Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. 1,3-Бис(этоксалил)ацетон и его производные в синтезе различных гетероцикличеких систем (литературный обзор) 9
1.1 Синтез 1,3-6"ис(этоксалил)ацетона и диэтилового эфира хелидоновой кислоты. 9
1.2 Синтез S- и N-аналогов хелидоновой кислоты 11
1.2.1 Синтез тиоаналогов хелидоновой кислоты 11
1.2.2 Синтез производных хелидамовой кислоты 12
1.3 Взаимодействие БЭА с бромом 15
1.4 Взаимодействие БЭА с фенилдиазоний-хлоридом 16
1.5 Реакции БЭА с о-ФДА и о-аминофенолом 17
1.5 Взаимодействие БЭА с основаниями Шиффа 18
1.6 Взаимодействие БЭА с о-аминобензальдегидом 19
ГЛАВА 2. Применение метода синтеза хелидоновой кислоты для получения 1,3- бис(этоксалил)ацетона 21
ГЛАВА 3. Новые методы синтеза бензо[е]пирано[4,3-о]пиридинов 22
3.1 Конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с А/-(2-гидроксибензилиден)- анилинами как новый метод синтеза бензо[е]пирано[4,3-6]пиридиновой системы 22
3.2 Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с салициловыми альдегидами и ацетагом аммония 29
3.3 Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с 3- нитросалициловым альдегидом и ацетатом аммония как новый метод синтеза функциональнозамещенных пиридин-4-онов 35
ГЛАВА 4. Разработка методов синтеза 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3- илиден)ацетона 44
4.1 Взаимодействие 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о-ФДА 46
4.2 Взаимодействие диэтилхелидоната с о-ФДА 52
4.3 Синтетические возможности продуктов реакции 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о- ФДА 53
ГЛАВА 5. Новый эффективный метод синтеза 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов .. 63
ГЛАВА 6. Литературная справка 73
ГЛАВА 7. Синтез хиноксалиномоноподандов 110
7.1 Хиноксалиномоноподанды с гибкими спейсерами 110
7.2 Синтез жесткоориентированного поданда 114
Основные результаты и выводы 115
ГЛАВА 8. Экспериментальная часть 117
Список литературы 147
Приложение 165
- Синтез производных хелидамовой кислоты
- Взаимодействие БЭА с основаниями Шиффа
- Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с салициловыми альдегидами и ацетагом аммония
- Синтетические возможности продуктов реакции 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о- ФДА
Введение к работе
Актуальность работы. Пировиноградная кислота играет важную роль в процессах жизнедеятельности (цикл Кребса), а ее производные являются ключевыми в синтезе биологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов. Достаточно отметить, что такие соединения, как 1-изоникотиноил-2-( 1 -карбокси-1 -гидроксиэтил)гидразин (противотуберкулезный препарат), 2-фтортирозин (регулятор функции щитовидной железы), дилтиазем (блокатор кальциевых каналов), таксол (противоопухолевый препарат), триптофан (природная аминокислота) синтезированы на основе пировиноградной кислоты и ее производных. чсо2н
2-Фтортирозин
Дилтиазем
1-Изоникотиноил-2-(1-карбокси--1 -гидроксиэтил)-гидразин Me Me со2н
НО і н PhCOO СНзОСб
Триптофан
Таксол
Как видно из структуры этих соединений, при их конструировании пировиноградная кислота, подвергаясь различным превращениям, в зависимости от поставленной цели выступает в качестве поставщика 1-, 2- и 3-атомных фрагментов, а отдельные ее части трансформируются в разнообразные функциональные группы. Для создания таких структур требовалось глубокое понимание химии полифункционализированных соединений вообще, и свойств а-оксокарбоновых кислот и их производных в частности, что позволило управлять ходом реакций с их участием.
Практически неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием соединений, имеющих два идентичных, симметрично расположенных этилпируваильных (этоксалилметильных) фрагмента, выполняющих функции двух самостоятельных реагентов. Задача, связанная с управлением реакциями, становится еще сложнее, если эти фрагменты присоединены не "инертным"
5 спейсером, а звеном, содержащим функциональную группу, конкурентоспособную по своей реакционной способности с этоксалильными фрагментами. Типичным примером такого соединения может служить диэтиловый эфир 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты (1,3-бис(этоксалил)ацетон) - БЭА.
