Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 9
1.1. Химия природных соединений 9
1.2. Предмет супрамолекулярной химии 12
1.3. Создание молекулярных рецепторов 14
1.4. Стероиды и их роль в жизнедеятельности организма 18
1.5. Синтетические рецепторы на основе стероидов 21
1.6. Макроциклы на основе стероидов 24
1.7. "Пинцетообразные" структуры на основе стероидов 32
1.8. Стероиды как темплаты для построения рецепторов 3 7
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 43
2.1. Растение Stevia Rebaudiana Bertoni (стевия) - как источник дитерпеноидов 43
2.2. Химические превращения изостевиола 50
2.3. Хлорангидрид изостевиола 54
2.4. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола со спиртами 64
2.5. Ангидрид изостевиола 66
2.6. "Пинцетообразные" структуры типа "голова к голове" 72
2.6.1. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с диодами 72
2.6.2. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с 1,3-бис-()3-гидроксиэтил)-6-метил-урацилом 98
2.6.3. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с аминоспиртами 103
2.6.4. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с ароматическими диаминами 111
2.7. Катионные производные изостевиола 113
2.8. Диоксимы на основе диэфиров изостевиола 121
2.9. Взаимодействие хлорангидрида с оксимом метилового эфира изостевиола. "Пинцетообразные" структуры типа "голова к хвосту" 124
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 132
Выводы 147
Список Литературы 149
- Предмет супрамолекулярной химии
- Взаимодействие хлорангидрида изостевиола со спиртами
- Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с аминоспиртами
- Взаимодействие хлорангидрида с оксимом метилового эфира изостевиола. "Пинцетообразные" структуры типа "голова к хвосту"
Введение к работе
Актуальность темы. Одним из направлений современной органической химии является создание молекулярных рецепторов, способных избирательно связывать ионные и/или молекулярные субстраты посредством различных молекулярных взаимодействий. К настоящему времени известен обширный круг молекулярных систем, обладающих такого рода свойствами — крау-нэфиры, циклодекстрины, каликсарены, циклофаны, макротрициклические рецепторы. В последние годы привлекают внимание молекулярные рецепторы, синтезированные на основе стероидов, а именно, холевых кислот. Практический интерес к стероидным рецепторам обусловлен тем, что они проявляют себя в качестве селективных сорбентов, экстрагентов, катализаторов, переносчиков, матриц для разделения энантиомеров, моделей биологических процессов и т.д. Эти свойства обусловлены наличием в стероидных молекулах жесткого углеводородного каркаса определенной геометрии и реакционноспособных заместителей, ориентированных по одну его сторону. Изменение геометрии этого каркаса и природы заместителей в нем неминуемо приведет к изменению свойств, проявляемых этим классом соединений. Поэтому изучение химии природных соединений, близких по своей структуре к стероидам, но имеющих некоторые свои структурные особенности, представляется актуальным. Одним из таких соединений является изостевиол — дитерпеноид, выделяемый нами из растения Stevia rebaudiana Bertoni.
Целью настоящей работы является получение производных изостевио-ла, модифицированных по карбоксильной группе, и, в том числе, синтез "пин-цетообразных" структур, в которых два тетрациклических углеводородных каркаса соединены между собой фрагментами различной длины и природы.
Можно надеяться, что эти соединения послужат в дальнейшем "строительными блоками" для синтеза нового типа молекулярных рецепторов, поскольку при определенном подборе спейсера, соединяющего хиральные изо-
5 стевиольные фрагменты, могут быть получены дитерпеноиды изостевиольного ряда, способные к связыванию молекул гостей. Специфика этого нового типа дитерпеноидов, имеющих "пинцетообразную" структуру, будет определяться в первую очередь геометрией тетрациклического каркаса изостевиола, имеющего в отличии от холевых кислот транс-сочленение колец А и В.
Научная новизна работы заключается в том, что :
Впервые получен и охарактеризован хлорангидрид изостевиола - удобный исходный реагент для синтеза разнообразных изостевиольных производных.
