Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Методы кинетического разделения (аналитический обзор литературы) 11
1.1. Основные типы кинетического разделения 11
1.1.1. Кинетические особенности процесса 13
1.1.2. Способы повышения эффективности процесса кинетического разделения 16
1.1.3. Динамическое кинетическое разделение (ДКР) 19
1.1.4. Нелинейные эффекты при кинетическом разделении 22
1.2. Современные методы кинетического разделения 24
1.2.1. Реакции с использованием металлоорганических и органических катализаторов 24
1.2.2. Кинетическое разделение с помощью хирального реагента . 30
1.2.3. Другие методы кинетического разделения 33
1.3. Кинетическое разделение в результате реакции ацилирования . 34
1.3.1. Ферментативные методы 34
1.3.2. Методы с применением хиральных катализаторов 34
1.3.3. Кинетическое разделение при ацилировании хиральным реагентом 44
ГЛАВА 2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидридов (5)-2-(6-метоксинафтил-2)-пропионовой и (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтойной кислот . 51
2.1. Синтез исходных соединений 52
2.2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов с помощью производных (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты 54
2.2.1. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида (8)-2-(6-метоксинафтил-2)- пропионовой кислоты 54
2.2.1.1. Ацилирование (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метилиндолина хлорангидридом (З)-напроксена 58
2.2.1.2. Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида (8)-напроксена 61
2.2.1.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида (З)-напроксена 62
2.2.1.4. Препаративное кинетическое разделение (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метилиндолина под действием хлорангидрида (З)-напроксена 65
2.2.2. Сравнительное изучение различных методов конденсации гетероциклических аминов и (З)-напроксена в условиях кинетического разделения 66
2.3. Кинетическое разделение (±)-2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4- бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида (8)-1,2,3>4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты 68
Экспериментальная часть к главе 2 72
Выводы к главе 2 82
ГЛАВА 3. Кинетическое разделение гетероциклических рацемических аминов с помощью хлорангидридов N-защищенных аминокислот 83
3.1. Синтез хлорангидридов N-защищенных аминокислот 83
3.2. Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина, (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метил-индолина под действием хлорангидрида Ы-тозил-^-пролина 84
3.2.1. Ацилирование гетероциклических аминов хлорангидридом Ы-тозил-(8)-пролина 84
3.2.2. Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов хлорангидридом N-T03un-(S)-пролина 86
3.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида >ї-тозил-(8)-пролина 88
3.2.4. Препаративное кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида М-тозил-(5)-пролина 90
3.3. Кинетическое разделение (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина с помощью хлорангидрида Ы-тозил-(5)-5-оксо-пролина 92
3.4. Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида Ы-фталоил-^-аланина 93
Экспериментальная часть к главе 3 96
Выводы к главе 3 103
ГЛАВА 4. Теоретическое исследование кинетического разделения гетероциклических аминов под действием хлорангидридов оптически активных кислот 104
4.1. Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-Дигидро-3- метил-4Я-1,4-бензоксазина с хлорангидридом (5)-напроксена.. 104
4.2. Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- хинолина с хлорангидридом Ы-тозил-(5)-пролина 109
ГЛАВА 5. Выделение индивидуальных стереоизомеров гетеро- . циклических аминов в результате гидролиза 111
5.1. Выделение индивидуальных (5)-энантиомеров гетероциклических аминов из их амидов с (5)-напроксеном и Ы-фталоил-(5)-аланином 111
5.2. Выделение индивидуальных (Я)-энантиомеров гетеро-циклических аминов из их амидов с Н-тозил-(5)-пролином 112
Экспериментальная часть к главе 5 115
Выводы к главе 5 119
Заключение 120
Список литературы
- Динамическое кинетическое разделение (ДКР)
- Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида (8)-2-(6-метоксинафтил-2)- пропионовой кислоты
- Ацилирование гетероциклических аминов хлорангидридом Ы-тозил-(8)-пролина
- Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- хинолина с хлорангидридом Ы-тозил-(5)-пролина
Введение к работе
Асимметрический синтез является одной из важнейших и стремительно развивающихся областей органической химии, создающей фундаментальные основы органического синтеза. Развитие асимметрического синтеза обусловлено в значительной мере потребностями фармацевтической промышленности, поскольку использование энантиомерно чистых лекарственных средств позволяет повысить их терапевтический эффект и одновременно снизить токсичность и побочное действие. Исключительно важным является также то, что разработка новых методов синтеза стереоизомеров хиральных соединений способствует развитию новейших методов тонкого органического синтеза и более глубокому познанию механизмов органических реакций.