О b с а
Несмотря на то, что синтез БЭА описан еще в 1891 году, синтетический потенциал этого соединения практически не раскрыт, скорее всего это связано с непредсказуемостью его поведения по отношению к различным реагентам из-за наличия в его составе нескольких конкурирующих группировок: ос-оксоэфирных фрагментов (а), (3-дикетонных систем (Ь), метиленовьтх групп (с) с подвижными протонами и других группировок, образующихся при различных комбинациях этих фрагментов. Умение управлять поведением таких типов соединений в различных реакциях позволит использовать их а) симметричную структуру для синтеза разнообразных клешневидных соединений, являющихся перспективными структурными блоками' и лигандами для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования, б) реакционную способность остова для конструирования различных фармакопейно привлекательных соединений с участием всех атомов углерода.
Цель работы. Разработка препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и использование его в качестве поставщика 2, 3, 4, 5, 6, 2+2, 3+2, 2+2+2, 1+3+2 и 2+3+2 атомных углеродных фрагментов для конструирования моно-, би- и трициклических конденсированных систем и соединений, связанных друг с другом одним общим углеродным атомом (спиро-соединения), одной С-С связью, метиленовой группой (би- и бис-гетероциклические системы), различными звеньями (клешневидные соединения).
Научная новизна. Разработан препаративный легко осуществимый метод синтеза диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты, базирующийся на реакции диэтилоксалата с ацетоном.
Показана возможность использования 1,3-бис(этоксалил)ацетона в синтезе разнообразных гетероциклических систем: моноциклических - 2-этоксикарбонил-
1,5,6-тригидро-6-(2-гидрокси-3-нитрофенил)пирид-4-он; бициклических - 4,5-ди- гидро-2-этоксикарбонил-4-этоксалилметилен- \Н-1,5-бензодиазепин, 4,5-дигидро-2- этоксикарбонил-4-(хиноксалин-2(1#)он-3-метилен)-Ш-1,5-бензодиазепин, 3-[3- (бензимидазол-2-ил)-1Я-пиразол-5-илметил]хиноксалин-2(1Я)он; трицикл ических - тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридин, 10-этоксикарбонил-6,8-дигидро-6,8- диоксо-5Я-пиридо[1,2-а]хиноксалин; бис-соединений - 1,3-бис(3,4- дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)ацетон; спиросоединений - 3-(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)-177-гидроспиро[2-пиразолин-5,2'-хиноксалин]-3 '{А'Щоп.
Найдено, что трехкомпонептная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с незамещенным салициловым альдегидом и 3,5-дихлор-, 3-метокси- и 5-метокси- салициловыми альдегидами в этаноле в присутствии ацетата аммония протекает с образованием продуктов с трициклической структурой - тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов; с 3-нитросалициловым альдегидом внутримолекулярного замыкания пиранового цикла не происходит из-за дезактивации нитрогруппои гидроксигруппы, и реакция останавливается на стадии образования моноциклической структуры - тригидропиридин-4-она. Обнаружено, что конденсация диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты с 4-метил-Л^-(2-гидроксибензилиден)анилином в уксусной кислоте протекает с образованием тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридина.
Обнаружено, что взаимодействие 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалин- 2(1Я)она с параформом в присутствии щелочи приводит к клешневидному соединению - 2,4-бис(хиноксалин-2( 1 Я)он-3-ил)-1,5 -дифенил пентан-1,5-диону, которое при взаимодействии с ацетатом аммония превращается в другое клешневидное соединение - 3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-2,6- дифенилпиридин с жестко ориентированными хиноксалинонильными фрагментами, являющееся перспективным структурным блоком и лигандом для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования.
3-(3,4-Дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)-ГЯ-гидроспиро[2-пиразолин-5,2'-хиноксалин]-3'(4'/^)он, легко получаемый при взаимодействии 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)ацетона с гидразингидратом, в растворе кипящей уксусной кислоты претерпевает новую кислотнокатализируемую
7 перегруппировку с сужением пиразинового кольца хиноксалиновои системы с образованием соответствующего производного 2-(пиразол-3-ил)бензимидазола, на основании чего разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов.