На основе хлорангидрида изостевиола разработаны методы синтеза производных изостевиола и получено 40 новых соединений, строение которых до-казано комплексом физико-химических методов.
Впервые изучено взаимодействие хлорангидрида изостевиола с моно- и бинуклеофильными реагентами, в качестве которых были использованы некоторые алифатические спирты, диолы, аминоспирты, ароматические амины и диамины. Показано, что глубина протекания этих реакций зависит от стехиометрии взятых в реакцию исходных соединений.
Получены первые представители "пинцетообразных" структур на основе изостевиола типа "голова к голове" и "голова к хвосту", в которых тетрацикли-ческие углеводородные каркасы "нависают" друг над другом.
Показано, что "пинцетообразное" производное изостевиола типа "голова к хвосту", полученное реакцией хлорангидрида изостевиола с оксимом метилового эфира изостевиола, способно образовывать клатраты с этанолом и ацетоном.
Практическая значимость работы состоит в разработке простых в осуществлении и базирующихся на доступном исходном сырье методов синтеза различных типов производных изостевиола. Полученные результаты и выявленные закономерности представляют собой основу для получения "строительных блоков" нового типа молекулярных рецепторов и биологически активных соединений на основе изостевиола. В работе широко использованы спектральные методы исследования и рентгеноструктурныи анализ, на основании которых выявлены основные спектро-структурные характеристики, что является хорошей базой для изучения структуры и строения новых производных изостевиола. Полученные результаты расширяют представление о химии природного соединения — изостевиола, позволяют вести направленный синтез соединений этого класса.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2001), III Всероссийская конференция молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), III Международная конференция "Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии" (С.-Петербург, 2001), Международные симпозиумы по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекуляр-ных архитектур (Казань, 2000, 2002), Всероссийские конференции "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2000, Казань, 2002), Молодежная научная школа по органической химии (Екатеринбург, 2000), итоговая конференция Казанского Научного Центра РАН (Казань, 2000,2001).;
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей и тезисы 8 докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа оформлена на 163 страницах, содержит 2 таблицы, 50 рисунков, 2 схемы и библиографию, включающую 137 наименований.
Материал диссертации состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. В первой главе представлен обзор литературных данных по молекулярным рецепторам и макромолекулам на основе стероидов. Вторая глава посвящена обсуждению результатов собственного исследования.
В главе последовательно рассматриваются получение хлорангидрида изосте-виола и его реакции со спиртами, диолами, аминоспиртами, ароматическими диаминами. Приводятся доказательства полученных структур физико-химическими методами, а также рентгеноструктурным анализом. В третьей главе приводится описание экспериментов. Далее по порядку идут выводы и список литературы.
Работа выполнена в лаборатории химии природных соединений Института органической и физической им. А. Е. Арбузова Казанского Научного Цен-тра Российской Академии наук. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своим научным руководителям -д.х.н. Владимиру Евгеньевичу Катаеву и профессору., д.х.н., Владимиру Алексеевичу Альфонсову, а также всем сотрудникам лаборатории химии природных соединений за постоянную помощь и поддержку в работе на всех этапах ее выполнения. Автор благодарит сотрудников лаборатории дифракционных методов ИОФХ им. А.Е. Арбузова за проведение рентгеноструктурного анализа, с.н.с, к.х.н. Мусина Р.З (лаборатория масс-спектрометрии) за проведение масс-спектрального анализа, ведущего инженера Авакумову Л.В. (лаборатория молекулярной спектроскопии) за регистрацию ИК спектров, коллектив лаборатории ЯМР спектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова за регистрацию спектров ЯМР.
