Содержание к диссертации
Введение
1 Химия папаверина (литературный обзор) 5
1.1. Физико-химические свойства папаверина 6
1.2. Синтез папаверина 6
1.3. Практическое применение папаверина и его аналогов 10
1.4. Реакции папаверина 14
1.4.1. Реакции папаверина как ароматического субстрата 14
1.4.1.1. Восстановление изохинолиновой системы папаверина 15
1.4.1.2. Реакции вератрольного фрагмента папаверина 16
1.4.2. Химические свойства метоксигрупп папаверина 28
1.4.3. Химические свойства метиленовой группы папаверина 30
1.4.3.1. Окисление папаверина 31
1.4.3.2. Папаверин как а-СН кислота 36
1.4.4. Реакции папаверина как азотистого основания 38
1.4.4.1. Реакции солеобразования папаверина 38
1.4.4.2. N-Окись папаверина 39
1.4.4.3. N-Аминирование папаверина 40
1.4.4.4. N-Алкилированный папаверин в синтезе гетероциклических систем 41
2 Обсуждение результатов 53
2.1. Исходные субстраты 54
2.2. б'-Амино и а-аминопапаверины в синтезе гетероциклов 56
2.2.1. Синтез б'-пирролопапаверинов 56
2.2.2. Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина 58
2.2.3. Синтез имидазо[2,1-а]папаверинов 61
2.3. Взаимодействие папаверинов с а-фенацилбромидами 66
2.4. Синтез гетероциклов на основе кватернизованных папаверинов 79
2.4.1. Синтез пирроло[2,1-я]папаверинов 83
2.4.2. Синтез бромидов пиразино[2,1-а]изохинолиния 86
2.5. Функционализация индолизинов папаверинового ряда 87
2.5.1. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот 91
2.5.2. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с хлорангидридами щавелевой кислоты 93
З Экспериментальная часть 97
3.1. Физико-химические методы исследования 97
3.2. Получение исходных соединений 97
3.2.1. б'-Производные папаверина 97
3.2.2. а-Производные папаверина 99
3.2.3. а-Бромацетофеноны 99
3.3. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов 100
3.3.1. Получение б'-пирролилпапаверинов 100
3.3.2. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов с производными муравьиной кислоты 101
3.3.3. Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изохинолинов 102
3.3.4. Получение ацетамида и трифторацетамида а-аминопапаверина 103
3.3.5. Превращения iV-ацетил-а-аминопапаверина 104
3.3.6. Получение амидов а-аминопапаверина 106
3.3.7. Получение 3-(4-метилфенил) 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-
диметокси-имидазо[2,1-д]изохинолина 108
3.4. Синтез четвертичных солей папаверина 109
3.4.1. Взаимодействие папаверинов с фенацилбромидами 109
3.4.2. Действие на б'-ацетилпапаверины и-хлор фенацилбромида 114
3.4.3. Взаимодействие б'-аминопапаверина с 4-хлорфенацилбромидом 115
3.4.4. Синтез ЛЦюнацильных солей папаверальдина 115
3.4.5. Кватернизация 3-метил-1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо[2,1-я]изохинолина 118
3.4.6. Прочие взаимодействия 121
3.5. Применение кватернизованных папаверинов в синтезе гетероциклов 121
3.5.1. Синтез 1-(3,4-диметоксиарил)-8,9-диметокси-2-арил-пирроло[2,1-а]изохинолинов 121
3.5.2. Синтез бромидов 3-(4-хлорфенил)- и 3-(4-фторфенил)-1-(3,4-диметокифенил)-9,10-диметоксипиразино[2,1-а] изохинолин-5-ия... 126
3.6. Функционализация индолизинов папаверинового ряда 128
3.6.1. Реакции индолизинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот 128
3.6.2. Реакции индолизинов с хлорангидридами щавелевой кислоты 130
Основные результаты и выводы 134
Литература 135
- Практическое применение папаверина и его аналогов
- Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина
- Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изохинолинов
- Функционализация индолизинов папаверинового ряда
Введение к работе
Одним из наиболее ценных алкалоидов опия - млечного сока мака снотворного (Papaver Somniferum), является папаверин, впервые выделенный Генрихом Мерком в 1848 году [1]. Он обладает спазмолитическим и умеренным сосудорасширяющим действием, повышает потребление миокардом кислорода и широко применяется в медицинской и ветеринарной практике в виде гидрохлорида, как мягкое гипотензивное и сосудорасширяющее средство при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов и сосудов головного мозга. Являясь неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, папаверин приводит к снижению уровня содержания ионов кальция и, соответственно, расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, а также бронхов и кишечника [2]. Папаверин послужил моделью для создания синтетических спазмолитиков, среди которых наиболее известными являются но-шпа (дрота-верин) и дибазол [2,3].