Синтезировано и охарактеризовано 41 новое соединение: функциональнозамещенные тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридины, пирид-4- оны, хиноксалин-2(17/)оны, 1,5-бензодиазепины, спиро[2-пиразолин-5,2'- хиноксалин]-3'(4'//)оны, 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолы, клешневидные соединения - 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксшшн-2(1#)он-3-илиден)ацетон, 2,4-бис(хиноксшшн-2(1Я)он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион, 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)пропан и 3,5-бис(хиноксалин-2(1#)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридин.
Практическая значимость заключается в разработке препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и на его основе простых в реализации эффективных методов синтеза ряда тетрагидробепзо[е]пирано[4,3-&]пиридинов, 1,5,6-*фигидро-6-(2-гидрокси-3-нитрофенил)пирид-4-онов, 1,3-бис(3,4- дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона. На основе З-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2( 1 Я)онов разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов и клешневидных соединений — 2,4-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-диона, 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)пропана и 3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридина.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (г. Казань 2006-2009); Международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (Crym, Sydak, 2006); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); I Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009); V Национальной кристаллохимической конференции (Казань, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 6 тезисов докладов конференций различных уровней.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00613-а), Государственного контракта федеральной целевой программы "Исследования и разработки по
8 приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России" на 2007-2012 годы: № 02.512.11.2237 "Направленный поиск противовирусных соединений избирательного действия на основе модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот и нуклеозидов" (шифр "2008-2-
1.2-04-18-011").
Объем и структура работы. Работа оформлена на 167 страницах, содержит 36 рисунков, 9 таблиц и библиографию, включающую 181 наименование.
Диссертационная работа состоит из введения, 8-й глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе приведен литературный обзор по свойствам 1,3-бис(этоксалил)ацетона и его производных. Во второй главе описан метод синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона. Третья глава посвящена синтезу бензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов. В четвертой главе представлены результаты по разработке методов синтеза 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона. Пятая глава посвящена разработке нового эффективного метода синтеза 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов. В шестой главе приведена литературная справка по реакциям рециклизации, протекающим с образованием бензимидазолов. Седьмая глава - синтез хиноксалиномоноподандов с "гибко"- и "жестко"-ориентированными спейсерами. Восьмая глава - экспериментальная часть.
Нумерация соединений индивидуальна для литературного обзора (глава 1) и литературной справки (глава 6) и сквозная для обсуждения результатов (главы 2-5,
Работа выполнена в лаборатории химии гетероциклических соединений Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова. Автор выражает глубокую искреннюю благодарность своему научному руководителю, заведующему лабораторией, доктору химических наук профессору Мамедову Вахиду Абдулла-оглы за всестороннее руководство, неоценимую помощь, понимание и поддержку в работе. Автор считает своим долгом выразить благодарность сотрудникам лабораторий химии гетероциклических соединений, радиоспектроскопии и дифракционных методов исследования за помощь, оказанную при выполнении этой работы.
Синтез производных хелидамовой кислоты
Несмотря на то, что синтез БЭА описан еще в 1891 году, синтетический потенциал этого соединения практически не раскрыт, скорее всего это связано с непредсказуемостью его поведения по отношению к различным реагентам из-за наличия в его составе нескольких конкурирующих группировок: ос-оксоэфирных фрагментов (а), (3-дикетонных систем (Ь), метиленовьтх групп (с) с подвижными протонами и других группировок, образующихся при различных комбинациях этих фрагментов. Умение управлять поведением таких типов соединений в различных реакциях позволит использовать их а) симметричную структуру для синтеза разнообразных клешневидных соединений, являющихся перспективными структурными блоками и лигандами для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования, б) реакционную способность остова для конструирования различных фармакопейно привлекательных соединений с участием всех атомов углерода.
Цель работы. Разработка препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и использование его в качестве поставщика 2, 3, 4, 5, 6, 2+2, 3+2, 2+2+2, 1+3+2 и 2+3+2 атомных углеродных фрагментов для конструирования моно-, би- и трициклических конденсированных систем и соединений, связанных друг с другом одним общим углеродным атомом (спиро-соединения), одной С-С связью, метиленовой группой (би- и бис-гетероциклические системы), различными звеньями (клешневидные соединения).