Автор выражают благодарность за финансовую поддержку в проведении исследований Российскому Фонду Фундаментальных Исследований (гранты 01-03-32188, 01-03-32190), Российско-Американской Программе BRHE "Фундаментальные исследования и высшее образование" (грант REC-007) и фонду НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.4-39). Данная работа финансировалась также в рамках Комплексной программы научных исследований РАН "Новые принципы и методы создания направленного синтеза веществ с заданными свойствами" (проект "Клешневидные и макроциклические соединения, содержащие гетероциклические атропоизомерные фрагменты, как путь создания макроциклических рецепторов с заданными свойствами" и про-
8 ект "Новые принципы получения и целевого использования энантиомерно чистых органических соединений").
Предмет супрамолекулярной химии
Многолетние исследования химиков по изучению и моделированию биохимических процессов привели к пониманию основ тех биохимических процессов, которые протекают в живой клетке и вне ее - с участием органических мо-лекул, синтезированных живым организмом. И, хотя биохимические реакции вне клетки известны с начала века, их воссоздание как самоорганизующейся и самовоспроизводящейся структуры не достигнуто до сих пор. И с конца 80-х годов начинается бурное изучение способности молекул к самоорганизации и молекулярному распознаванию - процессов, отвечающих за организацию взаимодействия реальных биохимических процессов в клетке. Химия молекулярного распознавания является ядром химии систем «гость-хозяин». Осознание молекулярного распознавания как новой области химических исследований, в центре внимания которой лежат межмолекулярные взаимодействия и процессы, привело к становлению супрамолекулярной химии как науки [2]. Концепция и сам термин был предложен в 1978 году лауреатом Нобелевской премии Жан-Мари Ленном и определяется как «химия за пределами молекулы, описывающая сложные образования, которые являются результатом ассоциации двух (или более) химических частиц, связанных вместе межмолекулярными силами» [3]. Корни этой сравнительно молодой области химии проникают в химию природных соединений, органическую химию, координационную химию, физическую химию, в экспериментальные и теоретические исследования межмолекулярных взаимодействий, биохимию и биологические про-цессы. Тесная связь химии макромолекул с другими областями наук обусловило использование ею терминов, таких как рецептор - субстрат, молекулярное распознавание, комплементарностъ и др. В супрамолекулярной химии компоненты супрамолекулярных ассоциатов обычно называют рецептором и субстратом. Субстрат - это меньший по размеру и массе компонент, который связывается рецептором. Для классификации компонентов, образующих супрамо лекулярные ассоциаты, применяется также введенная Крамом терминология, основанная на концепции комплексов «гость-хозяин»: «хозяин» - это органическая молекула или ион, чьи центры связывания конвергируются (сходятся) при образовании комплекса, «гость» - это соответственно другой оставшийся компонент [2]. Молекулярное распознавание это процесс целенаправленного связывания субстрата с помощью нековалентных взаимодействий соответствующим рецептором.
Однако простое связывание еще не является молекулярным распо-знаванием. Распознавание - это селективное, целенаправленное связывание. Оно осуществляется посредством различного рода межмолекулярных взаимодействий и приводит к образованию кинетически и термодинамически устойчивого комплекса или супрамолекулы [4]. Распознавание предполагает геометрическую комплементарностъ (взаимодополняемость структур) и комплементарностъ на уровне взаимодействий между связывающимися партнерами. В этом состоит обобщенный принцип двойной комплементарности, включающий в себя как геометрическое, так и энергетическое соответствие молекул. Проблема комплементарности возникла не сегодня. Еще в 1894 году Эмиль Фишер сформулировал знаменитый принцип «ключ-замок», предполагающий, что в основе молекулярного распознавания лежит стерическое соответствие, то есть геометрическая комплементар-ность рецептора и субстрата. Однако, как показывают работы последних лет, при связывании субстрата происходит изменение формы рецептора. В рецепторах форма активного центра становится комплементарной форме субстрата только после связывания субстрата. Такой процесс динамического узнавания называется «индукцией соответствия». Таким образом, понятие комплементарности включает в себя не только геометрическое, но и энергетическое соответ І ствие [2]. ; Стратегия синтезов молекул-рецепторов, способных к молекулярному распознаванию, должна ориентироваться на получение рецепторов такой структуры, которая, во-первых, будет обладать достаточным количеством центров связывания, а во-вторых, будет топологически настолько хорошо подогнана к определенному субстрату, что это обеспечит высокую степень комплементарное, распознавания и связывания компонентов. Для этого необходимо, чтобы рецептор и субстрат имели большую поверхность контакта, лучше всего, если рецептор будет способен обволакивать субстрат, достигая максимального числа связывающих, нековалентных взаимодействий. Это реализуется в молекулах-рецепторах, содержащих внутримолекулярные полости, щели, карманы, в которые может заходить подходящий субстрат. В таких рецепторах центры связывания должны находиться внутри полости и быть направленными к центру, т.е. быть конвергентными. Существуют также и экзорецепторы у которых центры связывания находятся снаружи, на выпуклых поверхностях химических частиц. При решении задач синтеза селективных рецепторов следует принимать во внимание баланс между конформационной жесткостью и гибкостью, необходимый для связывания субстрата.