С каждым годом увеличивается количество публикаций посвященных различным сферам практического применения папаверина. В то же время на фоне огромного количества публикаций посвященных практическим аспектам использования этого алкалоида, его химии посвящено менее одного процента работ.
За 158 лет с момента открытия, папаверин стал продуктом промышленного органического синтеза, и добыча его из растительного сырья потеряла первоначальное значение. Несмотря на его доступность и, на первый взгляд, широко изученную химию этого соединения, крайне мало лекарственных препаратов, получаемых на его основе. Одним из путей поиска таких препаратов является синтез новых гетероциклических систем на основе папаверина.
Интерес к группе гетероциклов, содержащих в своей структуре папаве-риновый фрагмент, всегда был значительным [4], и всё более возрастает. Актуальность синтеза таких гетероциклов обусловлена в первую очередь биологической активностью самого папаверина; во-вторых, возможностью синтеза папавериновых аналогов уже известных гетероциклов и, наконец, возможностью получения соединений родственных папаверину и встречаемых в природе.
Точно дать оценку всем возможным способам построения циклических систем на основе папаверина не представляется возможным, так как постоянно сообщается о новых способах гетероциклизации с участием папавериновой системы, а получение разнообразных функционализированных производных папаверина существенно расширяет номенклатуру получаемых гетероциклов.
В нашей работе мы, с одной стороны, показали возможность синтеза пяти- и шестичленных гетероциклов на основе производных папаверина, а с другой - возможность дальнейшей модификации полученных гетероциклических соединений.
Работа состоит из трёх разделов: литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части.
Несмотря на наработанный множеством исследователей материал посвященный химии папаверина, к настоящему времени нет обзорных работ объ-едняющих хотя бы часть имеющейся информации. Поэтому в первой главе нами рассмотрены данные о строении и химических свойствах папаверина, его получении, применении и нахождении в природе, обсуждаются химические свойства и особенности поведения папаверина в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Во второй главе обсуждаются новые возможности использования 6 - и а-аминопапаверинов в синтезе гетероциклов, рассматриваются особенности получения Л -фенацил папаверинов и их применение в синтезе гетероциклических соединений, а также рассматриваются свойства полученных соединения. Здесь же обсуждается возможность модификации пирро-ло[2,1-а]папаверинов, в том числе и фармакофорными группами, и получение «димерных» папавериновых структур. В третьей главе описаны подробные методики синтеза и характеристики полученных веществ.
Практическое применение папаверина и его аналогов
Сегодня папаверин находит широкое применение в медицинской и ветеринарной практике [2, 21], в качестве лекарственных препаратов применяется ряд производных папаверина и его структурных аналогов.
Обращает на себя внимание тот факт, что модификация структуры папаверина приводит к значительному расширению терапевтического действия препаратов: от простого усиления спазмолитического действия до обнаруженной активности против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Постоянно появляются сообщения о применении папаверина в терапии все новых заболеваний, не связанных с его спазмолитическим действием, но перечисление всех аспектов фармакологии папаверина выходит за рамки данного обзора. Мы лишь осветим основные направления применения бензилизо-хинолиновых лекарств.