Как известно, энантиомеры, в отличие от диастереомеров, имеют одинаковые физико-химические свойства, поэтому пару энантиомеров нельзя разделить ни перегонкой, ни кристаллизацией, ни обычными хроматографическими методами. Для этого используются специальные приемы, называемые методами разделения рацематов. Впервые оптически активное вещество из неактивного было получено Л. Пастером в 1848 г. механическим отбором кристаллов. За прошедшие с тех пор 155 лет методы разделения рацематов получили свое дальнейшее развитие. Одним из таких методов является метод кинетического разделения (КР) смесей энантиомеров, основанный на разности скоростей превращения индивидуальных стереоизомеров рацемата в реакциях с асимметрическим реагентом и/или катализатором. Большинство ферментативных реакций является реакциями КР. С использованием этого метода удалось получить значительное число энантиомеров соединений различных классов. Однако возможности указанного метода далеко не исчерпаны.
В настоящей работе изучена применимость метода КР для синтеза 9. энантиомеров гетероциклических хиральных аминов, в которых атом азота присоединен к асимметрическому углероду, таких как 2,3-дигидро-3-метил-4// 1,4-бензоксазин, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 2-метилиндолин. Эти соединения являются ключевыми интермедиатами и фрагментами целого ряда биологически активных соединений таких, как фторхинолоновые антибиотики, алкалоиды, антагонисты различных рецепторов и др. [1-5]. Важно то, что физиологическая активность этих соединений существенно зависит от стерео конфигурации асимметрического центра [6-8]. Поэтому поиск рациональных путей синтеза индивидуальных стереоизомеров в данном ряду соединений представляет важную синтетическую задачу и является весьма актуальным.
Целью работы являлось изучение процессов КР рацематов хиральных гетероциклических аминов под действием ацилирующих асимметрических реагентов, определение влияния различных факторов на стереохимический результат реакции и разработка новых методов синтеза индивидуальных энантиомеров.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос. per. № 01.2.00 1 05150), а также в рамках проекта РФФИ (грант № 00-03-32776 «Изучение механизмов и закономерностей процесса кинетического разделения стереоизомеров в ряду гидрированных производных бензоксазина и хинолина») и гранта «Поддержка ведущих научных школ» НШ 1766.2003.3.
Научная новизна. Показано, что использованием сравнительно простых по строению хлорангидридов оптически активных кислот можно добиться существенного кинетического разделения гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы
10. хлорангидриды Ы-тозил-(5)-пролина и Ы-фталоил-(5)-аланина. В результате кинетического разделения рацемического 2-метилиндолина впервые получены его индивидуальные стереоизомеры. Показано, что диастереоселективность процесса кинетического разделения зависит как от структуры разделяющих агентов и гетероциклических аминов, так и от условий ацилирования; варьируя хлорангидриды хиральных кислот можно избирательно получать смеси, обогащенные (/?)- или (5)-изомером. Показано, что наибольшая диастереоселективность реакций ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот наблюдается при их проведении в неполярных апротонных растворителях.
Теоретический анализ взаимодействия рацематов гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволил выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов, 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина, позволяющие получать (/?)- и (5)-энантиомеры с высокими выходами и высокой оптической чистотой.
Показано, что использование Ы-фталоил-(5)-аланина позволяет получить диастереомерные амиды гетероциклических аминов с оптической чистотой (de) более 99 %.
Динамическое кинетическое разделение (ДКР)
Когда рацемический субстрат обладает хирально лабильным асимметрическим центром, он может подвергаться рацемизации in situ в ходе КР (Схема 6).
Если скорость рацемизации достаточно высока по сравнению со скоростями параллельных реакций, то есть krac kR или ks, то медленно реагирующий энантиомер будет полностью превращен в наиболее активный, в реакции может образоваться энантиомерный продукт Рл или Ps с выходом 100%.