С одной стороны можно ожидать, что кон-формационно жесткие рецепторы должны быть очень эффективны, т.е. сочетать высокую устойчивость образующихся комплексов с высокой селективностью связывания. С другой стороны, гибкие рецепторы, которые "подстраиваются" к связываемому субстрату, могут быть высокоселективными, но образующиеся комплексы менее стабильны, поскольку часть энергии связывания расходуется на изменение конформации рецептора. Гибкость очень важна в биологических взаимодействиях рецептор - субстрат, для которых адаптация является необходимым условием. Супрамолекулярная химия делится на две широкие, частично перекрывающиеся области, в которых рассматриваются соответственно: 1. супермолекулы - четко определенные, дискретные олигомолекулярные структуры, образующиеся за счет межмолекулярной ассоциации нескольких компонентов в соответствии с определенными законами, объединяемыми концепцией молекулярного распознавания; 2. супрамолекулярные ансамбли - полимолекулярные ассоциаты, возни-кающие в результате самопроизвольной ассоциации большого числа компонентов и выделяющиеся в новую специфическую фазу (пленки, слои, мембраны). Среди стероидов, полученные и исследованные к настоящему времени молекулярные рецепторы, которые в той или иной мере отвечают критериям, о которых речь шла выше, могут быть разделены на три типа: макроциклы, тви-зер-структуры и ктгефт-структуры: Макроциклы или макроциклические структуры - наиболее обширный и хорошо изученный класс синтетических рецепторов не только стероидной ос новы, но и таких как циклодекстрины, краунэфиры, каликсарены, свойства ко торых отражены в ряде монографий и обзоров [5-7]. j Понятие твшер(пинцетообразная)-структура впервые введено Витлоком [8] и развито Циммерманом [9,10]. Оно относится к молекулам, в которых два жестких фрагмента соединены конформационно гибкой цепочкой и могут менять свою ориентацию друг относительно друга.
Взаимодействие хлорангидрида изостевиола со спиртами
Если карбоксильная группа присоединена к третичному атому углерода, то непосредственная этерификация часто протекает с большим трудом. Так для этерификации абиетиновой кислоты требуется продолжительное нагревание со спиртом, содержащим 20% серной кислоты. Еще более устойчива подокарповая кислота. В этих случаях эфиры получают действием алкилсульфатов или пара-толуолсульфонатов на серебряную или натриевую соль кислоты, или обработкой хлорангидрида спиртом, или действием диазометана на раствор кислоты в эфире [102]. Как мы и предполагали, хлорангидрид изостевиола оказался высокореакционноспособным соединением. Он легко реагирует со спиртами, образуя сложные эфиры. Мы провели реакции с этанолом, гексанолом, деканолом, циклогексанолом и оксиметилциклогексеном-1. Высшие спирты для этерификации были выбраны с целью увеличения липофильности производных изостевиола, поскольку в дальнейшем мы планируем изучать физиологическую активность производных изостевиола, а именно, влияние на холестериновый обмен в организме. Введение в изостевиольный фрагмент протяженных гидрофобных алифатических цепочек, должно обеспечить проникновение синтезируемых нами соединений через фосфолипидный слой в липопротеины, которые связывают холестерин. Все эфиры получены по одинаковой методике. К свежеполученному хлорангидриду изостевиола (2) приливали избыток спирта, причем разогрева реакционной смеси при этом не происходило. Реакционную смесь нагревали при температуре бани 80-90 С. Полученные продукты очищались методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюэнт - хлороформ) и после перекристаллизации с высокими выходами (65-90 %) были получены соответствующие сложные эфиры изостевиола (4-8).
