Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Использование (напроксена и его производных в органическом синтезе (аналитический обзор литературы).. 11
1.1. Структурные и спектральные свойства напроксена 13
1.2. Использование (5)-напроксена и его производных в качестве хиральных селекторов 15
1.2.1. Получение производных напроксена 15
1.2.2. Оптическое разделение рацематов с помощью -напроксена и его производных 17
1.2.2.1. Препаративное разделение рацемических аминов и спиртов 20
1.2.2.2. Кинетическое разделение под действием хлорангидрида (.^-напроксена 27
1.2.3. Использование (5)-напроксена и его производных в качестве дериватизирующих агентов 32
1.1.2.3.1. Определение оптической чистоты хиральных биологически активных соединений 32
1.2.3.2. Идентификация и количественное определение фосфо-липидов в биологических образцах 38
1.2.4. Отнесение абсолютной конфигурации оптически активных соединений 41
1.2.5. (5)-напроксен как хиральный ЯМР шифт-реагент 43
1.3. Хиральные стационарные фазы на основе (5)-напроксена и его производных
1.4. Проблемы рацемизации в реакциях (5)-напроксена и его производных 50
ГЛАВА 2. Синтез амидов (5)-напроксена и других нестероидных противовоспалительных препаратов с производными аминокислот 56
2.1. Синтез амидов (5)-напроксена 58
2.2. Синтез амидов ибупрофена 62
2.3. Синтез амидов индометацина 62
2.4. Разработка оптимального метода синтеза амида индометацина и метилового эфира L-метионина 64
2.4.1. Синтез амида индометацина и метилового эфира L-метионина методом смешанных ангидридов 65
2.4.2. Синтез амида индометацина и метилового эфира L-метионина карбодиимидным методом 66
2A3. Синтез амида индометацина и метилового эфира
L-метионина хлорангидридным методом 66
Экспериментальная часть кглаве2 68
ГЛАВА 3. Использование -напроксена в качестве хирального селектора 82
3.1. Определение оптической чистоты /и/?е/я-бутилового эфира L-иБ-валина 82
3.2. Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов 85
Экспериментальная часть к главе 3 90
ГЛАВА 4. Оптическое разделение 1-замещенных 3-амино-1,2-дикарба- тслозо-додекаборанов 93
4.1. Синтез стереоизомеров N-ацил 3-амино-1,2-дикарба-ктгозо- додекаборанов 95
4.2. Кинетическое разделение 1-замещенных 1,2-дикарба-оозо- додекаборанов 99
4.2.1. Ацилирование 1-замещенных 1 Д-дикарба-клозо-додека-боранов хлорангидридами хиральных кислот в условиях кинетического разделения 99
4.2.2. Изучение влияния растворителей на процесс кинетического разделения 3-амино-1 -метил-1,2-дикарба-ктюзо-додека-
борана 101
4.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения 3-амино-1 -метил-1,2-дикарба-клозо-додека- борана 102
4.3. Кислотный гидролиз амидов 1-замещённых-З-аминокарбора- нов 104
4.3.1 Гидролиз амидов 3-амино-1 -метил- 1,2-дикарба-/ш?зо- додекаборана 105
4.3.2. Гидролиз амидов 3-амино-1 -фенил- 1,2-дикарба-ктгозо-додекаборана 107
4.3.3. Гидролиз амидов 3-амино-1-изопропил-1,2-дикарба-ктгозо-додекаборана 108
4.4. Предполагаемые механизмы деборирования и рацемизации 1 -замещённых-3-амино-1,2-дикарба-/слозо-додекаборанов в кислой среде ПО
4.4.1. Предполагаемый механизм деборирования
4.4.2. Предполагаемый механизм рацемизации 113
Экспериментальная часть к главе 4 117
ГЛАВА 5. Биологическая активность амидов нестероидных противовоспалительных препаратов 128
5.1. Биологическая активность амидов (5)-напроксена 129
5.2. Биологическая активность амидов ибупрофена 130
5.3. Биологическая активность амидов индометацина 131
5.4. Изучение динамики противовоспалительного действия наиболее активных соединений Г 132
Заключение 135
Список литературы
- Получение производных напроксена
- Разработка оптимального метода синтеза амида индометацина и метилового эфира L-метионина
- Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов
- Ацилирование 1-замещенных 1 Д-дикарба-клозо-додека-боранов хлорангидридами хиральных кислот в условиях кинетического разделения
Введение к работе
Синтез индивидуальных стереоизомеров является одной из важнейших и стремительно развивающихся областей органической химии. Это обусловлено в первую очередь потребностями фармацевтической промышленности, поскольку использование энантиомерно чистых лекарственных средств позволяет повысить терапевтический эффект, одновременно уменьшив их побочное действие. Разработка новых методов синтеза энантиомерно чистых соединений, способствует развитию тонкого органического синтеза и более глубокому познанию особенностей механизмов органических реакций.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) представляют собой уникальный класс лекарственных средств не только с точки зрения их медицинских свойств, но и значения для развития органического синтеза. Препараты группы НСПВП в настоящее время являются наиболее часто назначаемыми препаратами. Объем продаж препаратов этого класса существенно превышает объем продаж других препаратов. Наиболее известный представитель препаратов этого класса, аспирин, используется в медицине уже более 100 лет. В процессе совершенствования препаратов этой группы были синтезированы и протестированы многие тысячи потенциальных биологически активных веществ. Целью таких исследований являлось как повышение активности, так и уменьшение их побочных эффектов, из которых наиболее существенными являются гастро- и нефротоксичность. Следует подчеркнуть, что, несмотря на огромный прогресс в области создания НСПВП, достигнутый на основе открытий современной молекулярной биологии и биохимии, проблема поиска новых НСПВП, обладающих меньшими побочными эффектами остается актуальной.