Первыми по-настоящему эффективными миотропными спазмолитическими препаратами были экстракты опия. Их детальное изучение показало, что именно папаверин является тем веществом, которое обладает наиболее выраженным спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру и наименьшим влиянием на ЦНС. Производство препарата в промышленных объемах в виде солянокислой соли было осуществлено в 1930 г. на заводе «Хино-ин». В 1931 году путем замещения метокси-групп папаверина на этоксильные, был разработан препарат перпарип (этаверип) с более сильным спазмолитическим эффектом, чем папаверин, но меньшей всасываемостью. Продолжались исследования с целью получения более эффективного миотропного спазмолитика, чем папаверин, и, по возможности, не обладающего побочными эффектами. В 1961 г предложили частично гидрированное производное папаверина, а именно - дротаверин, получивший торговое название «Но-шпа». Все фармакологические и клинические исследования доказали высокую эффективность дротаверина в сравнении с папаверином [2].
В тоже время, в 1961 году в фармакологической практике стал использоваться полностью деметилированный папаверин - папаверолин, в 1963 году как спазмолитик стал использоваться 3-этильный аналог папаверина - мохаве-рип, и 4 -этокси-3-метилпапаверин - димоксилип и ряд других производных. папаверин перпарин папаверолин дротаверин мохаверин 1930 год 1931 год 1961 год 1961 год 1963 год Дальнейшие исследования потенциала бензилизохинолиновых структур привели к обнаружению противотромбообразующих свойств солей нуклеиновых кислот и дротаверина [22].
С конца семидесятых годов синтезируются и исследуются курареподоб-ные мускульные релаксанты - димеры четвертичных солей лауданозина, применяемые в фармакологической практике с середины девяностых годов двадцатого века: например Cisatracurium [23] - аналоги действующего начала трубочного кураре - тубокурарина, сыгравшего значительную роль в медицине, но из-за малой доступности сейчас полностью вытесненного синтетическими заменителями [6, 23].
В настоящее время особенно много внимания уделяют препаратам тетра-гидробензилизохинолинового ряда, применяемых например как седативные средства [25] и в терапии заболеваний ЦНС (болезнь Паркинсона и т.п.) [26].
Модификация папаверина вызывает изменение биологического действия субстрата. По данным японских авторов, алкилироавние по атому азота придает препаратам папаверина цитостатическое действие [27], по данным ряда других авторов jV-алкилированный папаверин проявляет фунгицидную [28, 29] и ку-рареподобную активность [30], в зависимости от типа алкилирующего агента.
Расширение пиридинового кольца папаверина до семичленной структуры бензазепина, придает структуре способность ингибировать ряд белков ВИЧ, что обнаружили в 1994 году сотрудники фирмы Мерк, на примере бензазепина полученного на основе сс-гидроксилауданозина [31].
Сведения о фармакологическом применении гетероциклов полученных на основе папаверина, отрывочны. Проводились лишь отдельные исследования биологической активности индолизинов и азепинов папаверинового ряда, получившие дальнейшее продолжение лишь недавно [29, 31, 32, 33, 34].
В свете показанных примеров видно, что папаверин имеет большой, ещё не исчерпанный потенциал в синтезе лекарственных препаратов. Возможность химической модификации структуры папаверина позволяет направленно изменять его физические и физиологические свойства. Следовательно поиск новых биологически активных соединений и в первую очередь гетероциклических, на основе папаверина требует разработки эффективных методов синтеза и модификации этих соединений. 1.4. Реакции папаверина
С одной стороны - отсутствие явно выраженных реакционных центров и простота структуры, а с другой - широкие возможности функционализации и необычные превращения в обычных, казалось бы реакциях, определяют химические свойства папаверина.
Химия папаверина тесно связана с химией изохинолиновых алкалоидов и не может рассматриваться в отрыве от неё. В силу генетической связи между многими классами алкалоидов, превращения папаверина часто приводят к производным апорфинов, берберинов, морфинов и т.п. и наоборот превращения ряда алкалоидов позволяют получать труднодоступные иными путями производные папаверина [6].