Сложные эфиры (4, 7) были выделены в кристаллическом виде, остальные представляют собой вязкие жидкости. Проведение реакций в присутствии триэтиламина не приводило к увеличению выхода эфиров, а лишь затрудняло очистку полученных соединений из-за образования трудноотделяемого гидрохлорида амина. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. На хроматограммах Rf полученных эфиров были выше Rf изостевиола. Структура соединений (4-8) была доказана методом элементного анализа, данными, ИК и ЯМР !Н спектроскопии. В РІК спектрах соединений (4-8) отсутствует полоса 1690 см"1, соответствующая карбоксильной группе изостевиола, и присутствуют полосы сложноэфирной (-1160,1180, 1720 см"1) и кетонной групп -1740 см"1. Отсутствует поглощение ОН группы (область выше 3000 см"1). В ЯМР JH спектрах соединений имеется сигналы протонов трех метальных групп изостевиола, сигнал протона расположенного при С15 атоме углерода и сигналы протонов СН2 группы, расположенной рядом со сложноэфирным фрагментом в области 4 м.д. (рис. 19). Хлорангидрид изостевиола (2) представляет собой удобный реагент для сшивания тетрациклических кауреновых фрагментов в «пинцетообразные» структуры, аналогичные полученным в работе [59] на основе холевых кислот. Ранее сообщалось [86], что карбоксильная группа изостевиола (1) в положении С4 ведет себя классическим образом, давая при взаимодействии с уксусной кислотой смешанный ангидрид этих кислот. Мы провели реакцию изостевиола (1) с его хлорангидридом (2) в растворителе СС14 с добавлением триэтиламина. В результате реакции был получен ангидрид (9) изостевиола - первый представитель бисдитерпеновых соединений кауренового ряда [110]. После пропускания реакционной смеси через колонку с силикагелем и последующей перекристаллизацией из гексана было выделено соединение, которое, по данным ИК спектроскопии, соответствует структуре (9). В ИК спектре соединения (9) имеются сильные узкие характеристические полосы валентных колебаний v(C=0) 1740, 1800 и v(C-O-C) 1000 см"1, относящиеся к поглощению ангидридной группы. Отметим, что полоса валентных колебаний кетонной группы в пятичленном цикле изостевиольного скелета v(C=0) 1740 см"1 совпадает по положению с низкочастотной и более интенсивной полосой групп С=0 ангидридного фрагмента: Ангидрид изостевиола гораздо более устойчив, чем хлорангидрид. Как указывалось выше, он не разлагается при хроматографировании, тогда как хлорангидрид хроматографированию не поддается.