Широкое использование НСПВП в медицине, потребность в организации производства новых препаратов этого класса послужило причиной создания новых промышленных методов органического синтеза. Только в последние
9. десятилетия выявление особенностей медицинского применения энантиомерно
чистых соединений явились стимулом для создания методов получения ряда НСПВП в энантиомерно чистом виде. Одним из таких препаратов является напроксен - (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовая кислота, производство которой в настоящее время составляет около десяти тысяч тонн в год. Промышленное производство значительных количеств энантиомерно чистых соединений (одним из примеров которого является производство напроксена) имеет принципиально важное значение для органической химии, поскольку в настоящее время ассортимент оптически активного сырья не ограничивается только продуктами природного происхождения. Разработка новых методов, основанных на использовании синтетических хиральных соединений для получения оптически активных веществ, в качестве хиральных селекторов и т.д.; представляет весьма важную и актуальную задачу. В последние годы с помощью такого подхода удалось получить энантиомеры карборанов, интересного класса элементоорганических соединений, перспективного для создания новых биологически активных веществ.
Целью настоящей работы являлся синтез и исследование биологической активности амидов НСПВП с аминокислотами, а также использование одного из них, (ф-напроксена, для разделения с его помощью рацематов аминопроизводных различных классов и анализа их оптической чистоты.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос. per. № 01.2.00 1 05150), в рамках проекта РФФИ (грант № 03-03-33091 «Синтез и исследование энантиомеров 1-замещенных З-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов»), а также в рамках Целевой программы поддержки междисциплинарных проектов, выполняемых в содружестве с учеными СО РАН "Поиск новых противовоспалительных препаратов в ряду
10. амидов нестероидных противовоспалительных препаратов с аминокислотами и
их производными", Программы поддержки ведущих научных школ (грант НШ 1766.2003.3) и Программы Фонда содействия отечественной науке «Лучшие аспиранты РАН».
Научная новизна. Разработаны эффективные методы синтеза амидов (5)-напроксена, ибупрофена и индометацина с производными аминокислот и короткими пептидами, позволяющие получать стерео- и регио-изомеры целевых соединений. Использование (5)-напроксена в качестве хиральной N-защитной группы фенилаланина впервые позволило наблюдать методом ЯМР спектроскопии динамику образования и взаимных превращений стереоизомеров 5(4//)-оксазолона, промежуточного соединения в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов.
Впервые получены стереоизомеры производных 1-фенил- и 1-изопропил-3-амино-1,2-дикарба-ююзо-додекаборанов, а также новые производные 1-метил-3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборана. Впервые изучено кинетическое разделение рацемических 1-замещённых 3-амино-1,2-дикарба-клозо додекаборанов при ацилировании хлорангидридами оптически активных кислот. Впервые обнаружены явления рацемизации и деструкции карборанового ядра 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов в кислых средах.
Практическая значимость. Разработан метод определения оптической чистоты трет-бутиловото эфира валина методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена.
Среди синтезированных амидов аминокислот с НСПВП выявлены соединения, не уступающие по анальгетическому и противовоспалительному действию используемым в клинике препаратам. Наиболее перспективным соединением является амид метилового эфира L-метионина и индометацина, который при экспериментальном сравнении с исходным препаратом -индометацином, показал сочетание высокой противовоспалительной и анальгетической активности и в десятки раз меньшей острой и гастротоксичности.