Научная новизна. Разработан препаративный легко осуществимый метод синтеза диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты, базирующийся на реакции диэтилоксалата с ацетоном.
Показана возможность использования 1,3-бис(этоксалил)ацетона в синтезе разнообразных гетероциклических систем: моноциклических - 2-этоксикарбонил 6 1,5,6-тригидро-6-(2-гидрокси-3-нитрофенил)пирид-4-он; бициклических - 4,5-ди гидро-2-этоксикарбонил-4-этоксалилметилен- \Н-1,5-бензодиазепин, 4,5-дигидро-2 этоксикарбонил-4-(хиноксалин-2(1#)он-3-метилен)-Ш-1,5-бензодиазепин, 3-[3 (бензимидазол-2-ил)-1Я-пиразол-5-илметил]хиноксалин-2(1Я)он; трицикл ических - тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридин, 10-этоксикарбонил-6,8-дигидро-6,8 диоксо-5Я-пиридо[1,2-а]хиноксалин; бис-соединений - 1,3-бис(3,4 дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)ацетон; спиросоединений - 3-(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)-177-гидроспиро[2-пиразолин-5,2 -хиноксалин]-3 {А Щоп. Найдено, что трехкомпонептная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с незамещенным салициловым альдегидом и 3,5-дихлор-, 3-метокси- и 5-метокси салициловыми альдегидами в этаноле в присутствии ацетата аммония протекает с образованием продуктов с трициклической структурой тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов; с 3-нитросалициловым альдегидом внутримолекулярного замыкания пиранового цикла не происходит из-за дезактивации нитрогруппои гидроксигруппы, и реакция останавливается на стадии образования моноциклической структуры - тригидропиридин-4-она. Обнаружено, что конденсация диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты с 4-метил-Л -(2-гидроксибензилиден)анилином в уксусной кислоте протекает с образованием тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридина. Обнаружено, что взаимодействие 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалин 2(1Я)она с параформом в присутствии щелочи приводит к клешневидному соединению - 2,4-бис(хиноксалин-2( 1 Я)он-3-ил)-1,5 -дифенил пентан-1,5-диону, которое при взаимодействии с ацетатом аммония превращается в другое клешневидное соединение - 3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-2,6 дифенилпиридин с жестко ориентированными хиноксалинонильными фрагментами, являющееся перспективным структурным блоком и лигандом для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования. 3-(3,4-Дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)-ГЯ-гидроспиро[2-пиразолин-5,2 -хиноксалин]-3 (4 / )он, легко получаемый при взаимодействии 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)ацетона с гидразингидратом, в растворе кипящей уксусной кислоты претерпевает новую кислотнокатализируемую перегруппировку с сужением пиразинового кольца хиноксалиновои системы с образованием соответствующего производного 2-(пиразол-3-ил)бензимидазола, на основании чего разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов. Синтезировано и охарактеризовано 41 новое соединение: функциональнозамещенные тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридины, пирид-4 оны, хиноксалин-2(17/)оны, 1,5-бензодиазепины, спиро[2-пиразолин-5,2 хиноксалин]-3 (4 //)оны, 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолы, клешневидные соединения - 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксшшн-2(1#)он-3-илиден)ацетон, 2,4-бис(хиноксшшн-2(1Я)он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион, 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)пропан и 3,5-бис(хиноксалин-2(1#)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридин. Практическая значимость заключается в разработке препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и на его основе простых в реализации эффективных методов синтеза ряда тетрагидробепзо[е]пирано[4,3-&]пиридинов, 1,5,6- фигидро-6-(2-гидрокси-3-нитрофенил)пирид-4-онов, 1,3-бис(3,4 дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона. На основе З-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2( 1 Я)онов разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов и клешневидных соединений — 2,4-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-диона, 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)пропана и 3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридина.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (г. Казань 2006-2009); Международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (Crym, Sydak, 2006); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); I Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009); V Национальной кристаллохимической конференции (Казань, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 6 тезисов докладов конференций различных уровней.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00613-а), Государственного контракта федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России" на 2007-2012 годы: № 02.512.11.2237 "Направленный поиск противовирусных соединений избирательного действия на основе модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот и нуклеозидов" (шифр "2008-2 1.2-04-18-011").