Окончательно строение полученного продукта (9) было установлено методом рентгеноструктурного анализа (РСА). Структура его показана на рисунке 20. Причиной, определяющей структуру продукта реакции (9), а именно, взаимную пространственную ориентацию двух содержащихся в нем дитерпеновых фрагментов, является необходимость реализации для ангидридного фрагмента (О)СОС(О) кауреноида (9) конформаций, в которой карбонильные группы с18а=о2а и С18б=026 расположены практически в одной плоскости. Для ангидрида (9) эта конформация характеризуется торсионными углами ф(С18а(УС18б026) и 9(0181 8 равными соответственно -42 и -29. Реализация близкой к плоскостной структуры для ангидридного фрагмента является общей конформационной закономерностью, о чем убедительно свидетельствуют кристаллографические данные [94]. Например, величины обсуждаемых торсионных углов в кристалле ангидрида м-нитробензойной кислоты равны соответственно -31.5 и -17.5 [94]. Особенностью кристаллической упаковки ангидрида изостевиола (9) является реализация бислоистой структуры, весьма характерной для систем, имеющих чередующиеся гидрофильные и гидрофобные области (рис. 21). Отметим, что аналогичная "бикмаковская" структура была обнаружена в кристалле продукта восстановления кетонной группы изостевиола [111]. Для ангидрида (9) СИ. Стробыкиным методом AMI были проведены квантово-химические расчеты наиболее устойчивых конформаций в газовой фазе, а также в неполярном растворителе. Было показано, что в принципе может реализоваться «пинцетообразная» структура, приведенная на рисунке 22.
Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с аминоспиртами
Изучение взаимодействия изостевиола с аминоспиртами, безусловно, представляет интерес с точки зрения получения новых биологически активных соединений изостевиола, поскольку известно, что производные аминоспиртов часто встречаются в природных биологически значимых молекулах. Например, хорошо известным и чрезвычайно важным для жизнедеятельности организма является производное аминоэтанола - холин [НОСНгСНгМ СНз ОН , играющий важную роль в процессе ассимиляции жиров в организме, а его ацетильное производное в виде хлорида участвует в процессе нервной деятельности человека, передавая нервный импульс. Фрагменты аминоспирта содержатся в таких природных соединениях, как алкалоид эфедрин и гормон мозгового слоя надпочечников - адреналин. N-ацильные производные аминоспиртов широко представлены среди лекарственных препаратов, например, природный антибиотик хлорамфеникол и сульфамидный препарат N-P-оксиэтилсульфаниламид. Модификацией изостевиола по карбоксильной группе занималась и группа израильских химиков. Ими были получены восемь амидных производных метиловых эфиров аминокислот алифатического ряда [100]. Авторами [100] было установлено, что стевиозид, изостевиол (1) и амид изостевиола с R= -CH2CCHNCHNH ингибируют прорастание семян перца Capsicum annuum, чечевицы Lens culinaris medicus, томатов Lycopersicon esculentum и клевера Trifollium spp. Соединения с R=H и R=CH20H ингибируют удлинение корней этих растений, а стевиозид и амид с R=CH(CH3)2, напротив, индуцируют удлинение корней. Амид с R= СНз и R=CH2-n-(C6H4OH) ингибируют и прорастание семян, и удлинение корней. Таким образом, видно, что структурно родственные амиды изостевиола проявляют противоположное действие на репродуктивные свойства растений при небольших изменениях в их скелете. Авторы делают вывод о необходимости дальнейших исследований для выяснения причин этих различий в воздействии на биологические процессы. Аминоспирты имеют две функциональные группы, способные вступать в реакцию с изостевиолом с образованием N- или О-ацильных производных.