Получение производных напроксена
С целью расширения области применения и повышения стереоселективности (5)-напроксена были получены различные его производные: амины, изоцианаты, изотиоцианаты, хлороформаты и эфиры. В качестве исходного соединения для синтеза этих производных использовали коммерчески доступный (5)-напроксен {ее 98,8%), содержащий обычно следы (7?)-энантиомера. Увеличение оптической чистоты (5)-напроксена может быть достигнуто перекристаллизацией или препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [59].
Хлорангидрид (5)-напроксена (2), являющийся удобным реагентом для дериватизации аминов и спиртов, может быть получен из напроксена в толуоле действием оксалил хлорида при комнатной температуре [59] или хлористого тионила при нагревании [60]. Использование оксалил хлорида является предпочтительным, поскольку более мягкие условия реакции позволяют получать хлорангидрид 2 высокой химической чистоты и с большими выходами. Хлорангидрид 2 обычно используют для последующего ацилирования без дополнительной очистки.
Ацилазид 3 получали обработкой хлорангидрида 2 азидом натрия. Ацилазид 3 может быть получен из смешанного ангидрида напроксена и этихлорформиата [61]. Перегруппировка Курциуса ацилазида 3 приводила к образованию изоцианата 4 [59-61]. Следует отметить, что перегруппировка ацилазида в изоцианат частично происходит уже при температуре О С, поэтому образующийся азид 3 уже содержит примесь изоцианата 4. Обработка изоцианата 4 фосфорной кислотой давала амин 5.
Изоцианат 4 и амин 5 структурно похожи на коммерчески доступные реагенты: 1-(1-нафтил)этилизоцианат (NEIC) и 1-(1-нафтил)этиламин (NEA), но наличие метокси группы в 6-ом положении нафтильного остатка обеспечивает гораздо большую флюоресценцию.
Следующим шагом на пути модификации (5)-напроксена стало введение в его молекулу высоко реакционно-способных групп, которые были бы более селективными в отношении аминов и могли применяться в водной среде, т.е. могли бы быть использованы для проведения исследований биологических материалов (крови, сыворотки и т.п.).
Так, на основе ( -напроксена были получены изотиоцианат 6 и хлороформат 8 [59]. В качестве исходного соединения для синтеза изотиоцианата 6 был использован амин 5. Простота синтеза позволяет получать хиральные дериватизирующие агенты даже в аналитических лабораториях. Ни на одной стадии синтеза не наблюдали рацемизации промежуточных соединений. Оптическую чистоту полученных соединений проверяли путем дериватизации хиральными реагентами с последующим анализом методом ВЭЖХ.
Хлороформат 8 был получен путем восстановления (5)-напроксена LiAlRt в ТГФ с последующей обработкой полученного спирта 7 фосгеном в толуоле:
Было показано, что как изотиоцианат 6, так и хлороформат 8 могут успешно применяться для дериватизации различных биологически активных аминов, в том числе в водных растворах.
В работе [62] описано получение гидроксисукцинимидного эфира ()-напроксена 9, хирального ацилирующего реагента, используемого для пред колоночной дериватизации аминов и спиртов:
Для уменьшения риска возможной рацемизации в условиях ацилирования авторы [62] считают использование эфира 9 предпочтительным по сравнению с хлорангидридом 2.
Следует отметить, что все вышеописанные производные напроксена обладают высоким коэффициентом молярной экстинции и могут применяться не только в ТСХ и ВЭЖХ, но и в мицелярнои электрокинетической капиллярной хроматографии (МЭКХ) с УФ детектированием, где необходимы реагенты с сильным УФ поглощением [59].
Разработка оптимального метода синтеза амида индометацина и метилового эфира L-метионина
В отличие от амидов напроксена амид индометацина 33 со свободной карбоксильной группой аминокислотного фрагмента может быть получен только прямой конденсацией индометацина с аминокислотой или дипептидом. Щелочной гидролиз амида индометацина с алкиловым эфиром аминокислоты в условиях, описанных выше для гидролиза амидов напроксена, приводил к отщеплению хлорбензоильного фрагмента индометацина.
Синтезированные амиды индометацина 25-34 представляют собой жёлтые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в хлороформе, этилацетате, ацетоне, плохо растворимые в метаноле. В УФ спектрах соединений 25-34 наблюдаются три максимума поглощения индольного ядра: два наиболее интенсивные при к 212-215 и 230-233 нм и менее интенсивный при X 320-322 нм.