Объем и структура работы. Работа оформлена на 167 страницах, содержит 36 рисунков, 9 таблиц и библиографию, включающую 181 наименование.
Диссертационная работа состоит из введения, 8-й глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе приведен литературный обзор по свойствам 1,3-бис(этоксалил)ацетона и его производных. Во второй главе описан метод синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона. Третья глава посвящена синтезу бензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов. В четвертой главе представлены результаты по разработке методов синтеза 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона. Пятая глава посвящена разработке нового эффективного метода синтеза 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов. В шестой главе приведена литературная справка по реакциям рециклизации, протекающим с образованием бензимидазолов. Седьмая глава - синтез хиноксалиномоноподандов с "гибко"- и "жестко"-ориентированными спейсерами. Восьмая глава - экспериментальная часть.
Взаимодействие БЭА с основаниями Шиффа
Спектр ЯМР Н неочищенного продукта реакции За (реакцию проводили в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 35 часов) показал преобладающее образование одной из энантиомерных пар одного из предполагаемых диастереомеров, которая была выделена в чистом виде перекристаллизацией из /-РгОН. Спектр ЯМР Н (рис. 1) выделенного соединения содержит несколько групп линий в характеристичных областях. Например, в области 6.8-7.3 м.д. наблюдается пять мультиплетных сигналов. Два дублета (5 7.23 и 5 7.29), представляющих собой АА ЪВ систему, относятся к протонам толильного фрагмента, остальные три сигнала (5 6.84 д; 8 6.88 д.д; 8 7.19 д) АВХ системы соответствуют протонам бензольного кольца (бензо-фрагмента) бензопирановой системы. В области 8 5.49 м.д., характерной для СН протонов при 5/?2-гибридизированном атоме углерода или при -гибридизированпом атоме углерода с электроотрицательными заместителями, наблюдаются линии, состоящие из перекрывающихся синглетного Н(3) и дублетного (J 5.3 Гц) сигналов. Дублет является компонентой АХ системы и относится к Н(10Ь). Вторая составляющая этой системы - дублетный сигнал от Ы(4а) резонирует при 8 3.95 м.д. (J 5.3 Гц). Четыре сигнала в области 4.1-4.3 м.д. и в области 1.0-1.3 м.д. по интегральной интенсивности соответствуют протонам двух метиленовых и двух метильных групп этоксильных фрагментов, резонанс которых представляет собой два дублет дублета и два сложных мультиплета вследствие наличия в молекуле трех асимметрических центров. Две СН3 группы, проявляющиеся в виде синглетных сигналов, относятся к протонам метокси-группы (8 3.73) и к протонам метильной группы (8 2.36) и-толильного фрагмента.
В спектре ЯМР С соединения За наблюдается 24 сигнала (два из них по относительной интенсивности соответствуют двум углеродам каждый). По данным спектра ЯМР 1JC без подавления ССВ с протонами были идентифицированы сигналы четвертичных, третичных, вторичных и первичных атомов углерода. В области, характерной для резонанса атомов углерода карбонильных групп, наблюдается три сигнала (8 190.12, 172.81 и 169.09 м.д.), относящихся к кетонной и двум сложноэфирным группам. Сигналы яр -гибридизированных атомов углерода, связанных с электроотрицательными атомами или группами атомов, проявляются при 8 156.47, 149.21, 149.15 и 145.29 м.д., при этом анализ расщеплений за счет дальних КССВ с протонами в спектре без развязки позволил отнести эти сигналы соответственно к атомам С(9), С(2), С(6а) и С иора-толилыюго фрагмента. В области 137-110 м.д. наблюдается шесть сигналов, соответствующих sp -гибридизированным атомам углерода соединения За, два из них при 8 131.80 и 122.96 м.д., соответствующие по интенсивности двум атомам углерода, относятся к СН толильного фрагмента (С(о), С(л/)). Два сигнала СН при 8 119.61 и И 1.06 м.д. в спектре без развязки расщеплены только за счет прямой КССВ, что позволяет приписать их к атомам С(10) и С(3). В этой же области резонируют два четвертичных 5/?"