Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1. Некоторые способы получения 2-аминотиазолов-1,3 и 2-аминобензотиазолов-1,3 8
Глава 1.2 Реакционная способность 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов. Реакции, протекающие без образования конденсированных производных 14
1.2.1. Алкилирование2-амино(бензо)тиазолов 16
1.2.2. Ацилирование2-амино(бензо)тиазолов 21
1.2.3. Взаимодействие с карбонильными соединениями 23
v 1.2.4. Реакции присоединения по кратным связям 25
1.2.5. Получение азокрасителей на основе 2-амино(бензо)тиазолов 27
1.3. Реакции, протекающие с образованием конденсированных гетероциклических систем 29
1.3.1. Взаимодействие с реагентами, содержащими нитрильную, изоцианатную, изотиоцианатную группу 29
1.3.2. Реакции циклизации 2-амино(бензо)тиазолов с реагентами, содержащими связь С-На1 и карбонильную или сложноэфирную группу в электрофильных центрах 32
1.3.3. Взаимодействие 2-амино(бензо)тиазолов со сложными эфирами, содержащими другие функциональные группы и непредельные связи 36
1.3.4. Другие случаи получения конденсировнных производных на основе 2~амиио(бензо)тиазолов 40
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 46
2.1. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами 47
2.1.1 Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами путем взаимодействия (бензо)тиазолилхлорацетамидов с меркаптанами и пиперазинами 47
2.1.2. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами на основе взаимодействия бензотиазолилхлорацетамидов с роданидом калия 57
2.1.3. Получение несимметричных тиомочевин на основе 2-амино(бензо)тиазолов 62
2.1.4. Взаимодействие несимметричных тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты как путь к линейно связанным гетероциклическим системам 68
2.1.5. 2-Амино(бензо)тиазолы в трехкомпонентной конденсации с формальдегидом и аминами 72
2.2. Модификация ранее полученных и синтез новых конденсированных гетероциклических систем 78
2.2.1. Некоторые превращения тиазолопиримидинон карбоксилатов 78
2.2.2. Продукты взаимодействия 2-амино(бензо)тиазолов с малоновым эфиром, этоксиметиленпроизводными малонового, ацетоуксусного и цианоуксусного эфиров и с бензилиденцианоуксусным эфиром 83
2.2.3. Трехкомпонентная конденсация 2-аминобензотиазолов с ароматическими альдегидами и метиленактивными соединениями 95
2.2.4. Получение новой конденсированной системы на основе взаимодействия бензтиазолил-2-гуанидина с бензальдегидом 100
2.3. Результаты виртуального скрининга 102
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 106
ВЫВОДЫ 115
ЛИТЕРАТУРА 118
- Некоторые способы получения 2-аминотиазолов-1,3 и 2-аминобензотиазолов-1,3
- Реакционная способность 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов. Реакции, протекающие без образования конденсированных производных
- Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами
Введение к работе
Актуальность проблемы. Интерес к соединениям класса тиазола и бензотиазола обусловлен их широким применением в промышленности и сельском хозяйстве, а также в качестве лекарственных средств. Особый интерес при этом представляют гетероциклические ансамбли, содержащие, помимо (бензо)тиазольного, и другие гетероциклы, как линейно связанные, так и конденсированные с ним. При этом одной из проблем конструирования новых гетероциклических систем, содержащих (бензо)тиазольный фрагмент, является выбор доступных субстратов. В этом плане перспективны 2-амино(бензо)тиазолы-1,3 и их функциональные производные из-за наличия в них нескольких реакционных центров. Химия 2-амино(бензо)тиазолов достаточно хорошо изучена, в то же время многие её аспекты, связанные с разработкой новых реакций гетероциклизации и расширением синтетических возможностей известных методов остаются открытыми. Такими аспектами, в частности, являются проблемы разработки методов направленного синтеза как линейно связанных, так и конденсированных гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов-1,3.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета по теме "Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов"( per. № 01.9.90001112).
Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов, (бензо)тиазолилхлорацетамидов, (бензо)тиазолилтиомочевин, бензотиазолилгуанидина, а также в исследовании закономерностей протекания реакций, изучении строения и направлений возможного практического применения получаемых соединений.