Преимущества ДКР перед простым КР в стереоселективном синтезе природных и неприродных оптически чистых веществ проанализированы в обзорах [17] и [18].
Для реализации ДКР нужно подобрать условия для рацемизации исходного субстрата. Существует несколько видов рацемизации [19]: 1) термическая рацемизация; 2) рацемизация, катализируемая основаниями; 3) рацемизация под действием кислот; 4) рацемизация, катализируемая ферментами; 5) рацемизация через редокс - и радикальные реакции.
Энантиоселективный синтез посредством ДКР происходит, когда исходный рацемический субстрат под действием катализатора сначала теряет свою хиральность (что равноценно рацемизации), а затем в ходе реакции под действием этого же катализатора образует только один энантиомер продукта.
Асимметрический центр субстрата может быть инертным, либо химически активным, влияя на образование нового хирального центра.
Например, восстановление 2-бензоиламино-З-оксопентаноата 2 с использованием комплекса RuCb [BINAP] по методу Нойори [17] приводит к образованию метилового эфира (2/?,35)-3-гидроксилейцина 3 с количественным выходом и ее 99% [20]. диастереомеров возможно, когда в условиях реакции протекает эпимиризация по одному из асимметрических центров. Например, реакция а-бромамидов 4 с нуклеофилами сопровождается эпимиризацией исходного вещества в кипящем CH3CN или ДМСО [18]. Добавка КВг ускоряет эпимиризацию. В реакции продукт (/?)-5 был получен с количественным выходом. ароматическими аминами сопровождается обращением конфигурации атома С(4) [27-29]. Показано, что на эпимиризацию влияют условия реакции (растворитель, температура, давление). Так, при нагревании исходных 6а-Ь в различных растворителях скорость эпимиризации возрастает в ряду: этанол ацетонитрил ДМФА [27]. Значения S для этих реакций лежит в интервале 3-5.
В случае ферментативных реакций механизм действия фермента бывает связан с изменением субстрата в фермент-субстратном комплексе, сходным по результату с рацемизацией, что позволяет получать индивидуальные изомеры продукта из рацемата с выходом 100%. При раскрытии цикла оксазолонов под действием липазы В Candida antarctica (Новозима) образуются эфиры N-бензоиламинокислот с ее др 98% [30].
Нелинейные эффекты при кинетическом разделении Хиральное вспомогательное вещество, используемое в КР в количестве гораздо меньшем стехиометрического, называют хиральным катализатором. Энантиомерный избыток продукта (eepr0(i) всегда зависит от энантиочистоты катализатора (уравнение 10) [32]. prod = тах aux» V ") где еетах -энантиомерный избыток продукта при использовании энантиочистого катализатора, ееаих — энантиомерный избыток хирального катализатора.
Отклонение энантиомерного избытка продукта от линейной зависимости от ееаих называют нелинейным эффектом (NLE) [32, 33]. Практическое значение имеют (+)-NLE - положительные эффекты, поскольку они позволяют получать довольно чистые энантиомеры исходного субстрата в КР с использованием энантио нечистого катализатора.
Например, присоединение диэтилацетата к бензальдегиду в присутствии (-)-DAIB по Нойори протекает с поразительным асимметрическим усилением. Катализатор с ееаих 15% давал продукт с ее 95%, совсем близко к eemdX 98% [32].
Особенности кинетики реакций с частично разделенным хиральным катализатором, равно как и способы оценки NLE приводятся в работах [34, 35], значение NLE для исследования механизмов реакций - в работах [36, 37].
КР с нелинейными эффектами имеет преимущество перед простым КР в силу своей способности обеспечивать высокий энантиомерный избыток без полного подавления реакции медленно реагирующего энантиомера («минорного» пути реакции) [37].
Как следует из изложенного выше, методы «усовершенствованного» КР и ДКР имеют существенные ограничения и требуют дополнительных условий таких, как, например, две активных функциональных группы в разделяемом веществе (последовательное КР) или два хиральных реагента с комплиментарной селективностью подобной химической структуры (псевдоэнантиомеры в параллельном КР). ДКР требует быстрой рацемизации исходного субстрата в условиях реакции. Положительный NLE встречается редко (некоторые примеры в обзоре [32]). Поэтому простое КР рацематов и диастереомерных смесей остается основным методом получения энантиочистых веществ.
