гетерилгалогенида под действием основания. Отщепление происходит ступенчато, сначала под действием основания отщепляется протон, затем от образовавщегося карбаниона отщепляется нуклеофуг. Показательно, что образуется 3,4-дегидропиридин, а не 2,3-дегидропиридин, что связано с более высокой кислотностью водорода в положении 4 по сравнению с водородом в положении 2. Лимитируюшей скорость стадией всего процесса является ионизация связи С-Н в субстрате, приводящая к образованию карбаниона. Выделение продуктов cine-замещения не является необходимым и достаточным критерием гетаринового механизма. Одним из важнейших доказательств образования гетарина служит улавливание его с помощью специальных ловушек (например, фурана с последующим восстановлением в изозхинолин).
Замещение no SRNI механизму по существу цепной процесс: инициирование (УФ-излучение [69], щелочные металлы [70], электрохимическое инициирование [71,72]) включает перенос электрона к субстрату; анион-радикал элиминирует нуклеофуг, а образовавшийся гетарильный радикал реагирует с нуклеофилом; цепная реакция возобновляется после переноса электрона от образовавшегося анион-радикала на другую молекулу субстрата. В некоторых случаях реакция идет без катализатора, если нуклеофил является хорошим восстановителем.
Одним из главных доказательств реализации SRNI механизма является торможение реакции в присутствие ингибиторов радикальных реакций. Довольно часто в реакциях по SRNI механизму наблюдается замена уходящей группы на водород или фрагмент растворителя, что обусловлено высокой реакционной способностью гетарильного радикала.
Как видно из приведенной схемы при раскрытии цикла атом азота амида калия обменивается с атомом азота цикла (доказательство было осуществлено с использованием соединений, меченных азотом 5N).
Как правило параллельно с SN(ANRORC) механизмом реализуется другой механизм нуклеофильного замещения. В случае вышеприведенной реакции доля SN(ANRORC) механизма составляет 80%, остальная часть исходного соединения реагирует по нормальному SN2AT механизму. Показательно, что активация галогена электроноакцепторными группами снижает долю SN(ANRORC) механизма в пользу SN2AT. Так аминирование 2-хлор-5-нитропиридина на 75% протекает по SN(ANRORC) механизму и на 25% по SN2Ar, в то время как 2-хлор-3,5-динитропиридина на 93 % реализуется механизм SN2Ar и только 7% приходится на долю SN(ANRORC) [73].
Наряду с нормальным SN(ANRORC) механизмом, при котором заместитель вступает к тому же атому углерода, у которого находился галоген, выявлены аналоги cine- и tele-замещения [55, 62].
Синтез исходных моно- и бис-тринитрометил-1,3.5-триазинов
Несмотря на то, что ранее был реализован ряд реакций ЦХ с солями тринитрометана в присутствии нескольких сореагентов: воды (реакция окси-бис-тринитрометилирования); солей аммония, первичных и вторичных аминов (реакция амино-бис-тринитрометилирования); спиртов (реакция диалкокси-моно-тринитрометилирования), было очевидно, что синтетический потенциал этой реакции далеко не исчерпан [28-31]. Логично было предположить, что в процесс тринитрометилирования ЦХ могут быть вовлечены и другие сореагенты, например, такие аналоги спиртов как фенолы, тиофенолы и тиолы. Однако имеется ряд существенных различий в свойствах спиртов, фенолов, тиофенолов и тиолов, которые могут оказать существенное влияние как на протекание самой реакции тринитрометилирования цианурхлорида, так и на конечный результат. Во-первых, кислотность фенолов (рКа=4-11 [116, 117]), тиофенолов (рКа=6-8 [117]) и тиолов (рКа метилового эфира тиогликолевой кислоты=7,68 [116]) значительно выше, чем кислотность алифатических спиртов (рКа=15-16 [116]). Во-вторых, алкилирование фенолов и тиофенолов может протекать как по атому кислорода или серы (О-, S-алкилирование), так и по атому углерода ароматического цикла (С-алкилирование) [118], в то время как для алифатических спиртов возможно только О-алкилирование. В-третьих, тиофенолы и тиолы склонны к образованию дисульфидов в присутствие окислителей [119-121]. В свою очередь, некоторые фенолы могут выступать как ингибиторы радикальных реакций окисления [122, 123], в частности, фенолы и нафтолы, с электронодонорными заместителями используются в качестве антиоксидантов [122, 124, 125]. Таким образом, учитывая вышеприведенные различия в свойствах, априори было затруднительно предсказать как возможность осуществления реакции тринитрометилирования цианурхлорида с фенолами, тиолами и тиофенолами, так и строение продуктов реакции.
