Содержание к диссертации
Введение
1. О свойствах окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений и проблеме теоретической оценки токсичности 7
1.1 Предпосылки и экологическое обоснование анализа связи "структура-биологическая активность-токсичность" окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений
1.2 Анализ зависимостей между структурными характеристиками и биологическим действием окси- и амидосодержащих гетероциклических соединени
1.3 Методы и компьютерные системы анализа и прогноза токсического действия и биологической активности окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений
1.4 Заключение по обзору литературы
2. Обоснование выбора и характеристика объектов и методов исследования
2.1. Характеристика окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений как объектов исследования 30
2.2. Выбор методов анализа связи «структура- токсичность» и прогноза токсичности 37
3. Анализ влияния структурных характеристик на токсическое действие
3.1. Анализ характера влияния элементов строения на токсические свойства (арил)гетерилпроизводных оксикислот 38
3.2. Влияние структурных фрагментов (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот на токсичность 53
4. Формирование и реализация компьютерной системы моделей прогноза токсичности 59
4.1 Формирование математических моделей прогноза интервальных значений токсичности (арил)гетерилпроизводных оксикислот
4.2 Формирование и апробация моделей прогноза токсичности (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот 71
4.3 Формирование иерархіиеского комплекса прогноза токсичности производных (арил)гетерилпроизводных оксикислот 73
4.4 Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности производных (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот
5. Структурно - токсикологический анализ биологически активных молекул 89
5.1 Анализ связи «структура-токсичность-гербицидная активность дизайн и прогностическая оценка потенциальных гербицидов (арил)гетерилпроизводных оксикислот
5.2 Структурный анализ и модификация пестицидно-активных (арил)гетерилпроизводных сульфонилмочевины с учётом токсичности 102
5.3. Прогноз и целенаправленный синтез фармакологически активных бензимидазолсодержащих производных карбаминовых кислот с токсикологическим обоснованием направлений молекулярного дизайна и синтеза125
6. Методы проведения расчётных и экспериментальных исследований 132
6.1 Методика теоретических компьютерных исследований связи «структура-токсичность» 132
6.2 Методика проведения синтеза производных метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты 144
Выводы
Литература
Приложение
- Анализ зависимостей между структурными характеристиками и биологическим действием окси- и амидосодержащих гетероциклических соединени
- Выбор методов анализа связи «структура- токсичность» и прогноза токсичности
- Влияние структурных фрагментов (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот на токсичность
- Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности производных (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот
Анализ зависимостей между структурными характеристиками и биологическим действием окси- и амидосодержащих гетероциклических соединени
В области токсикологии химических веществ накоплен достаточный объем эмпирических данных, которые свидетельствуют о влиянии особенностей их строения (наличие ароматического ядра, кратких связей, вида и количества заместителей и др.) и физико-химических свойств (молекулярной массы, летучести, растворимости и т.д.) на характер и уровень токсического эффекта химических соединений [42-46]. Большой вклад в становление отечественного направления количественной токсикологии внес Лазарев.Н.В. [47]. Им впервые предложена оригинальная физико-химическая классификация неэлектролитов, показана возможность прогнозирования величин смертельных и наркотических концентраций. Несколько позднее выявлена количественная зависимость пороговой концентрации вещества в крови у кроликов, изменяющая характеристики безусловного сгибательного рефлекса, от растворимости вещества в крови [49].