Как было показано выше, реакция хлорангидрида изостевиола с диолами приводит к образованию сложных эфиров изостевиола и в зависимости от соотношения реагентов (1:1 или 2:1) в реакции участвуют одна или две гидроксильных группы диолов. Из литературы известно, что хотя аминогруппа этаноламина является более основной, чем гидроксильная и реакция ацилирования должна сначала протекать по аминогруппе, однако на практике это не всегда имеет место. Изучение взаимодействия аминоэтанола с хлорангидридом акриловой кислоты обнаружило зависимость ее протекания от стехиометрических соотношений реагентов: эквимолярное сооотношение приводит к N-ацильному 105 производному, а двойной избыток хлорангидрида - к продукту ацилирования, как по аминогруппе, так и по гидроксильной группе [123]. триметилсилилпропиолоилхлорида с моноэтаноламином. Было показано, что направление реакции зависит от условий процесса, а именно от соотношения реагентов, порядка и скорости их прибавления, природы акцептора хлороводорода. Так при эквимольном соотношении реагентов в среде пиридина в хлороформе образуется 2-(3-триметилсилилпропиолоиламино)этиловый эфир триметилсилилпропиоловой кислоты (амидоэфир). При использовании в реакции соотношения моноэтанол амина и 3-триметилсилилпропиолоилхлорида 2:1, образуется смесь продуктов: амидоэфир, гидроксиамид и продукты гетеролиза по связи Si-C. Таким образом, получение N-ацильных и N, О-ацильных производных аминоспиртов до сих пор не является строго управляемым процессом. Каждая реакция требует подбора определенных условий. Нами показано, что взаимодействие аминоспиртов с хлорангидридом изостевиола зависит от соотношения исходных реагентов. Образование бис-изостевиольных производных (24, 25) при использовании в этой реакции аминоэтанола и аминопропанола происходит как при двукратном избытке хлорангидрида (2), так и при эквимолярных количествах реагентов. Реакция проводилась в абсолютном ССІд в присутствии триэтиламина в качестве акцептора НС1. Реакционную смесь нагревали 10-19 часов при температуре бани 85 - 90 С. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией и перекристаллизовывали из гексана. ИК спектры полученных соединений характеризуются наличием полос поглощения сложноэфирной (1160, 1180, 1720 см"1) и амидной (1240, 1520, 1650, 3420 см1) групп. Спектры }Н ЯМР содержат мультиплеты в области 3.6 м.д. и 4.1 м.д., относящихся к протонам метиленовых групп при атоме азота и кислорода соответственно (рис.
Однако, при проведении реакции хлорангидрида (2) с этаноламином и пропаноламином в их избытке, нами получены исключительно продукты N ацилирования (26) и (27). В ИК спектрах амидов (26, 27) отсутствуют полосы поглощения сложноэфирной группы и появляются полосы, характерные для группы ОН (1060 и 3300 см"1) и амидные полосы (1240, 1520, 1650, 3420 см"1). Структура продуктов (26, 27) была доказана также методами ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. В ЯМР !Н спектре наряду с протонами изостевиольного каркаса имеется мультиплет при 3.6 м.д. и появляется мультиплет при 4.4 м.д. от метиленовых протонов, находящихся рядом с гидроксильной группой (рис. 40). В масс-спектрах продуктов (26, 27) имеются пики молекулярных ионов [М] -361,2570 для (26) и [М] - 375,2783 для (27). Окончательные сведения о структуре соединения (27) были получены методом рентгеноструктурного анализа (PCА) (рис.41). Как и во многих других, ранее описанных структурах, в кристаллической упаковке соединения (27) происходит четко выраженное пространственное разделение гидрофильных и гидрофобных областей.
Взаимодействие хлорангидрида с оксимом метилового эфира изостевиола. "Пинцетообразные" структуры типа "голова к хвосту"
Все вышеописанные «пинцетообразные» структуры построены из изостевиольных каркасов по типу «голова к голове» с участием карбоксильных групп. Параллельно данной работе, в нашей лаборатории было установлено, что сам изостевивол образует в : кристаллической фазе молекулярные комплексы с ароматическими соединениями, не содержащими групп, способных к водородному связыванию (с толуолом, бензолом, ксилолами, нафталином, диметиланилином и др.). Примечательно, что в этих комплексах, молекулы изостевиола "сшиты" между собой водородными связями с образованием димеров псевдоклеточной структуры по типу «голова к хвосту». В то же время, сам изостевиол, представляющий собой кетокислоту, существует в кристалле в виде "вилочных" («голова к голове») водородно связанных димеров, образование которых характерно для всех органических кислот [103]. . Отсюда можно предположить, что способность изостевиола связывать молекулы гостей, каким-то образом обусловлена образованием водородно-связанных димеров по типу «голова к хвосту». Было интересно синтезировать аналогичную пинцетообразную структуру, в которой изостевиольные каркасы связаны между собой в ориентации «голова к хвосту» не водородными, а ковалентными связями, и проверить её способность образовывать комплексы с молекулами гостей. С этой целью мы провели реакцию хлорангидрида изостевиола с оксимом метилового эфира изостевиола, который был получен взаимодействием метилового эфира изостевиола с гидроксиламином [136]. Реакция проводилась в хлороформе, реакционную смесь кипятили 20 часов. Протекание реакции контролировали методом ТСХ. После отгонки растворителя и перекристаллизации из смеси гексана с ацетоном было выделено кристаллическое соединение (40а) с температурой плавления 205-210 С. Это соединение было охарактеризовано методами ИК, ЯМР и масс спектрометрии.