В ИК спектрах соединений 25-34 содержатся полосы поглощения, характерные для валентных и деформационных колебаний следующих групп (v, см"1): NH (3320, -1530); ОО сложноэфирной (-1740), С=0 при вторичном амидном атоме азота (-1680), С=0 при третичном атоме азота (-1650).
В результате предварительного изучения противовоспалительной активности синтезированных амидов в эксперименте на животных (см. Главу 5) амид индометацина и метилового эфира L-метионина 25 был выбран как наиболее перспективное соединение, обладающее высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
С целью оптимизации синтеза указанного соединения проведено сравнительное изучение различных методов конденсации: карбодиимидного,
При проведении синтеза амида 25 методом смешанных ангидридов было изучено влияние различных факторов. Исследовали влияние температуры на стадии образования смешанного ангидрида (температура варьировалась от -15 до -5 С), периодов загрузки аминокомпоненты t (загрузка производилась через 40, 10 и 0,5 мин), природы алкилхлорформата, а также природы растворителей. Результаты представлены в табл. 2.1.
Как видно из представленных данных, температура на стадии образования смешанного ангидрида и время загрузки аминокомпоненты оказывают сильное влияние на выход целевого соединения. Анализ экспериментальных результатов позволяет судить о приблизительном времени образования и разрушения смешанного ангидрида индометацина и алкилхлорформата: если за 0,5 мин индометацин недостаточно полно взаимодействует с алкилхлорформатом, то уже через 40 мин смешанный ангидрид отсутствует в реакционной массе.
В некоторых экспериментах было выделено от 50 до 70% непрореагировавшего индометацина. Исходя из этого факта и данных ТСХ, можно предположить, что в процессе реакции происходит образование побочных продуктов: уретана, метилового эфира метионина, а также этилового эфира индометацина.
Наибольший выход амида 25 был достигнут при проведении конденсации методом смешанных ангидридов в хлористом метилене при температуре около -5 С в присутствии ЭХФ (см. табл. 2.1).
При синтезе амида 25 карбодиимидным методом рассматривалось влияние природы карбодиимида и влияние температуры. В качестве N,N -дизамещённого карбодиимида использовались DCC и 1-циклогексил-3-(2-морфолинилэтил)карбодиимид мета-и-толуолсульфонат. Реакции проводились при комнатной температуре и О С. В табл. 2.2. представлены выходы амида 25, полученного в разных условиях.
Синтез амида индометацина и метилового эфира L-метионина хлорангидридным методом Как известно, третичные амины катализируют процесс образования амидной связи [140-143]. Поэтому, при изучении хлорангидридного метода было исследовано влияние природы вспомогательного основания на выход амида 25. В качестве оснований использовались: триэтиламин (TEA), 4 67. диметиламинопиридин (DMAP), N-этилдиизопропиламин и пиридин. Реакцию конденсации проводили в ДМФА при комнатной температуре.
Как видно из представленных данных (табл. 2.3), наибольший выход достигается при использовании в качестве третичного основания DMAP. Таким образом, наилучшие выходы (67%) были получены при проведении конденсации индометацина с метиловым эфиром L-метионина карбодиимидным методом (в присутствии DCC).
Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов
Известно, что при синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов по классической двухстадийной методике, заключающейся в проведении активации кислотной компоненты алкилхлорформатом в присутствии третичного основания (стадия получения смешанного ангидрида) и дальнейшей её конденсации с аминокомпонентой, наблюдается существенная рацемизация [190]. N-Ациламинокислоты, активированные по карбоксильной группе, легко циклизуются под влиянием оснований с образованием 5(4//)-оксазолонов, которые, взаимодействуя с эфирами аминокислот, дают смеси диастереомеров пептидов. В случае, если рацемизация 5(4//)-оксазолона протекает быстро, стереохимический результат реакции определяется относительными скоростями взаимодействия стереоизомеров 5(4Я)-оксазолона с аминокомпонентой. Образование дипептида, таким образом, представляет процесс динамического кинетического разделения [191, 192]. На этом принципе основаны методы избирательного синтеза диастереоизомеров современных противоопухолевых препаратов [193].
Определение условий, стимулирующих рацемизацию и способствующих увеличению различий в скоростях взаимодействия оксазолона с амино компонентой, открывает путь к стереоселективному синтезу диастереомеров дипептидов. Диастереоселективность процесса зависит от многих факторов: строения аминокомпоненты, природы основания, растворителя и т.д. Нами проведено изучение факторов, определяющих стереохимический результат взаимодействия 5(4Я)-оксазолонов, полученных из N-ацилфенилаланина, с этиловыми эфирами аминокислот [194].