К середине двадцатого века осуществлены попытки теоретического прогнозирования токсичности по доступным физико-химическим показателям [50]. Появились известные уравнения Гаммета и Тафта для гомологических рядов производных бензойной кислоты, алифатических соединений. Исходя из предположения, что биологический эффект определяется одной реакцией, предложено уравнение для расчета токсического действия, которое выполняется во многих гомологических рядах [51]. Позднее уравнение было модифицировано в силу того, что биологический эффект многих соединений определяется не одной, а комплексом реакций, в т.ч. физическим транспортом яда к месту действия и химическим взаимодействием с рецептором. Предложен способ расчета токсичности соединений, не вступающих в специфическое химическое взаимодействие с бирсубстратом, по парахору, который легко рассчитывается по структурной формуле соединения [52]. Зависимость токсического действия от физико-химических свойств (ФХС) исследована как в гомологических рядах, так и в группах разнородных соединений [53]. Показано, что на уровне коэффициента корреляции 0,90 не обнаруживается связей ни одного из 38 изученных доступных ФХС ни с одним параметром токсикометрии как в пределах гомологических рядов, так и в группах разнородных соединений. Первые такие связи отмечены для наркотического действия только на уровне г=0,80. Наилучшие корреляции обнаружены с поверхностным натяжением (г-0,52), критической плотностью (г-0,60), абсолютной дисперсией (г-0,59) [43]. На группах разнородных соединений ароматических аминов, фенолов, в ряде работ, отмечается более слабая зависимость острой токсичности с доступными ФХС [54].Тем не менее, для фосфорорганических соединений найдена тесная корреляция между острой токсичностью (CLso) и ФХС [55]. В последние годы появилось значительное число работ, в которых исследуется зависимость токсичности от комплекса физико-химических и квантово-химических показателей [45, 56-59]. В настоящее время осуществляется исследование возможности прогнозирования токсичности с использованием разнообразных показателей биологической активности и различных токсикологических характеристик (раздражающего действия, коэффициента кумуляции, острой токсичности при различных путях введения вещества и др. [42, 43, 60], как для гомологических рядов, так и для групп разнородных соединений.
На практике применение расчетных уравнений ограничено трудностью проведения требуемых биологических испытаний с целью получения соответствующих показателей для исследуемых химических веществ, т.е. они не пригодны для проведения перспективного прогноза токсического уровня действия до синтеза. В отечественной литературе широко представлено направление, рассматривающее проблему прогнозирования токсичности с точки зрения зависимости между токсическим действием и доступными экспериментальными ФХС. Так, из 38 исследованных ФХС авторы [43] рекомендуют использовать для прогнозирования острой токсичности только несколько, а именно, показатель преломления, плотность, молекулярную массу, температуру кипения, температуру плавления. Отмечена относительно хорошая корреляция токсичности с поверхностным натяжением, критической плотностью, абсолютной дисперсией. Для практического применения рекомендовано более 60 уравнений расчета ориентировочных безопасных уровней воздействия для разных классов органических соединений по таким легко доступным константам, как молекулярная масса,
Выбор методов анализа связи «структура- токсичность» и прогноза токсичности
Все данные, получаемые при исследовании связи «структура-токсичность» и формировании моделей распознавания интервальных значений токсичности в рамках системы SARD, можно разделить на следующие группы: 1. Данные, отражающие оценки относительного характера влияния отдельных структурных параметров (отдельных фрагментов структур органических соединений и некоторых их сочетаний) на проявление токсичных свойств. При этом могут быть выделены определённые элементы строения молекул исследуемых химических соединений, которые являются наиболее вероятно ответственными за связывание с рецепторами. На основе выявления характера влияния структурных признаков на проявление токсичных свойств органических соединений можно выявить некоторые специфические «токсофоры» и «антитоксофоры». Данные о «токсофорах» могут служить предпосылками для формирования гипотез о причинах и механизмах действия исследуемых химических соединений. 2. Данные, включающие математические модели распознавания и прогноза токсичности (решающий набор признаков и правила отнесения к альтернативным группам). 3. Данные, необходимые для структурного анализа и проведения дизайна. Каждая из групп данных может быть использована, в зависимости от профессиональных потребностей и возможностей, как в совокупности, так и отдельно, для определения некоторых предварительных общих тенденций.
При использовании результатов, отражающих относительный характер влияния отдельных структурных параметров, целесообразно рассматривать взаимное окружение фрагментов в структуре и ориентироваться на более крупные подструктуры, так как в зависимости от сочетания с другими признаками характер их вклада может существенно изменяться. При исследовании связи «структура-токсичность», проведённом на 200 соединениях массива 1, проанализировано признаковое пространство, характерное для исследуемых структур. Анализ оценок информативности признаков для различных альтернативных групп показал, что наиболее интересным является выявление признаков (монад, диад, триад), характерных для соединений альтернативных групп, образуемых на ЭПК-1 [150], ЭПК-2 [500], ЭПК-4 [1000], ЭПК-5 [1500], ЭПК-7 [2000], ЭПК-10 [3000], ЭПК-13 [5000] (рис.3.1-3.6). Признаковые пространства данных альтернативных групп характеризуют исследуемые соединения не только по классам опасности, но и в более узких интервалах внутри довольно обширного класса умеренно-токсичных соединений. При анализе исследуемые структурные признаки дифференцированы: по качественному составу (наличие определённых функциональных групп и их сочетаний); по влиянию на токсичность (знаки информативности «+» и «-» характеризуют увеличение и уменьшение токсичности); мере влияния на токсические свойства (по убыванию абсолютных значений информативности, г) Признаки характерные для чрезвычайно- и высокотоксичных соединений При совместном анализе признаковых пространств моделей нами проанализировано влияние на токсичность как отдельных функциональных групп (монад, рис.3.1), так и различных их сложных сочетаний (диад, триад). В результате выделены 232 признака, имеющие положительные значения информативности по всем моделям. Среди них дополнительно отобраны признаки с информативностью г 0,1 на ЭПК-1 [0,1-150-28000], табл.П.1.2.