Научная новизна. Разработаны синтетические подходы к построению новых линейно связанных N,S - содержащих гетероциклических систем на основе (бензо)тиазолилхлорацетамидов и (бензо)тиазолилтиомочевин:
- в результате реакции N-(5-R -6-R -бензотиазол-2-ил)-2-хлорацетамидов с
роданидом калия получены N-(5-R -6-R -бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-имидазолидиноны;
- на основе взаимодействия несимметричных 2-амино(бензо)тиазолил-
тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты получены
2 - [1 - (1,3 - (бензо)тиазол - 2 - ил) - 5 - оксо - 2 - тиоксотетрагидро - Ш - 4 -
имидазолилиден] ацетаты,.
Найдено, что взаимодействие 2-аминобензотиазолов с формальдегидом и первичными алифатическими аминами приводит к образованию нового гетероциклического ансамбля 2-[3-R-5-(6-R -1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-І-илЗ-6-R -1,3-бензотиазолов.
Разработан метод модификации конденсированных метил (бензо)тиозолопиримидинонкарбоксилатов путем функционализации их в карбогидразиды с дальнейшим получением на их основе 4-[4-(4-На1-фенил)-5-
тиоксо-4,5 - дигидро-1Н- [ 1,2,4]триазол-3 -ил] (бензо)тиазол о [3,2-а] пиримидин-2 -онов.
Изучено взаимодействие 2-амино(бензо)тиазолов с диэтилмалонатом, этоксиметиленцианоуксусным эфиром, этоксиметиленацетоуксусным и бензилиденцианоуксусным эфирами как путь к конденсированным (бензо)тиазолопиримидиновым системам.
Разработаны новые трехкомпонентные реакции гетероциклизации для 2-аминобензотиазолов, ароматических альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (ацетоуксусного эфира и циклогександиона-1,3).
На основе взаимодействия бензотиазолилгуанидина с ароматическими альдегидами получена новая конденсированная гетероциклическая система 4-Аг-4Н-бензо[4,5] [1,3]тиазоло[3,2-а] [1,3,5]триазин-2-иламина.
Практическая значимость работы. Предложены новые препаративные
подходы к синтезу ряда функциональных производных 2-аминобензотиазолов:
3-(бензотиазол-2-ил)-1,1-диметил-тиомочевин, бензотиазол-2-
иламиногидразинметантионов и 1 -бензил-3-(бензотиазол-2-ил)тиомочевин. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем: бензотиазол-2-ил-2-тиоксо-4-имидазолидинонов, (бензо)тиазол-2-ил)-5-оксо-2-тиоксотетрагидро-4-имидазолилиден ацетатов, (бензо)тиазолопиримидинонов. Синтезировано около 140 веществ, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять антивирусную, противосудорожную активности, являяться агонистами дофаминового рецептора D4, кардиопротекторами.
На защиту выносятся результаты:
- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных
гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов,
(бензо)тиазолилхлорацетамидов и (бензо)тиазолилтиомочевин;
- изучения возможных схем протекания реакций 2-амино(бензо)тиазолил-
тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, 2-
аминобензотиазолов с формальдегидом и первичными алифатическими
аминами, с ароматическими альдегидами и метиленактивными
карбонилсодержащими соединениями.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию А.Н. Коста (Москва, 2005); I Международном форуме по актуальным проблемам современной науки (Самара, 2005), на Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (Астрахань, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 6 статей, из них 4 - в рецензируемых научных журналах, 5 тезисов докладов конференций различных уровней.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 109 наименований, состоит из 3 глав и содержит 32 таблицы, 21 схему.
Некоторые способы получения 2-аминотиазолов-1,3 и 2-аминобензотиазолов-1,3
Цикл тиазола-1,3 впервые синтезирован в 1887 году Ганчем и Вебером, причем ими получен 2-амино-4-метил-тиазол 1,3 путем взаимодействия а тиоцианоацетона с тиоцианатом аммония с последующей циклизацией образующегося имина й-тиоцианоацетоыа [1]:
4-Арилзамещенные 2-аминотиазолы можно получить путем взаимодействия тиомочевины и ее производных с ацетофенонами. В работе [2] представлен синтез 2 амино-4-(1гІ-фенил)-тиазолов і взаимодействием замещенного ацетофенона с тиомочевиной в присутствии йода.
