Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА 2-ХИНОЛОНОВ, 4Н-ЗД-БЕНЗОКСАЗИНОВ,
2Н-ИНДАЗОЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) .„: 7
1.1. Методы синтеза хинолонов-2 7
Синтез хинолонов-2 по типу А (образование связи N1-C2) 7
Синтез хинолонов-2 по типу В (образование связи С2-СЗ) 12
Синтез хинолонов-2 по типу С (образование связи СЗ-С4) 13
Синтез хинолонов-2 по типу D (образование связи С4-С4а) 17
Синтез хинолонов-2 по типу Е (образование связи Nl-C8a) 21
Методы синтеза 4Н-3,1-бензоксазинов 24
Методы синтеза 2Н-ИНДАЗОЛОВ 33
Синтез 2Н-индазолов по типу А (образование связи C3-N2) 34
Синтез 2Н-индазолов по типу В (образование связи N1-N2) і 37
Синтез 2Н-индазолов по типу С (образование связи Nl-C7a) 43
Синтез 2Н-индаздлов по типу D (образование связи СЗ-СЗа) 43
Синтез 2Н-индазолов по типуЕ (одновременное образование двух связей) 45
Введение заместителей в положение 2 индазолов 45
Ароматизация карбоцикла і 49
ГЛАВА 2. ОРГО-ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ АЦИЛБЕНЗОЛЫ В
СИНТЕЗЕ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ АЗОТ- И КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ
ГЕТЕРОЦИКЛОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) 50
Синтез орто-аминоацилбензолов 50
Синтез орто-(ациламино)ацилбензолов и их трансформация в замещенные хинолоны-2и4Н-3,1-бензоксазины 54
Синтез N-ацилъных производных орто-аминоацилбензолов 54
Превращения орто-(ациламино)ацилбензолов под действием этилата натрия 56
2.2.3. орто-(Ациламино)ацилбензолы в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов 61
2:3. орто-Аминоацилбензолы в синтезе 2Н-ИНДА30Л0В 66
2.3.1. Синтез орто-(арилазо)ацилбензолов 67
2.3.2'. Восстановление орто-(арилазо)ацилбензолов под действием NaBH4 68
2.3.3. Кислотно-катализируемая циклизация орто-арилазозамещенных бензиловых
спиртов и бензгидролов 69
2.4. Синтез opto-цианоацилбензолов и изучение их поведения в условиях
гидролиза цианогруппы и восстановления кетонной функции 72
Синтез орто-цианоацилбензолов 72
Превращения орто-цианоацилбензолов в условиях кислотного гидролиза цианогруппы 74
Превращения орто-цианоацилбензолов в условиях восстановления NaBH.4 79
2.5. Исследование антипролиферативнои активности орто-аминобензофенонов .82
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 85
3.1. Синтез орто-функцион алы ю замещенных ацилбензолов 85
3.1.1. Синтез орто-аминоацилбензолов через орто-нитрозоацилбензолы 85
а. Синтез орто-нитрозоацилбензолов (общая методика) 85
б. Восстановление орто-нитрозоацилбензолов (общая методика) 86
Синтез 2-амино-5-хлорпропиофенона 86
Синтез орто-аминоацилбензолов ряда 1,4-бензодиоксана и вератрола и орто-бромбензофенонов 87
а. Ацилирование активированных субстратов (общая методика) 87
б. орто-Нитро(алкилкарбонил)бензолы (общая методика) 91
в. орто-Нитро(арилкарбонил)бензолы (общая методика) 92
г. орто-Аминоацилбензолы (общая методика) 92
орто-(Ациламино)ацилбензолы (общая методика) 93
орто-(Арилазо)ацилбензолы (общая методика) 93
Синтез нитрилов бензойных кислот (общая методика) 93
3.2. Превращения орто-[(Б1-ацетил)амино]ацилбензолов под действием этилата
натрия 95
Взаимодействие орто-[(Я-ацетил)амино] ацилбензолов с эквимолекулярным количеством этилата натрия (общая методика) 95
Циклизация 2-[(алкилкарбонил)амино]- и 2-[(феноксиацетил)-
амино]ацилбензолов под действием этилата натрия (общая методика) 96
3.2.3. Циклизация 7-(В-бромпропиониламино)-6-(4-метилбензоил)-1,4-бензодиоксана
под действием этилата натрия 96
3.3. орто-(Ациламино)ацилбензолы в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов 97
Восстановление орто-(ациламино)ацилбензолов под действием ИаВЩ (общая методика) 97
Циклизация орто-ациламинобензиловых спиртов под действием конц. H2SO4 (общая методика) 97
Циклизация орто-ациламинобензиловых спиртов под действием CF3COOH (общая методика) 97
Взаимодействие циклопропилзамещенных орто-ациламинобензиловых спиртов с CFjCOOH (обіцая методика) 98
3.4. Синтез замещенных 2Н-индазолов из орто-(арилазо)ацилбензолов 98
орто-Арилазобензиловые спирты (общая методика) 98
Циклизация орто-арилазобензиловых спиртов под действием CF3COOH (общая методика) 99