Они являются наиболее потенциальными «токсофорами». Их присутствие и накопление в структуре может значительно увеличивать токсичные свойства. Среди них выделены следующие наиболее опасные фрагментарные сочетания основных функциональных групп, рис.3.1.- 3.6. Ациклические азотсодержащие признаки Третичный атом азота ( N-) индивидуально характерен для высокотоксичных соединений, хотя и в небольшой степени (г 0,1), рис.3.1. С определёнными функциональными группами (рис.3.2.) соединений: с двумя метальными группами, изоцианидньтм и -О-фрагментами, метальной и оксо- или метиленовой при гетероатоме, или тио- группами, рис.3.2. Во всех подобных сочетаниях присутствует одна и более отдельные токсичные группы, которые и определяют относительный характер образуемого сочетания. в Вторичная аминогруппа (-ГЧН-) наиболее характерна как для высокотоксичных так и для малотоксичных соединений, рис.3.1. Высокотоксичные сочетания образует со следующими группами: с метальной и карбонильной, тиофосфидной, метиленовой при гетероатоме и тиофосфидной, двумя метановыми, рис.3.3. о Аминогруппа (-NH?-) характерна в невысокой степени (г 0.1) только для высокотоксичных, рис.3.1.
Наиболее опасные высокотоксичные сочетания образует со следующими группами: с метиленовой группой при гетероатоме и атомом углерода, вторичной амино- и изоцианидной, имино- и оксо- или этиленовой группами, рис.3.4. « Изоцианидная f-N=C ) в виде отдельного фрагмента наиболее характерна для малотоксичных соединений, рис.3.1. Однако, кроме вышеуказанных, образует следующие опасные сочетания с токсичными группами: тиофосфидной, метильной, атомом кислорода, рис.3.4. о Нитрогруппа (-NO?) нечасто встречается в структурах обучающей выборки, поэтому индеффирентна по характеру влияния на токсичность. Однако образует довольно опасные сочетания в основном с циклами. В ациклических признаках сочетается с этиленовой и метильной группами, которые и определяют токсичный характер, рис.3.4. Ациклические серу- и кислородсодержащие признаки В основном встречаются в азотсодержащих сочетаниях и отмечены выше, рис.3.2.-3.4. Дополнительно к ним выявлены следующие токсичные признаки, рис.3.5-3.7. Атом кислорода (-Q-) встречается в основном в высокотоксичных соединениях. При этом образует наиболее опасные сочетания: с оксо- и этиленовой группами, с полн. зам. атомом углерода и метильной или метиленовой при гетероатоме группами, с метинокси группой, с этиленовой и метиленовой при гетероатоме или метановой группами, с двумя метановыми группами, рис.3.6-3.7. о Сульфидная группа (-S) встречается в умереннотоксичных соединениях, рис.3.1. Образует высокотоксичные сочетания, в которых присутствует третичный азот, рис.3.2. о Тиокетонная группа ( C=S) характерна как для высокотоксичных, так и для малотоксичных соединений, рис.3.1. Образует высокотоксичные сочетания с присутствием азогруппы, а также аминной или этиленовой, или тиокетонной групп, рис.3.4. в Сульфонильная группа ( SCb) индивидуально характерна высокотоксичным соединениям, рис.3.1. Наиболее опасные сочетания образует с метильной или этиленовой группами, рис.3.5. Тиофосфидная группа (- P=S) высокотоксична индивидуально и при любом окружении. Ациклические галогенсодержащие признаки Атом хлора (-С1) индивидуально более характерен для умереннотоксичных соединений. Опасные сочетания образует с метиленовой и метиновои группами, рис.3.5.