Реакции папаверина как ароматического субстрата Папаверин - молекула, проявляющая реакционную способность свойственную таким ароматическим системам, как вератрол, 1-алкилизохинолин и диарилметан. Несмотря на простоту «составляющих» фрагментов, папаверин может проявлять уникальную реакционную способность. Благодаря комбинации в одной молекуле различных по своей природе химических центров, образование папаверином циклических систем с большей нуклеарностью протекает даже в таких условиях, когда прогнозируется отсутствие всякого взаимодействия.
Так как в структуре молекулы папаверина преобладают ароматические фрагменты, то мы в первую очередь рассмотрим их реакции - такие как гидрирование и ароматическое замещение и покажем особенности протекания этих превращений, часто приводящих к получению неожиданных результатов. 1.4.1.1. Восстановление изохинолиновой системы папаверина
Восстановление (гидрирование) папаверина и его производных, в зависимости от выбора условий приводит к продуктам с различной степенью гидрирования.
Гидрирование 1-бензилизохинолиновых систем в первую очередь затрагивает пиридиновое ядро, что справедливо и для папаверина.
Прямое восстановление папаверина до норлауданозина (тетрагидропапа-верина) осуществляется следующими методами: восстановлением водородом высокого давления на платине, палладии или никеле Ренея [23, 35, 36], восстановлением оловом в соляной кислоте [37, 38], цинковой пудрой в соляной кислоте [36] и амальгамой цинка или кадмия в уксусной кислоте [39].
Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина
Приложение данных реакций к б -аминопапаверину позволило бы привить гетероциклическое ядро пиррола к молекуле алкалоида не затрагивая другие реакционные центры, сохранив реакционную способность папаверина по отношению к алкилирующим агентам. Таким образом, данная реакция может рассматриваться как способ получения замещенных по шестому положению папаверинов.
Нами обнаружено, что при взаимодействии б -аминопапаверина 6 с эк вимольным количеством 2,5-диметокситетрагидрофурана в среде уксусной кислоты с выходом 86% образуется 1-[4,5-диметокси-2-(1Я-1 пирролил)бензил]-6,7-диметоксиизохинолин (б -пирроло-папаверин) 14. Ана логичным образом замыкание пиррольного цикла при помощи ацетонилацето на приводит к получению 1-[2-(2,5-диметил-1Я-1-пирролил)-4,5 диметоксибензил]-6,7-диметоксиизохинолина (6 -(2,5-диметилпирроло) папаверина) 15 с выходом 70% [ПО].
Структуру б -пирроло-производных папаверина подтверждают данные спектроскопии ЯМР Н. В спектрах полученных соединений наблюдаются сигналы групп протонов папавериновой системы и сигналы четырех (6.15 и 6.87 м.д.) или двух (5.70 м.д.) ароматических протонов пиррольных ядер для соединений 14 и 15 соответственно, в том числе для 6 -(2,5 диметилпирроло)-папаверина 15 наблюдался один сигнал шести протонов метильных групп в области 1.78 м.д. Сигналы аминогруппы б -аминопапаверина в спектре полученных соединений отсутствовали, а данные элементного анализа полностью отвечали заявленным структурам б -пирролопапаверинов 14 и 15. Таким образом, на примере б -аминопапаверина нами показана возможность модификации структуры папаверина, путем введения гетероциклического ядра пиррола [ПО].
Соединения 14 и 15 - первые представители б -линейно связанных с папаверином гетероциклов, обладающие, как мы показали ниже, реакционной способностью, свойственной исходному алкалоиду [ПО].
Синтез 1-(5,6-диметокси-Ш-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина С целью синтеза новых субстратов, в том числе и гетероциклических, пригодных для проведения реакции кватернизации мы впервые рассмотрели превращение исследуемых аминопапаверинов под действием производного муравьиной кислоты - диметилацеталя Л М-диметилформамида (ДМФ-ДМА).