На практике параметр S находится в пределах 10-И 00, но стереоселективность можно увеличить путем модификации структуры катализатора, хирального реагента, а также изменяя условия реакции. КР можно оптимизировать, прекращая реакцию в точке с необходимой степенью превращения, соотнося ее с выходом.
Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида (8)-2-(6-метоксинафтил-2)- пропионовой кислоты
Ацилирующие ферменты (амидазы, протеазы, эстеразы и липазы [68]) широко применяются в КР [9-11, 53]. Использование ферментов имеет ряд преимуществ с практической точки зрения перед химическим катализом [53]. К недостаткам ферментативных методов относятся высокая чувствительность ферментов к условиям реакции [69], частичная потеря свойств при иммобилизации и т.п. Однако этот вид катализа остается наиболее часто применяемым в КР в результате ацилирования [53].
АМетоды с применением хиральных катализаторов В настоящее время активно ведутся исследования по синтезу катализаторов для асимметрического ацилирования и подбору условий для наиболее эффективного их использования [53, 70]. Основная функция нуклеофильного катализатора при ацилировании - активизация ацилирующего агента посредством образования ионного соединения, ацил-ониевой соли. 70 Лет назад Веглер показал, что при ацилировании вторичных спиртов АсгО в присутствии бруцина происходит значительное энантиомерное обогащение исходного спирта [70].
При создании хирального катализатора важно соотнести энантио-дифференцирующую способность (структурные факторы) и силу связывания с субстратом (основность). Первый пример хирального синтетического катализатора ацилирования описан в [71]. Ацилировапие Ас20 вторичных спиртов, например, 42 в присутствии 5-8 мольн. % хирального фосфина 43 приводило к моноацетатам
Соотношение 45 - 46 - ангидрид влияет на ее продукта. При понижении температуры от комнатной до - 40С скорость ацилирования уменьшалась в 10 раз, и значительно увеличивался параметр S (расчет по ее). Результат КР зависит от оптической чистоты катализатора. Фосфин 46Ь с ее 99,7% в реакции
Катализатор 46Ь применяли в КР аллильных спиртов при ацилировании изомасляным ангидридом с хорошей энантиоселективностью (S = 32 82) [73]. Одно из направлений в синтезе хиральных оснований, катализирующих ацилирование, это получение аналогов DMAP (4-диметиламинопиридина) таких, чтобы асимметрический атом был близко от активного центра (атома азота пиридина) и не снижал его основность.
С помощью хирального реагента 48 (аналог DMAP) в присутствии кислоты Льюиса (ZnCb или MgBr2) и третичного амина (TEA) проводили ацилирование спиртов 49 [74], в результате получены смешанные эфиры 50 с ее 90% при степени превращения от 20 до 42%.
Производное DMAP 51 является псевдоэнантиомером соединения 48 (подобная структура, обратная стереоконфигурация), а также отличается сходной по величине комплиментарной стереоселективностью в реакции с 1-(1-нафтил)этанолом [14]. Соль соединения 48 (С) предпочтительно реагирует с (5)-энантиомером спирта, а соль соединения 51 и фенхилхлороформата - с (R)-энантиомером.
Синтезирован катализатор на основе 4-(пирролидино)пиридина 52 с асимметрическими атомами, удаленными от активного центра (атома азота пиридина), участвующего в образовании промежуточной ацилпиридиниевой соли [75]. С его помощью проводили КР моноацилированных циклических цис-диолов, например, 53:
При связывании с ангидридом катализатор 52 приобретает специфическую складчатую структуру (тг-я-взаимодействие между 2-нафтилом и электронодефицитным кольцом ацилпиридиния), такая перестройка катализатора названа авторами «приобретением индуцированного соответствия». В присутствии антипода соединения 52 проводили КР N-защищенных аминоспиртов 54 [76]. Н еп{-52(5мольн.о/о) fY" + С0ІРГ P = C02,-BU;C02Bn; ЧАЫНР (/-РгСО)20 (0,7 экв.) Ч/Ч 4 р COMe;COPh; NHP коллидин (1 экв.), 20 "С " NHP CO-C6H4-(p-NMe2)
В случае аминоспиртов 54 с амидными защитными группами наблюдали большую стереоселективность, чем с уретановыми. Полный расход ацилирующего реагента в присутствии небольшого количества катализатора свидетельствовал о высокой каталитической активности последнего. Катализатор с планарной хиральностью 55 приводил к хорошему КР пропаргиловых спиртов при ацилировании АсгО [77] (см. табл. 1). В реакционную массу не добавляли других оснований, поскольку в присутствии TEA снижался параметр S.