Влияние структурных фрагментов (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот на токсичность
Исследования проведены на массиве из 151 соединений. Оценка влияния признаков проводилась в признаковых пространствах, образованных при определённых границах разделения по токсичности (мг/кг) массива обучения на альтернативные группы (А/В): 0,1-150/151-11000 (информативность признаков - г0, 0,1-150/151-5000 (г2), 151-5000/5001-11000, 0,1-5000/5001-11000 (г3), табл.3.3. В результате анализа полученных пространств выявлены структурные признаки различной сложности (монады, диады, триады) наиболее характерные для соединений определённых классов токсичности. Для чрезвычайно- и высокотоксичных соединений - 269, для умереннотоксичных - 60, для малотоксичных - 279. Влияние фрагментов рассмотрено с учётом их принадлежности к различным функциональным группам. Влияние азот, кислород и серусодержащих функциональных групп Опасными являются фрагменты N02, О, NH2, N=N, S, C=S, табл.3.3. Humpo- и вторичная аминная группы индивидуально и с другими фрагментами образуют сочетания, наиболее характерные для высокотоксичных соединений. Влияние остальных функциональных групп неоднозначно и требует дополнительного учёта их фрагментарного окружения. Группы N=N, S, C=S индивидуально не обладают ярко выраженным токсичным влиянием, однако встречаются в высокоинформативных опасных сочетаниях с другими фрагментами, табл. 3.3. -О-, сульфидная и тиокетонная- группы встречаются в сложных признаках, характерных для умеренно- и малотоксичных соединений. Третичный атом азота индивидуально наиболее характерен для умереннотоксичных соединений, но его влияние нивелируется в определённых высоко- и малотоксичных фрагментарных сочетаниях, табл.3.3. Малотоксичным соединениям характерны фрагменты SO2, N=C, С=0, NH, ОН. Однако, влияние этих групп может нивелироваться в высоко- или умереннотоксичных сложных фрагментах присутствием других групп, что требует дополнительного учёта их окружения. Хлор- и трифторметил- фрагменты наиболее характерны для умереннотоксичных соединений. В зависимости от окружения образуют опасные или малотоксичные признаки, табл.3.3. Фрагмент брома характерен для умереннотоксичных соединений.
Атом фтора имеет устойчивое малотоксичное влияние. Циклические фрагменты Выявлены опасные фрагменты, характерные для высокотоксичных соединений: 2,5-Ph, 2,2,7-зам. изобензофуранил (А), 1,3,5-зам. пиразолил (В), рис.3.11. Их токсичное влияние усиливается присутствием -О- или метильной группой в качестве заместителей. Умереннотоксичным влиянием обладают фенил и гетероциклы: 3,5-зам. тиадиазолил (С), 3-зам. тиетанил (D), 1,2-зам. бензимидазол (Е). Малотоксичны 2-Ph, 2,3-Ph, 2,3,5-Ph и азотсодержащие циклы: тризам. триазин (F), 1,4,5-зам. пиразол (G), 2,3-зам. пиридин (Н), 1,2,3,4-зам. пиразол (I). Для них особенно благоприятны в качестве заместителей фрагменты CF3, СЮ и SO2. Влияние признаков, содержащих фрагменты 4-Ph и 2,5-Ph, зависит от заместителей, табл.3.3, табл.П.1.3. Общий характер влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность ЛГОК и ЛГКК отражён в таблицах 3.4. и 3.5. При предварительной оценке токсичности соединений необходимо учитывать индивидуальное и совместное влияние всех участвующих структурных фрагментов. Накопление фрагментов однонаправленного влияния предполагает общий потенциальный уровень токсичности исследуемой структуры. Полученное дифференцирование структурных признаков по токсичности может использоваться химиками-синтезниками при выборе или моделировании структур с целевым свойством и учётом токсичности. В соответствии с задачей оптимизации распознавания интервалов токсичности для массива 1 в процессе перебора определены следующие оптимальные интервалы ЛД50 (мг/кг) и образованы соответствующие альтернативные группы (А/В), индивидуальные для каждого создаваемого ЭПК, табл.4.1: 1. [0,1-150/150 - и выше]: группа А содержит чрезвычайно- и высокотоксичные соединения, группа В содержит умеренно- и малотоксичные соединения. 2. [0,1-500/500 - и выше], [0,1-800/800 - и выше], [0,1-1000/1000 - и выше], [0,1-1500/1500 - и выше], [0,1-1800/800 - и выше], [0,1 2000/2000 - и выше], [0,1-2300/2300 - и выше], [0,1-2500/2500 - и выше], [0,1-3000/3000 - и выше], [0,1-3500/3500 - и выше], [0,1 4500/4500 - и выше], [0,1-5000/5000 - и выше]: группа А содержит чрезвычайно-, высокотоксичные и умереннотоксичные, а группа В содержит умеренно- и малотоксичные соединения. 3. ] 1000-5000] (группа А содержит умереннотоксичные и малотоксичные соединения) и ]5000 - и выше[ (группа В содержит малотоксичные соединения) 4. [0,1-150/150-5000], : группа А содержит чрезвычайно- и высокотоксичные соединения, группа В содержит умереннотоксичные соединения. 5. [0,1-150/5000 - и выше]: группа А содержит чрезвычайно- и высокотоксичные соединения, группа В содержит малотоксичные соединения. 6. [150-500/500-5000], [500-1000/1000-5000], [1000-2000/2000-5000], ], [2000-3000/3000-5000]: группа А и группа В содержат умереннотоксичные соединения. 7. [150-5000/5000 - и выше]: группа А содержит умереннотоксичные соединения, группа В содержит малотоксичные соединения. Сформированы 108 потенциально рабочих математических моделей, которые распределены по 21 элементам прогнозирующего комплекса (ЭПК), согласно определённым границам разделения альтернативных групп, табл. 4.1. Все модели занесены в компьютерный банк, составивший основу автоматизированной системы прогноза интервалов токсичности.