Имеется два возможных направления протекания взаимодействия с субстратом содержащим о-аминогруппу и активную метиленовую функцию. Оба направления могут привести в итоге к замыканию гетероциклической системы индола [177]. сн Когда-же в окружении аминогруппы находится пиридиновая или изохи-нолиновая система, как в случае а-аминопапаверина, реакция не останавливается на промежуточных продуктах, образуя в итоге имидазо[2,1-а]изохинолиновую систему [178].
Мы показали, что в реакции 6 - и а-аминопапаверина 6 и 13 в кипящем ДМФ-ДМА, не происходит самопроизвольного образования циклических продуктов. Нами получены только продукты линейного строения - 6,7-диметокси-1-изохинолил(3,4-диметоксифенил)метилиминометил(ЛГ,іУ-диметил)амин -16 выделенный в виде дигидрохлорида и (6,7-диметокси-1-изохинолилметил)-4,5-диметоксифенил 2-иминометил(Лг,ІУ-диметил)амин
В спектрах ЯМР Н соединений 16 и 17 наблюдаются сигналы шести протонов ЭД,М-диметиламиногрупп в области 3 м.д. и сигнал протона при двойной связи (синглет, 7 м.д.), что в сравнении со спектрами исходных ами-нопапаверинов 6 и 13 подтверждает структуру полученных соединений 16 и 17. Данные спектроскопии ЯМР 13С, элементного анализа и масс-спектроскопии дополнительно свидетельствуют о линейной структуре полученных соединений.
Взаимодействие б -аминопапаверина с таким производным муравьиной кислоты, как этилортоформиат привело к иному результату. Нами был получен гетероциклический продукт - 1-(5,6-диметокси-1Я-3-индолил)-6,7-ди-метоксиизохинолин 18. Реакции гетероциклизации с участием производных муравьиной кислоты могут требовать кислого катализа.
Проведение реакции ДМФ-ДМА с б -аминопапаверином 6, в условиях кипячения реагентов в уксусной кислоте, ровно как и обработка уксусной кислотой продукта конденсации 17, привело к получению уже известного нам гетероциклического продукта - 1-(5,6-диметокси-1Я-3-индолил)-6,7-ди етоксиизохинолина 18. CH3Ovсн3о Y5 -Ц О Н3СО СН3н3со сн3 CH,Ov сн3о т ц 1 1 OEt ЕЮ—(OEt сн3оч сн3ох т5 Ц О
Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изохинолинов
Дигидрохлорид6,7-димстокси-1-изохинолил (3,4-диметоксифенил)-мстилиминометил(Лг,Лг-димстил)амина 16. К 10 ммоль а-аминопапаверина 13 добавили 30 мл ДМФ-ДМА. Реакционную смесь кипятили 4 ч и упарили при пониженном давление, остаток растворили в ацетоне и подкислили соляной кислотой, кристаллы отфильтровали и перекристаллизовали из метанола. Выход хроматографически однородного вещества 70%, т.пл.192-193С. Спектр ЯМР Н, 8, м.д.: 3.36 с (ЗН, -N(CH3)), 3.41 с (ЗН, -N(CH3)), 3.79 с (ЗН, ОСН3), 3.91 с (ЗН, ОСН3), 4.06 с (ЗН, ОСН3), 4.32 с (ЗН, ОСН3), 6.79 д (1Н, Нар0м., J 8 Гц), 7.20 с (1Н, -N=CH-), 7.47 д (1Н, Наром., J 9 Гц), 7.78 с (1Н, Наром), 7.88 д (1Н, Наром., J 6 Гц), 8.25 д (1Н, Нар0м., J 6 Гц), 8.43 с (Ш, Наром.), 8.78 с (1Н, Наро-.). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 38.25 (1С), 43.99 (1С), 55.72 (1С), 56.36 (1С), 56.74 (1С), 58.20 (1С), 58.98 (1С), 105.26 (1С), 106.31 (1С), 111.08 (1С), 111.46 (1С), 120.84 (1С), 121.19 (1С), 122.08 (1С), 127.79 (1С), 128.33 (1С), 137.09 (1С), 149.73 (2С), 151.21 (1С), 153.59 (1С), 157.58 (1С), 157.87 (1С). Масс-спектр, m/z(IoTH, %): 409 (10) [М+], 339 (100), 324 (30), 221 (30). Найдено, %: С 57.33; Н 6.13; N 8.73. C23H29C12N304 Вычислено, %: С 57.27; Н 6.06; N 8.71. (6,7-Диметокси-1-изохинолилметил)-4,5-диметоксифенил 2-имино-метил(Лг,7У-диметил)амин 17. К 10 ммоль б -аминопапаверина 6 добавили 30 мл ДМФ-ДМА. Реакционную смесь кипятили 4 ч и упарили при пониженном давление, кристаллы отфильтровали и перекристаллизовали из ацетона. Выход хроматографически однородного вещества 75%, т.пл.168-169С. Спектр ЯМР Н, 5, м.д.: 3.02 с (6Н, -N(CH3)2), 3.62 с (ЗН, ОСН3), 3.83 с (ЗН, ОСН3), 3.89 с (ЗН, ОСНз), 4.06 с (ЗН, ОСН3), 4.63 с (2Н, СН2), 6.42 с (Ш, Наром.), 6.65 с (1Н, Н.ром. ), 7.00 с (1Н, -N=CH-), 7.38 д (Ш, Нар0м., J 6 Гц), 7.53 с (1Нар0М.), 7.71 с (1Н, Наром.), 8.34 д (1Н, Наром.; J 6 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 35.3 (1С), 37.1 (1С), 40.2 (1С), 56.3 (4С, ОСН3), ЮЗ.6 (1С), 105.3 (1С), 106.0 (1С), 113.1 (1С), 118.6 (1С), 123.5 (1С), 124.9 (1С), 133.5 (1С), 141.0 (1С), 142.6 (1С), 145.3 (1С), 148.2 (1С), 150.0 (1С), 152.7 (1С), 153.0 (1С), 160.5 (1С). Найдено, %: С 67.50; Н 6.30; N 10.53. C23H27N304 Вычислено, %: С 67.46; Н 6.65; N 10.26. 1-(6,7-Диметокси-1Я-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолин 18 К раствору 10 ммоль б -аминопапаверина 6 в 20 мл уксусной кислоты добавили ммоль ДМФ-ДМА. Реакционную смесь кипятили 4 ч и упарили при пониженном давление, остаток раствороили в 50 мл воды и подщелочили раствором аммиака. Кристаллы отфильтровали и перекристаллизовали из большого количества этилового спирта. Выход хроматографически однородного вещества 75%, Т.ПЛ.269-27ГС (с возгонкой). Спектр ЯМР н, 5, м.д.: 3.68 с (ЗН, ОСНз), 3.79 с (ЗН, ОСНз), 3.81 с (ЗН, ОСН3), 3.94 с (ЗН, ОСН3), 7.00 с (1Н,
Наром.), 7.32 С (1Н, Наром. ), 7.36 С (1Н, Наром.), 7.51 Д (Ш, Наром., J 5 Гц), 7.60 с (1Н, Наром.), 7.75 с (1Н, Наром.), 8.37 д (1Н, Наром., J 5 Гц), 11.23 с (Ш, NH) Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 55.04 (1С, ОСН3), 55.44 (2С, ОСН3), 55.77 (1С, ОСН3), 94.96 (1С), 103.21 (1С), 105.34 (1С), 105.52 (1С), 114.47 (1С), 116.63 (1С), 119.30 (1С), 121.67 (1С), 124.82 (1С), 130.59 (1С), 133.02 (1С), 140.84 (1С), 144.66 (1С), 146.63 (1С), 149.35 (1С), 151.96 (1С), 153.10 (1С). Найдено, %: С 69.50; Н 5.38; N 7.21. C21H20N2O4 Вычислено, %: С 69.22; Н 5.53; N 7.69. # Действие на б -аминопапаверина 6 этилортоформиата. Смесь 10 ммоль б -аминопапаверина 6 и 50 мл этилортоформиата, кипятили 6 ч. Осадок отфильтровали, промыли этанолом. Получили желтые кристаллы с выходом 95% 1-(6,7-Диметокси-1Я-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолин 18 т.пл.269-271С.