Изучение реакции ИХ с калиевой солью тринитрометана в присутствии фенолов показало, что продуктами реакции являются диарилоксизамещенные тринитрометил-1,3,5-триазины 19-35 (побочно образуется калиевая соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина). По строению полученных продуктов данное взаимодействие является диарилокси-моно-тринитрометилированием ЦХ.
Поскольку реакция диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ, безусловно, является многостадийным процессом, необходимо было выяснить, как зависит выход 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов от времени выдержки реакционной смеси. Результаты экспериментов (табл. 2.1.1) показывают, что выход 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 24, ЗО, 32-34 достигает своего максимального значения при временах выдержки близких ко времени исчезновения в реакционной массе одного из реагентов-ЦХ. Дальнейшая выдержка реакционной массы (даже в 2 раза превышающая время исчезновения ЦХ) не приводит к увеличению выхода диарилоксипроизводных. Этот факт указывает на то, что лимитирующей стадией всего процесса является стадия- взаимодействия ЦХ с солью тринитрометана.
Температура проведения реакции диарилокси-моно тринитрометилирования ЦХ оказывает существенное влияние не только на продолжительность реакции и выход продуктов, но и на само направление реакции (см. табл. 2.1.2). Для фенола и фенолов с электронодонорными заместителями (о-, т-, р-СН3 и др.) в интервале 0-20С реакция протекает в нормальном режиме с максимально возможным выходом- продуктов. При увеличении температуры до 30С для фенола и фенолов с электронодонорными заместителями выход 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов значительно уменьшается, для фенолов с акцепторными заместителями (о-, т-, p-Hal, N02, СООМе) остается практически неизменным. При увеличении температуры реакции до 40 С для фенолов с акцепторными заместителями выход продуктов диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ существенно снижается, а для фенола и крезолов реакция завершается разложением реакционной массы. Наиболее вероятной причиной этого является то, что повышение температуры провоцирует значительное ускорение побочных реакций окисления фенолов [123], которые начинают преобладать над основной реакцией.
Таким образом, для фенолов с электронодонорными заместителями предпочтительным является проведение реакции при температурах 10-20С, а для фенолов с электроноакцепторными заместителями - при 20-30С. Существенным фактором, влияющим на выход 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов, является количество вводимого в реакцию фенола.
При использовании ор/яо-замещенных фенолов выход продуктов реакции снижается, что обусловлено экранированием реакционного центра заместителем в ор/ио-положении. Изменение кислотности фенолов на 3-4 порядка влияет на выход 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов (разница в выходе для фенолов с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями составляет 10-15%), но не сказывается на продолжительности реакции. Пример 2,4-динитрофенола показывает, что в реакции могут с успехом использоваться дизамещенные фенолы и фенолы с величиной рКа 7.
Сравнение реакционной способности различных реагентов в реакции тринитрометилирования ЦХ показало, что фенолы менее реакционноспособны, чем вода (введение в реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ 1 моля воды на 1 моль ЦХ приводило к образованию только соли гидрокси-бис тринитрометил-1,3,5-триазина и полностью подавляло образование диарилоксипроизводных), но более реакционноспосбны, чем аммонийные соли тринитрометана (проведение реакции диарилокси-моно тринитрометилирования ЦХ с аммониевой, диметил(этил)аммонийными солями тринитрометана приводило к образованию исключительно диарилоксипроизводных и отсутствию в продуктах реакции аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов).
Полученные результаты (табл. 2.1.5) интересны с двух точек зрения. Во-первых, с препаративной точки зрения реакция алкокси-арилокси-тринитрометилирования ЦХ уникальна тем, что в ходе one pot реакции в цикл 1,3,5-триазина вводятся три различных заместителя, что открывает большие синтетические перспективы синтеза самых разнообразных алкокси-арилокси-тринитрометил-1,3,5-триазинов. По своему синтетическому потенциалу эта реакция не уступает реакции совместной циклотримеризации трех различных нитрилов или соответствующих иминоэфиров [10-14]. Во-вторых, образование 36-42 указывает на то, что в реакциях тринитрометилирования ЦХ реакционная способность спиртов и фенолов примерно одинакова и является весомым аргументом в пользу общности механизма реакций диалкокси-моно-тринитрометилирования ЦХ и диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ. При проведении реакции в присутствие фенолов и метанола при соотношениях ЦХ : HO-Ar-R : МеОН=1 : 1-1,5 : 2,5 выход 2-метокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 36, 40-42 не превышал 15-25 %. Увеличение количества фенола при одновременном уменьшении количества метанола (ЦХ : HO-Ar-R : МеОН=1 : 2,5 : 1-1,5) выход целевых 2-метокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 36, 40-42 возрос до 35-50 %, при этом выход 2,4-диарилокси- и 2,4-диметокси-тринитрометил-1,3,5-триазинов остался на прежнем уровне.