Таблица 1. Кинетическое разделение пропаргиловых кислот при ацилировании уксусным ангидридом в присутствии катализатора Непрореагировавший спирт, основной изомер Фактор S ее непрореагировавшего спирта, % Степеньпревращения,%
В присутствии энантиомера (+)-55а при ацилировании АсгО эффективному КР с хорошей стереоселективностью (S = 5,4-80) подвергались аллильные спирты 56 [78]: Спирты 56 без геминального или г/мс-заместителя по отношению к атому, несущему ОН-группу (Ri = Н), разделяются со средней стереоселективностью. Наличие Ph в т/?аяоположении (R2 = Ph) приводило к существенно более высокому фактору селективности S.
Метод является лучшим по эффективности из неферментативных для КР аллильных спиртов. Его применяли в синтезе энантиочистых предшественников (-)-баклофена, мышечного релаксанта, и эпотилона А, нового потенциального противоракового препарата.
Той же группой ученых проведено первое эффективное каталитическое КР вторичных аминов при взаимодействии с О-ацилированным оксазиноном в присутствие катализатора (-)-55Ь [79]. Самые высокие значения параметра S наблюдались для 1-(нафтил)этиламина (S = 27) и 1-(3-метоксифенил)этил-амина (S = 22). Электронный эффект яя/?я-заместителя не оказывает определяющего влияния на стереоселективность.
Ацилирование гетероциклических аминов хлорангидридом Ы-тозил-(8)-пролина
Нами была изучена возможность использования хлорангидридов N t защищенных аминокислот: Ы-тозил-(5)-пролина (13), Ы-тозил-(5)-5 оксопролина [К-тозил-(5)-пироглутаминовой кислоты] (14) и Ы-фталоил-(5 )-аланина (15) в качестве хиральных агентов для разделения гетероциклических аминов 1-3. Предполагалось, что указанные хиральные агенты, имеющие в своей структуре объемные заместители (N-тозил или N-фталоил) у асимметрического центра, будут способствовать высокой стсрсоселективности процесса кинетического разделения.
Следует особо подчеркнуть, что ранее в процессах кинетического разделения указанные хлорангидриды 13-15 не использовались.
В литературе описано использование хлорангидрида 13 для разделения рацемических спиртов и аминов [128, 129]. Однако ацилирование проводили при стехиометрическом соотношении реагентов, образующуюся смесь диастереомеров (1:1) разделяли колоночной хроматографией [128] или дробной кристаллизацией [129], затем проводили щелочной гидролиз индивидуальных диастереомеров и выделяли оптически активные целевые соединения. Этим методом был получен (5)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазин, ключевой интермедиат в синтезе антибиотика фторхинолонового ряда -левофлоксацина [128].
Хлорангидрид 14 получали обработкой Ы-тозил-(5)-глутаминовой кислоты [131] хлористым тионилом при кипячении в растворе бензола по методу [132]:
Свежеприготовленные хлорангидриды 13-15, содержащие по данным ПМР спектроскопии от 97 до 100% основного вещества, использовали в реакциях ацилирования без дополнительной очистки.
Ацилирование аминов 1-3 хлорангидридом 13 в стехиометрических количествах в растворе бензола в присутствии триэтиламина приводит к образованию смеси диастереомеров 16-18 а-Ь, состав и строение которых были подтверждены данными ВЭЖХ и ПМР спектроскопии.
Для изучения процессов кинетического разделения гетероциклических аминов под действием хлорангидрида 13 были разработаны методы анализа диастереомерных смесей амидов 16-18 а-Ь с помощью ВЭЖХ и ПМР спектроскопии, проведено отнесение стереоконфигурации асимметрического центра во фрагменте амина. В результате экспериментального изучения выбраны наиболее удобные и эффективные условия проведения ВЭЖХ анализа диастереомерного состава образующихся амидов (табл. 3.1).