Полученные модели отличаются друг от друга хотя бы одной из следующих характеристик: границами разделения на альтернативные группы, качественными составами соответствующих РНП, алгоритмами распознавания («геометрия» или «голосование»), уровнями правильного распознавания (%). Рабочие характеристики моделей и процесса их формирования представлены в таблицах 4.1 и 4.2. Анализируя значения уровней распознавания отобранных моделей можно отметить, что наблюдается более надёжное распознавание соединений одной из альтернативных групп. Для большинства ЭПК наблюдается лучшее распознавание более токсичных соединений альтернативной группы А. Кроме этого следует отметить, что наблюдается более высокий уровень распознавания химических структур по «геометрическому подходу» (например ЭПК. 1-6, 9-11, 13), по сравнению с уровнем по «методу голосования». При формировании каждой модели генерировались и оценивались сотни тысяч разнообразных сложных и логических сочетаний фрагментов химических структур, на основе которых формировался РНП, который, в свою очередь, выбирался из более 1000 различных вариантов. Основные рабочие характеристики процесса формирования отобранных оптимальных моделей прогноза интервалов токсичности производных АГОК представлены в таблице 4.2. Например, при формировании РНП модели Ml (ЭПК1) из всей совокупности исходных признаков по порогам частоты встречаемости и информативности отобраны ПО наиболее информативных: 55 положительных и 55 отрицательных. После окончательной фильтрации в решающий набор признаков рабочей модели вошли 17 сложных агрегированных и логических сочетаний структурных фрагментов, основные из которых представлены в таблице 4.3. Признаки с положительными значениями информативности (1-10) характеризуют наличие чрезвычайно и высокотоксичных свойств химических соединений (ЛДзо менее 150 мг/кг). Признаки 11-17 характерны для умеренно- и малотоксичных соединений.
Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности производных (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот
С использованием сформированных моделей проведён прогноз интервалов токсичности 37 экзаменационных соединений (среди них производные мочевины и сульфонилмочевины, синтезированные в НИТИГ АН РБ, испытанные на токсичность в БГМУ), табл.4.12. По результатам отобраны 29 рабочих моделей, для которых достоверность прогноза составила 70-79 %, табл.4.11. Полученные оптимальные модели применены при формировании иерархического комплекса 2, прогнозирующего более узкие интервалы токсичности (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот, рис.4.2. В качестве экзаменационных соединений использовали структурный ряд из 37 соединений (гербициды, фунгициды, антигельминтики) с известными значениями ЛД50, но не вошедших в обучающий массив, табл.4.12. Распознавание интервалов токсичности по комплексу 2 для экзаменационных соединений составило 78% (29 соединений из 37). При молекулярном дизайне и выборе направлений синтеза новых биологически-активных соединений важно учитывать не только целевую активность, но и токсичность. Для реализации данной задачи проведён комплексный анализ влияния структурных фрагментов на комбинации этих свойств. При анализе влияния структурных фрагментов на токсичность использовались признаковые пространства всех сформированных ЭПК. Для графического отображения использовались данные, полученные при формировании моделей прогноза токсичности ЭПК [0.1-150-28000], ЭПК [0.1-150-5000], ЭПК [0.1-5000-28000]. Влияние фрагментов на гербицидную активность изучалось на основе ряда производных АГОК, состоящего из двух альтернативных групп соединений: 112 малодозных (до 500 мг/га) гербицидно-активных, 94 гербицидно- активных (в дозе более 500 мг/га) и неактивных (более 10 кг/га)1. По характеру комплексного биологического влияния фрагменты подразделены на четыре основные группы. 1. Опасные активные фрагменты, наиболее устойчиво связанные с высокой токсичностью ( 150 мг/кг) и малодозной гербицидной активностью, рис.5.1. 2. Опасные неактивные фрагменты, устойчиво связанные с высокой токсичностью и не связанные с малодозной гербицидной активностью, рис.5.3. 3. Фрагменты, связанные с умеренной токсичностью (150-5000 мг/кг) и малодозной гербицидной активностью, рис.5.2. 4.