-гибридизированных атома углерода - С(10а) бензольного кольца (5 136.61 м.д.) и С(п) пара-топшьного фрагмента (5 121.61 м.д.). Сигнал четвертичного углерода в области, характерной для sp гибридизованных атомов (8 95.59 м.д.), относится к С(5). В высокополыгай части спектра ЯМР С наблюдается резонанс двух sp -гибридизованных атомов углерода (5 60.96 и 48.37 м.д.), соответствующих атомам С(4а) и С(10Ь), причем более дезэкранированным оказывается углерод С(10Ь), находящийся в а-положении к электроотрицательному атому азота. Кроме того, в этой области имеются два сигнала групп 0 (5 63.52 и 62.59 м.д.), относящихся к двум этильным фрагментам. Оставшиеся четыре сигнала относятся к углеродам метальных групп, и самый низкопольный из них (5 56.46 м.д.) соответствует группе СН3 при атоме кислорода. Резонанс углерода при 5 21.57 м.д. в спектре без развязки не обнаруживает тонкой мультиплетной структуры, что позволяет отнести его к углеродному атому метильной группы толуолыюго фрагмента. Два сигнала при 8 15.02 и 14.68 м.д. относятся к углеродным атомам этоксильных фрагментов. Таким образом, на основании анализа химических сдвигов, интегральных интенсивностей и КССВ 1Н-1Н в спектре ЯМР !Н и КССВ lll-l3C в спектре ЯМР 13С была подтверждена структура преобладающего продукта реакции БЭА 1 и 4-метил-Лг-(2-гидрокси-3-метокси-бензилиден)анилина 2а. Для выяснения, какая именно из вышеперечисленных энантиомерных пар (ЗаА, ЗаБ, ЗаВ или ЗаГ) является преобладающей, были проведены расчеты химических сдвигов Ы и 13С (GIAO B3LYP/6-31G(d)//RHF/6-31G) [47-51] для четырех возможных диастереомеров.
Выбор правильной гипотезы основывался на результатах регрессивного анализа: значениях статистических ошибок и коэффициентов корреляции, которые являются критерием согласия между расчетом и экспериментом.
Химические сдвиги углерода чувствительны к последовательности и типу связей атомов в молекуле [52,53], и в меньшей степени — к их пространственной ориентации. Поэтому, как и следовало ожидать, для искомого соединения теоретические значения химических сдвигов атомов 13С для всех четырех диастереомеров хорошо коррелируют с экспериментальными (R2 0.9985 для ЗаБ, ЗаВ, ЗаГ и R2 0.9995 для ЗаА, см. табл. 1), что является дополнительным подтверждением структуры. В отличие от химических сдвигов атомов 13С, химические сдвиги протонов в спектрах ЯМР Н сильно зависят от особенностей локального магнитного окружения, т.е. от ориентации анизотропных групп относительно протонов [47]. Поэтому они могут быть использованы для анализа таких тонких структурных характеристик как конформационная и конфигурационная изомерия. Расчет химических сдвигов протонов для четырех возможных структур и сравнение их с экспериментальными данными однозначно свидетельствует о реализации в ходе реакции структуры ЗА. Как видно из таблицы 1, коэффициент корреляции между теоретическими и экспериментальными значениями химических сдвигов только для этого изомера высок (R2 Н=0.9935), в то время как для других структур он заметно ниже [R Н 0.9673, 0.9812 и 0.9660 для изомеров ЗаБ, ЗаВ и ЗаГ соответственно] и, таким образом, позволяет с большой долей вероятности исключить эти структуры из рассмотрения.
Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с салициловыми альдегидами и ацетагом аммония
"Клешневидные" соединения привлекают все большее внимание благодаря их доступности, достаточно высокой эффективности и регулируемости комплексообразующих свойств путем изменения структуры. Среди них особое место занимают гетероцикломоноподанды, имеющие в терминальных атомах различные гетероциклические фрагменты с определенными функциональными группировками, выполняющие роль клешней. Они находят применение в качестве хелатирующих лигандов, благодаря наличию хелатирующих участков с различными электронодонорными атомами, потенциально способных к связыванию катионов металлов. Такие клешневидные соединения широко используются в качестве межфазных катализаторов, экстрагентов, компонентов ион-селективных электродов [58-63].