Так же, как и в случае амидов (5)-напроксена, для амидов Ы-тозил-(5 )-пролина 16-18 было обнаружено, что в спектрах ПМР, зарегистрированных при комнатной температуре, сигналы протонов у асимметрических атомов углерода как пролинового, и так и аминного фрагментов заметно уширены. При регистрации ПМР спектров амидов 16-18 в растворе ДМСО-с16 при 100 С наблюдается сужение сигналов и удается получить хорошо разрешенные . спектры, пригодные для количественного определения диастереомерного состава (см. Приложение, рис. 3.1). Характерными сигналами в спектрах ПМР, позволяющими определять соотношение диастереомеров в смеси, являются сигналы протонов у асимметрических атомов углерода: СН фрагмента аминов и пролина, а также метильных групп аминного и тозильного фрагмента (табл. 3.2).
Стереоконфигурация (Я.З -амидов 16-18 b была определена следующим образом: в результате кислотного гидролиза (Гл. 5) индивидуальных амидов 16-18 b были выделены (/?)-изомеры аминов 1-3, затем была проведена их дериватизация хлорангидридом (5)-напроксена (4) с последующим ВЭЖХ анализом полученных амидов (5)-напроксена (см. Гл. 2).
Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов хлорангидридом 1Ч-тозил-(5)-пролина
Методом ВЭЖХ изучено влияние растворителя на диастерео-селективность кинетического разделения 2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазина (1) и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2) под действием . хлорангидрида М-тозил-(5)-пролина (13). Реакцию проводили при__мольном соотношении амин - хлорангидрид 2:1 в различных растворителях (бензоле, дихлорметане или ацетонитриле) при 20 С в течение 24 ч в отсутствии основания, начальная концентрация рацемического амина 1 (2) составляла 0,1 моль/л. Методом ВЭЖХ проводился анализ диастереомерного состава в реакционной массе. В табл. 3.3 представлены средние значения из 4-6 параллельных измерений.
Начальная концентрация амина 0,1 моль/л. Соотношение диастереомеров в реакционной массе определяли методом ВЭЖХ на хроматографе «Милихром», элюент — гексан-пропанол-2 15:1 (условия см. Экспер. часть к гл. 3).
Показано, что во всех растворителях быстрее реагируют ( -энантиомеры аминов, и в продуктах преобладают (Я.З -диастереомеры (табл. 3.3). Наибольшая диастереоселективность наблюдалась при проведении реакции в растворе бензола, при переходе к более полярным растворителям -дихлорметану и ацетонитрилу, происходило снижение диастереоселективности, что более выражено в случае амидов 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 17а-Ь. В отличие от кинетического разделения под действием хлорангидрида (5)-напроксена (4), диастереоселективность процесса в большей степени зависела от структуры рацемического амина.
Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- хинолина с хлорангидридом Ы-тозил-(5)-пролина
Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Сорбфил ПТСХ-В-УФ, проявление в УФ свете. Колоночную хроматографию проводили на колонках, заполненных силикагелем L 40/100 ц (Chemapol) или Silica gel 60 (Lancaster). Углы вращения плоскости поляризации определяли на поляриметре СМ-3. ПМР спектры снимали на спектрометре Bruker DRX 400 (400 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Оптическую чистоту аминов определяли методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена 4 на хроматографах Милихром 4-УФ, колонка 80x2 мм, Silasorb 600, А.дет 230 нм, скорость элюирования 200 мкл/мин или Merck-Hitachi в составе: насос L-4000A Intelligent Pump, детектор L-4000A UV Detector, интегратор D-2500A Chromato-Integrator [Hibar Pre-packed Column R250-4, Lichrosorb Si-60], скорость элюирования 1 мл/мин, УФ детектирование при 230 нм. Подвижные фазы см. табл. 2.1.
Гидролиз индивидуальных (5",5)-амидов (5)-напроксена 9а и 10а. Общая методика. 1,0 ммоль амида растворяли в 5 мл лед. СН3СООН, добавляли 5 мл конц. НС1, кипятили 10-15 ч при температуре реакционной массы 110-115 С. Реакционную массу упаривали в вакууме досуха, остаток обрабатывали Н20 (10-15 мл), выпавший осадок отфильтровывали, охлажденный фильтрат обрабатывали №2С0з тв. до рН 8-10, выделяющийся амин экстрагировали 3x5 мл СНСІз (или бензола), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgS04, упаривали досуха. Получали амины (5)-1, (5)-2 и (5)-3 в виде светло-желтых масел.