Оптимальные фрагменты, связанные с малой токсичностью (150-5000 мг/кг) и малодозной гербицидной активностью, рис.5.1 На основе данных, приведённых на рисунках (диаграммах), возможно провести анализ изменения токсического и гербицидного влияния определённых функциональных групп в зависимости от фрагментарного окружения. Карбосодержащие ациклические признаки Этиленовая группа образует сочетания с фрагментами СН-, СН3, -СН2-, -О-, характерные для высокотоксичных активных соединений, рис.5.1. Азот-, кислород- содержащие ациклические признаки Третичный атом азота ( N-) образует высокотоксичные неактивные сочетания с метальной и оксо- группами, рис.5.3. Изоиианидная группа (-N=C ) образует умереннотоксичные сочетания с этиленовой и трифторметильной группами. Оптимальные признаки образует при участии фтора, в окружении -О- и метального фрагментов. Амннная группа (-NH,) в сочетании с изоцианидной группой характерна для высокотоксичных неактивных соединений. Вторичная аминная группа (-NH-) образует неактивное высокотоксичное сочетание с метильной и метиленовой при гетероатоме группами. Атом кислорода (-Q-) встречается во всех 4-х группах биологического действия, рис.5.1-5.3. Наиболее токсичные активные сочетания образует с ( С )-СН3 фрагментом и метильной группой, в окружении карбо- и этиленовой групп. Характерные умереннотоксичные активные сочетания образует с метиновой группой, в окружении этиленовых, метиловой и этиленовой, оксо- и метильной (характерно малотоксичным активным модель сформирована в НИТИГ (аспирант Лукманова АЛ) соединениям) групп. Оптимальные по активности и токсичности сочетания образует с метильным и CH3-N=C фрагментами, в окружении метильной и оксо- групп. Опасные неактивные сочетания образует с карбоксильной группой, в окружении оксо- и этиленовой групп. Оксогруппа ( С=Р) характерна для умереннотоксичных активных соединений, образуя различные сочетания. Опасные неактивные сложные фрагменты образует в окружении атомов кислорода. Галогенсодержащие признаки Фторгруппа (F-) характерна для умереннооксичных активных соединений. Образует оптимальное (активное и нетоксичное) сочетание с этиленовой и изоцианидной группами. Трифтормвтильная группа (CF?-) образует умереннотоксичные активные сочетания с этиленовой и изоцианидной группами. Бромгруппа (Вг-) характерна для оптимальных активных соединений индивидуально и в сочетаниях с этиленовой группой.
Фенилсодержащи е признаки о-замещёпный фенил (2-Ph) образует оптимальные сочетания с метиленовой при гетероатоме группой. 2,5-замещснный фенил (2,5-РЮ характерен для умереннотоксичных активных соединений с -О-, оксо- или этиленокси- заместителями. Неактивное высокотоксичный фрагмент образует с -О- и карбонильным фрагментами. л-замещённый фенил (4-Ph) образует оптимальное малотоксичное сочетание с 2,6-хиноксалинокси-фрагментом. Умереннотоксичные активные сочетания с -О-, метинокси-, этиленокси- заместителями. Неактивное высокотоксичный фрагмент образует с сульфидным и -О- заместителями. Признаки, содержащие гетероциклы 2,6-замещё нный хиноксалил в сочетании с этиленокси- или 4-Ph-O-заместителями характерен для активных и нетоксичных соединений.