В ИК спектре продукта (40а) имеются сложноэфирные полосы (1160, 1180, 1720 см"1), полоса кетонной группы С=0 при 1740 см 1, полоса валентных колебаний N-0 в области 980 см" и группы C=N при 1660 см"1. В ЯМР Н спектре полученного соединения имеются семь сингл етов, соответствующих сигналам протонов метальных групп от двух изостевиольных каркасов и молекулы ацетона; сигналы соответствующих протонов при углеродах С15 и С15 в области 2.6 и 3.0 м. д. и синглет в области 3.6 м.д. от протонов метильной сложноэфирной группы. Оказалось, что по данным РСА полученное соединение представляет собой молекулярный комплекс с ацетоном (40а) рисунок 47. Перекристаллизация соединения (40) в этаноле приводит к образованию молекулярного комплекса (40Ь), в котором протон гидроксильной группы молекулы этанола связан водородной связью с карбонильным кислородом сложноэфирной группы при атоме азота (рис. 48). В ЯМР Н спектре соединения (40Ь) помимо сигналов протонов, соответствующих изостевиольному каркасу, имеются сигналы протонов метиленовой группы СН3СН2- в области 3.7 м.д. и протоны метильной группы перекрывающиеся сигналами протонов изостевиольного скелета.
Окончательные сведения о молекулярно-кристаллической структуре соединений (40а) и (40Ь) были получены методом рентгеноструктурного анализа (РСА). Оказалось, что в обоих случаях кристаллическая ячейка содержит одну независимую молекулу продукта в общем положении и одну молекулу «гостя»: ацетона в случае соединения (40а) и этанола в случае (40Ь). Реализующаяся в кристаллах этих соединений (40а, 40Ь) «пинцетообразная» структура, характеризуется практически параллельной ориентацией «нависающих» друг над другом изостевиольных каркасов. В кристалле соединения (40Ь) вдоль направления оси 2\ имеет место образование зигзагообразных цепочек молекул, которые, укладываясь одна над другой, образуют слоевую структуру с четкой границей разделения гидрофобных и гидрофильных областей (рис.49). Кристаллическая упаковка соединения (40а) представляет собой параллельные стопки молекул вдоль одного из направлений кристалла. Здесь так же, как и в предыдущем случае хорошо различима бислоевая организация с пространственно разделенными гидрофильной и гидрофобной областями молекул (рис.50). В обоих клатратах молекулы гостей находятся не внутри полости «пинцетообразной» структуры, а снаружи, между молекулами хозяев.
Причем, если в клатрате (40а) молекула гостя (этанол) связана с молекулой хозяина водородной связью между атомом водорода гидроксильной группы спирта и атомом кислорода карбонильной группы пинцета, то в клатрате (40Ь) молекула гостя (ацетон) связывается и удерживается не водородными связями, а за счет других эффектов. Интересно отметить, что описанные выше «пинцетообразные» структуры типа «голова к голове» клатраты с молекулами растворителя не образовывали. Таким образом, можно предположить, что также как и в случае самого изостевиола, способность его «пинцетообразных» производных связывать молекулы гостей с образованием кристаллических клатратов, обусловлена
![Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа](/i/i/4472/317846.png "Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа Нуриева Евгения Владимировна")
![Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана](/i/i/4455/193938.png "Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана Золотарев Руслан Николаевич")