Действие на (6,7-Диметокси-1-изохинолилметил)-4,5-диметоксифенил 2-иминометил(Лг,ІУ-диметил)амин 17 уксусной кислоты. Смесь 10 ммоль соединения 17 и 20 мл уксусной кислоты, кипятили 6 ч и упарили при пони женном давление, остаток растворили в 50 мл воды и подщелочили раствором аммиака. Осадок отфильтровали, промыли этанолом. Получили желтые кри сталлы с выходом 90% 1-(6,7-Диметокси-1Я-3-индолил)-6,7 диметоксиизохинолина 18 т.пл.269-271С.
Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4-ди метоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изо хинолинов
Взаимодействие а-аминопапаверина 13 с ацетилхлоридом, уксусным и трифторуксусным ангидридом. К раствору 10 ммоль а-аминопапаверина 13 в 100 мл этилацетата добавили 100 ммоль соответствующего ангидрида. Реакционную смесь перемешивали 24 ч. Выпавший осадок имидазоизохинолина отфильтровали и перекристаллизовали. 103 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-3-метилимидазо[5,1-а]изо-хинолин гидрохлорид 19. Выход 90%». Т.пл. 210-212С (из этанола). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3.00 с (ЗН, СН3), 3.60 с (ЗН, ОСН3), 3.90 с (9Н, ЗхОСН3), 7.11 д.(1Н, Наром, J 7 Гц), 7.30 м (4Н, Нар0м), 7.47 с (1Н, Наром), 8.09 д (1Н, Наром, J 7 Гц). Найдено, %: С 63.68; Н 5.61; N 6.83. C22H23CIN2O4. Вычислено, %: С 63.69; Н 5.59; N 6.75. 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-3-метил имидазо[5,1-а]изо хинолин 20. Выход 95%. Т.пл.112-114С (из толуола). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.62 с (ЗН, СН3), 3.59 с (ЗН, ОСН3), 3.85 с (9Н, ЗхОСН3), 6.79 д (1Н, Наром. J 7Гц), 6.99 д (1Н, Наром, J 7Гц), 7.09 с (1Н, Наром), 7.18 м (2Н, Наром), 7.51 с (1Н, Наром), 7.69 д (Ш, Наром, J 7Гц). Найдено, %: С 69.79; Н 5.94; N 7.49. C22H22N204. Вычислено, %: С 69.83; Н 5.86; N 7.40. Масс-спектр, m/z(IoTH, %): 378(100) [М+], 363 (33), 189 (40). 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-3-трифторметил имидазо[5,1-а]изохинолин 21. Выход 85% . Т.пл.109-111С (из ацетона). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 3.57 с (ЗН, СН3), 3.87 т (9Н, ЗхОСН3), 7.03 д.(1Н, Наром. J 7 Гц), 7.18 м (4Н, Наром.), 7.46 с (1Н, Наром.), 7.95 д (1Н, Наром. J 7 Гц). Найдено, %: С 61.18; Н 4.44; N 6.47. C22H,QF3N204. Вычислено, %: С 61.11; Н 4.43; N 6.48.
Функционализация индолизинов папаверинового ряда
Одним из наиболее ценных алкалоидов опия - млечного сока мака снотворного (Papaver Somniferum), является папаверин, впервые выделенный Генрихом Мерком в 1848 году [1]. Он обладает спазмолитическим и умеренным сосудорасширяющим действием, повышает потребление миокардом кислорода и широко применяется в медицинской и ветеринарной практике в виде гидрохлорида, как мягкое гипотензивное и сосудорасширяющее средство при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов и сосудов головного мозга. Являясь неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, папаверин приводит к снижению уровня содержания ионов кальция и, соответственно, расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, а также бронхов и кишечника [2]. Папаверин послужил моделью для создания синтетических спазмолитиков, среди которых наиболее известными являются но-шпа (дрота-верин) и дибазол [2,3].