Метилиндолин 1(5)-3]. Выход 85%. Ее 99,3% (ВЭЖХ предварительной дериватизацией хл оран гидридом 4). [a]D -12 (С 2,6; бензол). ПМР CDC13, 5, м.д.: 7,07 дд (1Н, С4Н, J = 7,3 и 1,5 Гц); 7,00 ддд (IH, С6Н, J = 7,7; 7,5 и 1,5 Гц); 6,68 ддд (IH, С5Н, J= 7,5; 7,3 и 1,1 Гц); 6,60 д (IH, С7Н, J= 7,8 Гц); 3,98 ддкв (1Н, СН, J = 8,5; 7,7 и 6,2 Hz); 3,39 уш. с (IH, NH); 3,14 дд (1Н, С3НА, J= 15,4 и 8,5 Hz); 2.63 дд (1Н, С3НВ,У= 15,4 и 7,7 Hz); 1,28 д (ЗН, СН3,У = 6,2 Hz).
Найдено, %: С 81,13; Н 8,37; N 10,43. C9H,,N. Вычислено, %: С 81,16; Н 8,32; N 10,52. Гидролиз индивидуальных (5,5)-амидов 1Ч-фталоил-(5)-аланина 21а и 22а. Общая методика. 0,6 ммоль амида растворяли в 3 мл лед. СН3СООН, добавляли 3 мл конц. НС1, кипятили 10 ч при температуре реакционной массы 110-115 С. Реакционную массу упаривали в вакууме досуха, к остатку добавляли 15 мл Н20 и обрабатывали при охлаждении (0-5 С) Ыа2СОз тв. до рН 8-Ю, выделяющийся амин экстрагировали 3x3 мл бензола, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgS04, упаривали досуха. Получали амины (5)-1 и (5)-2 в виде светло-желтых масел. (5)-2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин 1(5)-1]. Выход 93%. [a]D20 +19,8 (С 1,3; СНСІз). (Лит. [99]: (5)-1: [a]D20+19,8 (С 1,0; СНС13)). Ее 99,0 % (ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом 4). ПМР DMSO-d6, 5, м.д.: 6,59 ддд (1Н, С7Н, J = 7,6; 7,1 и 1,6 Гц); 6,56 дд (1Н, С8Н, J= 7,6 и 1,7 Гц); 6.50 дд (IH, С5Н, J = 7,8 и 1,6 Гц); 6,41 ддд (IH, С6Н, J = 7,8, 7,1 и 1,7 Гц); 5,46 уш. с (IH, NH); 4,08 дд (IH, C2HA,J= 10.2 и 2,8 Гц); 3,61 дд (1H, С2НВ, J = 10,2 и 7,9 Гц); 3,39 дквд (1Н, С3Н,У = 7,9; 6,3 и 2,8 Гц); 1,11 д (ЗН, Me, J = 6,3 Гц).