Клешневидные соединения могут быть построены комбинациями разнообразных систем, которые схематично изображены на рисунке 13. Как видно из рисунка, они могут быть получены а) взаимодействием соединения, содержащего в своем составе две идентичные функциональные группировки, с двумя молями соединения, способного реагировать с ними; 6) взаимодействием соединения, содержащего в своем составе один фрагмент, необходимый для конструирования клешневидного соединения, и одну функциональную группировку, с соединением, способным реагировать с ней; в) превращением соединения, содержащего в своем составе структурный фрагмент, способный к превращению во фрагмент нужной структуры; г) конденсацией двух соединений с фрагментами, выполняющими роль клешней.
Из этих вариантов конструирования клешневидных соединений, прежде всего, нас интересовал путь а, так как исследуемый в этой работе БЭА 1 является типичным примером соединения, содержащего в своем составе две идентичные функциональные группировки (ЕЮ2ССО), необходимые для введения хиноксалинонового фрагмента. Наличие карбамоильной, иминной группировок с различными типами атомов азота, карбонильной группы и различные их комбинации в составе хиноксалинонового фрагмента делают эту гетероциклическую систему многообещающей в плане создания на ее основе хелатирующего сайта клешневидных соединений и подандов. С другой стороны, синтез хиноксалиномоноподандов обусловлен тем, что среди производных хиноксалинов в последнее время были обнаружены соединения, обладающие антимикробной, противоопухолевой и противотуберкулезной активностью [64]. Более того известно, что соединения с двумя симметричными фармакофорными гетероциклическими фрагментами, в том числе и хиноксалиновыми, проявляют большую биологическую активность по сравнению с их моно-аналогами [65-67].
Среди многочисленных методов синтеза хиноксалинов наиболее распространенным является конденсация о-ФДА с пировиноградпой кислотой и ее производными - поставщиками двууглеродных фрагментов. Благодаря симметричной структуре с двумя а-оксоэфирными фрагментами БЭА 1 в реакции с о-ФДА может выступать в качестве бис-реагента, поставляя два двууглеродных фрагмента при построении бис(хиноксалинил)производного.
Несмотря на то, что синтез 1,3-бис(этоксалил)ацетона 1 описан еще в 1891 году [2], при анализе литературных данных был обнаружен только один пример его использования в качестве "платформы" для получения бис-функционализированных производных, а именно 1,3-бис(нафтоксазинонил)- и 1,3-бис(бензоксазинонил)ацетонов, образующихся при взаимодействии с двукратным избытком соответствующего о-замещенного ариламина [20]. 1,3-Бис(хиноксалин-2(1//)он-3-ил)ацетон представляет интерес в связи с возможностью получения на его основе бидентатного лиганда, соединенного гибким спейсером. Однако синтез подобных соединений на основе БЭА 1 обусловлен некоторыми трудностями, связанными с возможностью протекания конкурирующих процессов из-за наличия нескольких различных по своей реакционной способности электрофильных центров. Поэтому было решено исследовать реакцию 1 с о-ФДА и найти оптимальные условия для синтеза 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)ацетона.
При исследовании реакции 1,3-бис(этоксалил)ацетопа 1 с о-ФДА было обнаружено, что в тех же условиях, что описаны в статье [20] немецкими химиками, образуются не два продукта, как было указано ими (причем один из них не был охарактеризован), а четыре, о чем свидетельствовали данные спектров ЯМР !Н сырого продукта реакции (рис. 14), в котором имеются 7 синглетных сигналов в области 5.26-6.42 м.д. наряду с мультиплетными сигналами протонов бензофрагментов и 5 синглетных сигналов в области 11.75-12.97 м.д., которые по интегральным интенсивностям можно отнести к четырем различным продуктам 10 (6.16, 6.42 м.д.), 11 (5.26, 5.75 м.д.), 12 (6.06 м.д.) и 13 (5.53, 5.97 м.д.) (схема 14).