Подобный подход использован авторами работы [3]. При циклизации 4-нитро-2-бромацетофенока с тиомочевиной получен 2-амино-4-п-нитрофенилтиазол 2:
Реакционная способность 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов. Реакции, протекающие без образования конденсированных производных
Молекула 2-аминотиазола 18 представляет собой плоский пятичленный цикл с двумя двойными связями, в котором атомы серы и азота находятся соответственно в положениях 1 и 3, а атом водорода при атоме углерода в положении 2 замещен на амино-группу. В молекуле 2-аминобензотиазола 19 тиазольный цикл конденсирован с бензольным кольцом;
Обе молекулы являются ароматическими вследствие плоского строения и наличия системы делокализованных тг-электронов, число которых отвечает правилу Хюккеля.
Данные ИК-, УФ-, ЯМР 1Н -спектроскопии и рКа измерения свидетельствуют о том, что 2-аминотиазол и его производные существуют в двух таутомерных формах: амино- и имино- , причем амино-форма преобладает [18].
Получение "фиксированных" имино-соединений типа А окончательно подтверждает существование имиио-формы [18].
Расчет молекулярных орбиталей 2-аминотиазол а J_8 и 2-имино-4-тиазолина 20 в приближении НМО, РРР и CNDO привел к следующим выводам [1]:
1. В молекуле 2-аминотиазола наибольший отрицательный заряд на эндоциклическом азоте, а 2-имино-4-тиазолина на экзоциклическом.
2. Положение 5 также заряжено отрицательно.
3. Электронная плотность повышена на атомах азота и в положении 5.
Из-за наличия атомов азота рассматриваемые соединения являются хорошими нуклеофильными агентами. Все превращения 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов можно разделить на две группы: реакции, не приводящие к образованию новых циклов и реакции циклизации.
2-Аминотиазол 18 и 2-аминобензотиазол 19 являются слабыми основаниями, способным образовать соли 22 с одним эквивалентом кислоты,
Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами
Из литературных источников известно, что в последние годы широко исследуются соединения, содержащие линейно связанные гетероциклы. Такой интерес обусловлен наличием у них биологической активности и возможностью создания на их основе лекарственных средств. В медицинской практике, например, применяются такие препараты как тиамина хлорид и тиамина бромид (витамины группы В!), основу структуры которых составляют два линейно связанных гетероцикла - пиримидин и тиазол [92].
Взаимодействием 2-амино-4-К-тиазола и 2-амино- 5-R-6-R-бензотиазолов с ангидридом хлоруксусной кислоты при перемешивании в абсолютном диоксане были получены, соответственно (1,3-тиазол-2-ил)-2 И 1 хлорацетамиды 3 а-г и (5-R--6-R -1,3-бензотиазол-2-ил)-2-хлорацетамиды 4а Полученные соединения 5 а-к и б а-д представляют собой белые порошки, растворимые в горячем диоксане, диметилформамиде, частично в кипящем изопропиловом спирте. Структура сульфанилацетамидов 5 а-к и б а-д подтверждена методом ЯМР Н-спектроскопии. Протоны метиленовои группы дают синглет в области 4.00-5,00 м.д. Сигналы ароматических протонов тиазольного цикла наблюдаются в виде двух дублетов при 7.3 и 7.9 м.д. Ароматические протоны бензотиазольного цикла наблюдаютя в виде соответствующих мультиплетов в области 7.0-8.0 м.д. Протону аминогруппы соответствует синглет в области 11.50-12.50 м.д. Для всех соединений при этом наблюдаются сигналы всех протонов гетарилмеркаитановых фрагментов требуемой мультиплетности в соответствующих областях. Данные ЯМР Н -спектров представлены в табл.1. Данные элементного анализа и физические константы соединений 5а-к и ба-д представлены в таблице (табл. 2).
![Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства](/i/i/4344/444254.png "Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства Василин Владимир Константинович")
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
![Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе](/i/i/4598/45941.png "Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна")