Гидролиз индивидуальных (1?,)-амидов М-тозил-(5)-пролина 16b-18b. Общая методика. 1,5 ммоль амида растворяли в 3 мл лед. СН3СООН, добавляли 3 мл конц. НС1, кипятили 40 ч при температуре реакционной массы 110-115 С. Реакционную массу упаривали в вакууме досуха, к остатку добавляли НгО (5-Ю мл), затем при охлаждении обрабатывали 10 н. NaOH до рН 9-Ю, выделяющийся амин экстрагировали 3x5 мл СНСІз (или бензола), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSC 4, упаривали досуха. Получали амины (R)-2y (R)-2 и (R)-3 в виде светло-желтого масла. (Я)-2,3-Дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазин [(11)-1]. Выход 0,17 г (78%). ее 97,0% (ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом 4). [a]D20 -19 (С 1,3; СНС13). (Лит. [99]: (5)-1: [a]D20+19,8 (С 1,0; СНС13)). ПМР DMSO-d6, 5, м.д.: 6,59 ддд (1Н, С7Н, J = 7,6; 7,1 и 1,6 Гц); 6,56 дд (1Н, С8Н,У= 7,6 и 1,7 Гц); 6.50 дд (1Н, С5Н,У= 7,8 и 1,6 Гц); 6,41 ддд (1Н, С6Н,У = 118. 7,8, 7,1 и 1,7 Гц); 5,46 уш. с (1Н, NH); 4,08 дд (1Н, С2НЛ,У = 10.2 и 2,8 Гц); 3,61 дд (1Н, С2НВ, J = 10,2 и 7,9 Гц); 3,39 дквд (1Н, С3Н, J = 7,9; 6,3 и 2,8 Гц); 1,11 д (ЗН,Ме,./=6,ЗГц). Найдено, %: С 72,35; Н 7,38; N 9,43. C9H,,NO. Вычислено, %: С 72,46; Н 7,43; N 9,39. (Д)-2-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин [(R)-2\. Выход 0,19 г (90%). [a]D +84 (С 1,5; бензол). (Лит. [121]: (Я)-2: [а]Г) +85 (С 2, бензол)). Ее 96,7 % (ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом 4). ПМР CDC13, 5, м.д.: см. (5)-2. Найдено, %: С 81,37; Н 8,88; N 9,46. C,0HI3N. Вычислено, %: С 81,59; Н 8,89; N 9,52. (Д)-2-Метилиндолин [(Я)-3]. Выход 0,13 г (85%). Ее 97,2% (ВЭЖХ предварительной дериватизацией хлорангидридом 4). [a]D +11 (С 2,6; бензол). ПМР CDC13,5, м.д.: см. (5)-3. Найдено, %: С 81,22; Н 8,28; N 10,42. CyH,,N. Вычислено, %: С 81,16; Н 8,32; N 10,52.
1. Найдены оптимальные условия синтеза (S)- и (/?)-энантиомеров гетероциклических аминов 1-3 высокой оптической чистоты путем кислотного гидролиза индивидуальных диастереомеров (5,5)-амидов (5)-напроксена и N фталоил-()-аланина, и -амидов Ы-тозил-(5)-пролина.
2. Показано, что для полного гидролиза амидной связи в (/?,5)-амидах N тозил-(5)-пролина требуется продолжительное (до 40 ч) нагревание, в результате чего происходит незначительная потеря оптической активности целевых -энантиомеров гетероциклических аминов.
С целью поиска новых эффективных методов синтеза индивидуальных энантиомеров гетероциклических аминов: 2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4 І бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина, изучены процессы кинетического разделения рацемических аминов под действием разнообразных по строению ацилирующих асимметрических реагентов и исследовано влияние различных факторов на стереохимический результат взаимодействия.
Показано, что в случае использования несложных по строению производных оптически активных кислот (например, хлорангидридов) можно добиться существенного кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы хлорангидриды 1М-тозил-(5)-пролина и ІЧ-фталоил- -аланина. Найдены условия кислотного гидролиза амидов, позволяющие получать индивидуальные (/?)- и (5)-энантиомеры 2,3-дигидро-З-метил-4Я-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина с высокими выходами и высокой оптической чистотой. Энантиомеры 2-метилиндолина синтезированы впервые.
Впервые исследованы факторы, влияющие на диастереоселективность кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов, и показано, что она зависит как от структуры разделяющих агентов и исходных аминов, так и от условий ацилирования. Варьируя структуру ацилирующего агента можно избирательно получать смеси, обогащенные (/?)- или ( -изомером исходного гетероциклического амина.
Изучение влияния различных условий проведения процессов кинетического разделения показало, что наибольшая диастереоселективность наблюдается при проведении реакции ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами различных оптически активных кислот в неполярных апротонных растворителях, причем как в присутствии третичных алифатических аминов, так и без них. Наиболее эффективными разделяющими агентами являются хлорангидриды (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты и N-защищенных аминокислот: ЇЧ-тозил-(5)-пролина и Ы-фталоил-(5} аланина, причем диастереоселективность реакций уменьшается в ряду: 2,3 дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазин, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 2-метилиндолин.
Теоретическое исследование взаимодействия рацемических гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволило выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения.
Таким образом, разработаны простые и эффективные методы кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов, 2,3-дигидро-З-метил-4//-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина.