При использовании в реакции спиртов, с объемными заместителями (Es для СН3 = 0,00; для СН(СН3)2 = -0,85; для СН2С6Н5 =-0,72; для цикло-С6Ни = -1,19 [37]), т.е. менее реакционноспособных, чем метанол, наблюдалась обратная картина. При проведении реакции в присутствие иара-нитрофенола и г?о-пропанола, циклогексанола и бензилового спирта при соотношениях ЦХ : HO-Ar-N02 : ROH= 1 : 1,5-2,5 : 1-1,5 выход 2-алкокси-4-гса/?я-нитрофенокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 37-39 не превышал 15-25 %. При увеличении количества спирта (ЦХ : HO-Ar-N02 : ROH=l : 1-1,5 : 2,5) выход 2-алкокси-4-яа/?а-нитрофенокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 37-39 возрос до 30-45 %.
Химические превращения 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов
Хлорирование солей динитрометил-1,3,5-триазинов осуществляется элементным хлором в воде или четыреххлористом углероде или сульфурилхлоридом с четыреххлористом углероде, бромирование элементным бромом или NBS в воде или четыреххлористом углероде. Положительных результатов при фторировании солей динитрометил- 1,3,5-триазина удалось добиться только при использовании дифторида ксенона в ацетонитриле [113]. Применение фтор-азотной смеси приводило к неизбирательному фторированию, сопровождающемуся деструкцией цикла 1,3,5-триазина, аналогично описанному разрушению цикла 1,3,5-триазина при фторировании молекулярным фтором замещенных 1,3,5-триазинов, которое завершается образованием целого ряда продуктов, вплоть до линейных [162].
Алкилирование солей динитрометил-1,3,5-триазина метилиодидом в среде апротонных растворителей (ацетон, ацетонитрил, ДМСО, ДМФА и др.) приводит к получению динитроэтильных производных 1,3,5-триазина 238-248. При использовании ряда аклилирующих агентов (EtI; n-Prl; i-Prl; Т=20-50С, выдержка до 7 суток) продукты алкилирования получены не были, с другими (CH2=CH-CH2I; AdCOCH2Br; BnCl; Т=50-120С) происходило образование и последующее разложение нестабильных нитроновых эфиров. Полученные в результате сложные многокомпонентные смеси, разделить которые не удалось. Возможно, это связано с низкой нуклеофильностью 1,3,5 триазинилдинитрокарбаниона, обусловленной делокализацией отрицательного заряда.
Присоединение 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона к карбонильной группе формальдегида по реакции Анри приводит к образованшо динитроспиртов 249-258. Высшие альдегиды не удалось ввести в реакцию, несмотря на варьирование катализаторов, используемых для синтеза (3-нитроспиртов [163], температуры реакции и времени выдержки реакционной массы.
Необходимо отметить, что при 20-40С присоединение акриловой кислоты не происходит, реакция начинается только при температурах выше 60C. He удалось осуществить взаимодействие солей динитрометил-1,3,5-триазина с метиловым эфиром метакриловой и кротоновой кислоты, что, по-видимому, обусловлено стерическими препятствиями со стороны непредельного соединения.
В целом, по увеличению активирующего влияния в реакции с 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионом заместители в непредельном соединении можно расположить в следующий ряд: СООН CN СООМе СОСНз, что в целом согласуется с рядом, приведенным в [101]. В ряде работ описано образование побочных продуктов при присоединении непредельных соединений к тринитрометану [102-106]. Их образование является следствием протекания побочных процессов: элиминирования азотистой кислоты от продуктов присоединения по Михаэлю и образования непредельных соединений; внутримолекулярной атаки атомом кислорода одной из нитрогрупп а-углеродного атома по отношению к электроноакцепторной группе с последующим гидролизом нитритопроизводного до а-гидроксипроизводного и повторного присоединения непредельного соединения к образовавшемуся динитрокарбаниону. Для изученных солей динитрометил-1,3,5-триазинов и непредельных соединений образование подобных продуктов обнаружено не было.