Синтетические возможности продуктов реакции 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о- ФДА
Существует два классических метода синтеза бензимидазолов. Первый из них - реакция Филлипса-Ладенбурга, базирующаяся на взаимодействии диаминобензолов с карбоновими кислотами, второй - реакция Вайдеихагена, базирующаяся на взаимодействии оршо-фенилендиамина (о-ФДА) с альдегидами. Высокие температурные условия, иногда 250-300 С, и низкие выхода ограничивают использование этих реакций в классическом варианте. Практически все существующие сегодня методы синтеза бензимидазолов являются модификациями реакций Филлипса-Ладенбурга и Вайдеихагена. На схеме 1 показана общая стратегия синтеза бензимидазолов, базирующаяся на этих реакциях. Использование вместо кислот их эфиров, ангидридов, хлорангидридов, имидов, амидов и нитрилов значительно облегчает протекание первой стадии реакции, но вторая стадия при этом требует специальных катализаторов или еще более жестких условий. Анализ литературных данных показывает, что главным недостатком этих методов является невозможность использования их для синтеза разнообразных производных бензимидазолов. Например, непростая задача для синтетиков ввести цикл в положение 2 бензимидазола, используя эти методы.
Кроме этих методов в литературе имеются примеры образования производных бензимидазола путем рециклизации гетероциклических систем. Число публикаций по этим реакциям значительно меньше, чем по реакциям Филлипса-Ладенбурга и Вайденхагена. Чтобы показать преимущества и недостатки этих методов, мы привели анализ имеющихся работ.
Все эти работы условно можно разделить на две группы. Первая включает в себя работы по реакциям соединений с общей формулой I, в которой фрагмент А — это карбоциклическая система, чаще всего бензольное кольцо, фрагмент В — это различные гетероциклические системы, которые в результате рециклизации подвергаются имидазоаннелированию к бензольному кольцу с образованием производных бензимидазола. Если в качестве карбоциклической системы используется нафталин, образуется бензобензимидазол, в случае антрацена — нафтобензимидазол.
Вторая группа включает в себя работы по реакциям соединений с общей формулой II, состоящих из конденсированных би-, три- и тетрациклических систем, содержащих в своем составе хотя бы одно бензольное кольцо и различные гетероциклические фрагменты, которые, рециклизуясь в имидазольное кольцо, превращаются в производные бензимидазола. Het = пяти-, шести-, семи- и восьмичленные гетероциклы Рециклизации соединений с общей формулой I В основном это рециклизация соединений, которые в условиях термолиза способны отщеплять нейтральные молекулы типа N2 и С02, или соединений, способных подвергаться фотохимической изомеризации с образованием производных бензимидазола. Ре циклизация, протекающая в условиях термолиза В результате пиролиза 1,5-диарилтетразолов 1 образуются, хотя и с низкими выходами, 2-арилзамещенные бензимидазолы 2, наряду с карбодиимидами 3 в качестве основного продукта (схема 2). Это объясняется протеканием двух конкурирующих направлений. Одно из них включает миграцию групп от атома углерода к атому азота, другое - циклизацию без миграции. Изучение влияния заместителей показало, что наибольший выход (19%) 2-арилбензимидазола 2а был получен при использовании и-хлорпроизводного 1а. Атом О в пара-положения бензольного кольца препятствует миграции фенильной группы от атома С к атому N в перегруппировке Бекмана. Это препятствует образованию карбодиимида [92]. Термическое разложение диарилтетразолов, содержащих фенил, а- (4) и (3 нафтил (5) и 1-фенантрильпые группы, приводит к диарилкарбодиимидам 6 и 2-арилбензобензимидазолам 7 (схема 3) [93]. Схема 3 Пиролиз 3,4-диарил-1,2,4-оксадиазол-5-онов 8 является более продуктивным методом получения производных бензимидазола по сравнению с пиролизом тетразолов. В результате перегруппировки 3,4-диарил-1,2,4-оксадиазол-5-онов 8 образуются производные бензимидазола 9 с высокими выходами (74-91%) (схема 4) [94]. Более современная модификация этого метода включает термолиз под действием перекисей или фотолиз оксадиазолонов или аналогичных им тионов в растворе диоксана. Такой метод успешно применяется для синтеза различных 2-(4-тазолил) («тиабендазол») производных [95]. При фотолизе индазолов 10, 13 с умеренными выходами получаются бензимидазолы 11 и их 1-алкил производные 14 соответственно. Направление этих реакций заметно зависит от положения заместителей в гетероцикле. При отсутствии заместителей бснзимидазол выделяется вместе со следовыми количествами 2-аминобензонитрила 12(схема 5) [96-98].
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