Циклизация орто-арилазобензиловых под действием НСООН (общая методика) 99
3.5. Превращения орто-цианоацилбензолов в условиях кислотного гидролиза 99
Превращения нитрилов под действием смеси CF3COOH-H2SO4 (общая методика) 99
Превращения орто-цианоацилбензолов под действием CFjCOOH (общая методика) 100
Превращения 2-цианоацилбензолов под действием H2SO4 (общая методика) .100
Алкилирование 3-гидроксифталимидинов (обіцая методика) 101
Превращение б-циклопропилкарбонил-7-циано-1,4-бензодиоксана под действием НСООН 102
3.6. Превращения нитрилов мета- и орто-бензоилбензойных кислот в условиях
восстановления NaBH4 102
3.6.1 Восстановление б-(3-цианобензоил)-1,4-бензодиоксана и 6-бензоил-7-циано-1,4-
бензодиоксана NaBH4 (обіцая методика) 102
3.6.2. Восстановление 2-цианоацилбензолов NaBH4 (общая методика) 103
ВЫВОДЫ 145
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 147
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. СПЕКТРЫ ЯМР *Н НЕКОТОРЫХ СИНТЕЗИРОВАННЫХ В
РАБОТЕ СОЕДИНЕНИЙ 163
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ПРОТОКОЛЫ ТЕСТИРОВАНИЯ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОИ
АКТИВНОСТИ 2-АМИНОБЕНЗОФЕНОНОВ 56, 58, 63, 66 177
Введение к работе
В связи с открытием новых биологических мишеней, созданием тестовых систем на их основе и внедрением высокоэффективного скрининга в практику поиска новых лекарств в последнее десятилетие значительно возросла потребность в новых органических соединениях - объектах испытания биологической активности. Поскольку большая часть применяющихся в медицинской практике лекарственных средств представляет собой производные гетероциклических соединений, актуальной является задача поиска новых и развития известных методов их синтеза.
Определенные перспективы в поиске биологически активных соединений и лекарств нового поколения на их основе связаны с гетероциклами классов 4Н-ЗД-бензоксазина, 2Н-индазола, хинолоыов-2, фталимидинов. Медико-биологические исследования последних лет показали, что отдельные представители соединений указанных классов обладают, например, высокой антиангиогенной [1], противораковой [2], противоопухолевой [3], антимикробной [4] активностью, проявляют свойства ингибиторов NO-синтетазы [5], циклин-зависимых киназ [6], являются новыми селективными модуляторами андрогенных рецепторов [7], модуляторами Х-рецепторов печени [8], антиконвульсантами [9] и антидепрессантами [10]; ряд из них рекомендован для разработки лекарственных средств, а несколько уже применяются в медицинской практике.
Анализ научной литературы свидетельствует о том, что к настоящему времени имеются синтетические подходы ко всем типам приведенных выше бензаннелированных гетероциклов. Однако, несмотря на многообразие путей синтеза последних, практически все они имеют значительные ограничения в плане получения замещенных целевых соединений, особенно замещенных в аннелированном бензольном кольце. Поэтому актуальной остается задача разработки новых стратегических схем и эффективных общих методов получения различным образом замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов, 2Н-индазолов, хинолонов-2, фталимидинов. Решению именно этой задачи посвящена данная работа.
С тем, чтобы дать представление об имеющихся на данный момент способах построения гетероциклических соединений указанных классов и подчеркнуть проблемы, имеющиеся в реализации путей их синтеза, обсуждению собственных результатов предшествует обзор работ, касающийся методов синтеза хинолонов-2, 2Н-индазолов, и 4Н-3,1-бензоксазинов. Включение в обзор только материалов, касающихся методов получения трех указанных типов гетероциклических соединений в значительной степени обусловлено ограничением объема диссертации. И даже в этом случае мы не включили в
обзор методы синтеза хинолонов-2, 4Н-3,1-бензоксазинов и 2Н-индазолов, содержащих в гетероциклическом фрагменте гетероатомные заместители, поскольку, во-первых, схемы их построения часто значительно отличаются от таковых для незамещенных подобным образом соединений, и, во-вторых, в связи с большим объемом материала по их синтезу.