В некоторых случаях в реакции Михаэля можно использовать четвертичные аммониевые соли оснований Манниха [164-166]. Нами была изучена реакция солей динитрометил-1,3,5-триазина с диэтилметил-(2-бензоилэтил)-аммоний йодидом. Первоначально в результате обменной реакции образуется четвертичная аммониевая соль динитрометил-1,3,5-триазина. Затем в результате отщепления протона от 3-углеродного атома и элиминирования диэтилметиламина образуется фенилвинилкетон, который в реакции с 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионами дает 3-замещенные 3,3-динитропропилфенилкетоны 302-308.
Показательно, что при взаимодействии хлорангидридов 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот с нуклеофилами реакция протекает селективно по карбонильной группе, замещение всего динитрометильного фрагмента не происходит.
Температура плавления, данные элементного анализа, ИК- и Н ЯМР спектров замещенных динитрометил-1,3,5-триазинов приведены приведены в табл. ПЗ. В литературе имеется достаточно обширные данные по УФ, ИК, Н, С ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии производных 1,3,5-триазина [3, 4, 167-175]. На момент написания работы в Кембриджском банке рентгеноструктурных данных были представлены результаты PC А 328 производных 1,3,5-триазина. Однако данные о строении полинитрометил-1,3,5-триазинов были весьма ограничены [17, 23, 24, 26, 27, 43-46, 49, 50].
Анализ ИК спектров замещенных динитрометильных производных 1,3,5-триазина показывает, что полосы поглощения цикла 1,3,5-триазина находятся в тех же интервалах частот, что и для тринитрометил-1,3,5-триазинов. Отнесение высокочастотной полосы 1600-1530 см"1 не вызывает затруднений, однако в некоторых случаях она перекрывается с полосой асимметричных валентных колебаний нитрогрупп (для замещенных динитрометильных производных 1,3,5-триазина). Рядом с низкочастотной полоса в области 820-790 см"1 находится полоса поглощения связи С-С1 в хлординитрометил-1,3,5-триазинах (сильно сдвинута в область высоких частот из-за наличия двух нитрогрупп). В галогендинитрометил-1,3,5-триазинах асимметричные валентные колебания нитрогрупп (vas) проявляются в области 1620-1600 см"1, для остальных замещенных динитрометил-1,3,5-триазинов - в области 1610-1590 см 1 и иногда перекрывается с полосой поглощения ароматического кольца и высокочастотной полосы поглощения цикла 1,3,5-триазина. Таким образом, введение акцепторных заместителей в динитрометильный фрагмент (нитрогруппа, галоген) приводит к смещению асимметричных валентных колебания нитрогрупп (v ) в сторону более высоких частот. Данные по поглощению функциональных групп (ОН, С=0, CN) в замещенных динитрометил-1,3,5-триазинах представлены в табл. П 5.
Данные Н ЯМР функциональных заместителей при динитрометильной группе представлены в табл П 5. Сигналы протонов метиленовой группы, соединенной с динитрометильной группой проявляются в виде триплета (КССВ J = 6,7-7,7 Гц) при 2,90-3,85 м.д., в то время как сигналы протонов метиленовой группы, соединенной с другой функциональной группой R (R = СООН, COOAlk(Ar), CN, CONRjRs, СОМе) проявляются в виде триплета (КССВ J =6,7-7,7 Гц) при 2,40-3,15 м.д. Интересно отметить, что в случае 3-(1,3,5-триазинил)-3,3-динитропропилфенилкетонов 302-308 (R=COPh) сигнал протонов метиленових групп при динитрометильной и бензоильной группах проявляется в виде синглета в области 3,28-3,64 м.д.
Данные по 13С ЯМР спектроскопии 2-метокси-4-морфолино-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов представлены в табл. П 6. В спектрах присутствуют три сигнала ядер 13С цикла 1,3,5-триазина: 162,8-166,2 м.д. атом углерода при полинитрометильной группе; 166,3-167,8 м.д. атом углерода при аминозаместителе; 170,3-170,8 м.д. атом углерода при метоксигруппе. Изменение структуры полинитрометильного заместителя сказывается на положении сигнала ядра 13С цикла 1,3,5-триазина, соединенного с этой группой: для тринитрометильной группы - 162,81 м.д.; для замещенной динитрометильной группы - 164,0-164,5 м.д.; для динитрокарбаниона - 166,14 м.д. Сигнал ядра С полинитрометильного фрагмента проявляется в спектре не во всех случаях - в спектрах тринитрометильного, фтор-, хлординитрометильного производного и калиевой соли динитрометильного производного этот сигнал отсутствует. Для функциональных динитрометильных производных сигнал ядра С проявляется в области 119,9-121,6 м.д., для бромдинитрометильного производного при 116,24 М.Д., в цвиттер-ионного 2-метокси-4-морфолино-6-динитрометил-1,3,5-триазина при 110,36 м.д.