С каждым годом увеличивается количество публикаций посвященных различным сферам практического применения папаверина. В то же время на фоне огромного количества публикаций посвященных практическим аспектам использования этого алкалоида, его химии посвящено менее одного процента работ.
За 158 лет с момента открытия, папаверин стал продуктом промышленного органического синтеза, и добыча его из растительного сырья потеряла первоначальное значение. Несмотря на его доступность и, на первый взгляд, широко изученную химию этого соединения, крайне мало лекарственных препаратов, получаемых на его основе. Одним из путей поиска таких препаратов является синтез новых гетероциклических систем на основе папаверина.
Интерес к группе гетероциклов, содержащих в своей структуре папаве-риновый фрагмент, всегда был значительным [4], и всё более возрастает. Актуальность синтеза таких гетероциклов обусловлена в первую очередь биологической активностью самого папаверина; во-вторых, возможностью синтеза папавериновых аналогов уже известных гетероциклов и, наконец, возможностью получения соединений родственных папаверину и встречаемых в природе.
Точно дать оценку всем возможным способам построения циклических систем на основе папаверина не представляется возможным, так как постоянно сообщается о новых способах гетероциклизации с участием папавериновой системы, а получение разнообразных функционализированных производных папаверина существенно расширяет номенклатуру получаемых гетероциклов.
В нашей работе мы, с одной стороны, показали возможность синтеза пяти- и шестичленных гетероциклов на основе производных папаверина, а с другой - возможность дальнейшей модификации полученных гетероциклических соединений.
Работа состоит из трёх разделов: литературного обзора, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части.
Несмотря на наработанный множеством исследователей материал посвященный химии папаверина, к настоящему времени нет обзорных работ объ-едняющих хотя бы часть имеющейся информации. Поэтому в первой главе нами рассмотрены данные о строении и химических свойствах папаверина, его получении, применении и нахождении в природе, обсуждаются химические свойства и особенности поведения папаверина в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Во второй главе обсуждаются новые возможности использования 6 - и а-аминопапаверинов в синтезе гетероциклов, рассматриваются особенности получения Л -фенацил папаверинов и их применение в синтезе гетероциклических соединений, а также рассматриваются свойства полученных соединения. Здесь же обсуждается возможность модификации пирро-ло[2,1-а]папаверинов, в том числе и фармакофорными группами, и получение «димерных» папавериновых структур. В третьей главе описаны подробные методики синтеза и характеристики полученных веществ.
Так как обзоров и монографий посвященных химии папаверина к сегодняшнему дню нет, мы считаем необходимым обобщить в нашей работе часть разрозненных данных о получении и химических превращениях этого интересного алкалоида.
Папаверин - 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметоксиизохинолин, полностью ароматический представитель обширного класса изохинолиновых алкалоидов, что редко встречается среди природных бензилизохинолинов, к которым и относится папаверин [6].
Молекула этого алкалоида не содержит хиральных центров. Введение одного или двух разных заместителей в метиленовую группу папаверина, или восстановление изохинолинового фрагмента приводит к появлению оптической активности.
Папаверин в форме основания - термически стабилен до температуры плавления - 147С [5], гидрохлорид плавится с частичным деметилированием при 220С [7].
Как и все алкалоиды, он проявляет основные свойства, что связано с наличием нуклеофильного атома азота изохинолинового ядра. Бензильные протоны а-положения вератрольпого фрагмента папаверина обладают кислыми свойствами, что часто определяет их реакционную способность [8, 9]. Таким образом папаверин может проявлять себя как основание или как кислота в зависимости от условий.
Бензильный фрагмент в 1-бензилизохинолиновой системе способен к свободному вращению относительно плоскости изохинолинового фрагмента [10]. Такая подвижность способствует образованию значительного количества пространственных конформеров, что отчасти обуславливает разнообразие гетероциклических систем получаемых в реакциях папаверина.
![Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа](/i/i/4472/317846.png "Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа Нуриева Евгения Владимировна")
![Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана](/i/i/4455/193938.png "Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана Золотарев Руслан Николаевич")