Известно, что использование избытка основания в синтезе пептидов методом смешанных ангидридов способствует рацемизации. При получении пептидов 40-43 методом смешанных ангидридов из N-ацетилфенилаланина 37 и этиловых эфиров аминокислот в качестве основания был использован триэтиламин (1,2 экв.).
Критерием того, что в этих условиях процесс сопровождается быстрой и полной рацемизацией, служил факт образования смеси диастереомеров продуктов реакции одинакового состава при использовании N-ацетил-фенилаланина как (5)-, так и ДО)-ряда. При увеличении избытка TEA выход дипептидов уменьшался. Анализ полученных смесей диастереомеров проводили методом ВЭЖХ (см. эксп. часть к главе 3). Для отнесения при ВЭЖХ-анализе диастереомерных смесей использовали индивидуальные (S,S)-диастереомеры 40а-43а, полученные по методике [186].
Диа стереоселективность процесса зависела от природы боковой цепи амино-компоненты. Наблюдалась тенденция к увеличению количества (7?,5)-диа-стереомера с усложнением строения боковой цепи аминокомпоненты в ряду Ala Phe Val Glu. Таким образом, с эфирами (« -аминокислот быстрее реагирует (Я)-изомер 5(4//)-оксазолона 39Ь, что приводит к преимущественному образованию (Я,$-диастереомера дипептида. (5)-Изомер оксазолона 39а медленнее вступает в реакцию конденсации и в ходе реакции превращается в (Д)-изомер 39Ь. Вследствие такого динамического кинетического разделения в смеси преобладает стереоизомер дипептида, в состав которого входит остаток (Я)-фенилаланина.
Методом ]Н ЯМР спектроскопии было получено прямое доказательство образования 5(4і/)-оксазолона в качестве промежуточного продукта в изученном процессе. Для этого к раствору .А/ -ацетил-З -фенилаланина и TEA в CDCb при комнатной температуре добавляли эквимолярное количество этилхлорформата (ЭХФ). В !Н ЯМР спектре помимо сигнала при 5 4,73 м.д., относящегося к СаН протону исходного соединения 37, наблюдался сигнал С(4)Н оксазолона с химическим сдвигом 5 4,45 м.д. в виде дублета дублетов квартетов (3JC4H снв = 6,7 Гц; 3УС4Н, снА = 4,7 Гц; 5УС4Н, сн3 = 2,0 Гц). Дублет метильной группы оксазолона регистрировали в области 8 2,09 м.д. с КССВ 2,0 Гц, тогда как в исходном соединении 37 этот сигнал проявляется в виде синглета при 5 1,96 м.д. Наличие дальнего спин-спинового взаимодействия через пять связей между протоном С(4)Н и протонами метильной группы при атоме С(2) доказано с помощью 2D эксперимента COSY-LR, оптимизированного для регистрации дальних протон-протонных КССВ. Такое гомоаллильное взаимодействие является характерным признаком Н ЯМР спектров 5(4//)-оксазолонов и ранее описано на примере 2,4-диметилоксазолона-5 [195].
Однако возникает вопрос, происходит ли рацемизация уже на стадии образования 5(4//)-оксазолона, или он образуется оптически чистый, и рацемизация происходит в ходе реакции. Для оценки относительной скорости образования и рацемизации оксазолона в качестве модельного соединения был использован ІУ-[(25)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионил]-(25)-фенилаланин (13), который превращали в оксазолон 44 в присутствии TEA в растворе CDC13 при комнатной температуре. Строение соединения 44 подтверждено методом Н ЯМР спектроскопии.
В результате реакции образовывались диастереомерные оксазолоны (S,S)-44 и (S,R)-44, которые возможно различить в Н ЯМР спектрах благодаря наличию двух асимметрических центров. Характерными сигналами являются триплеты дублетов С4Н оксазолонового фрагмента: 5 4,49 м.д. (3JC4H,CH2 = 5,2 Гц, VC4H, сн-Nap = 1,0 Гц) и 8 4,51 м.д. (3JC4H, сн2 = 5,2 Гц, 5JC4H) сн-Nap = 2,1 Гц) для (S,S)-35 и (S,R)-35, соответственно (Рис. 3.1).
Ацилирование 1-замещенных 1 Д-дикарба-клозо-додека-боранов хлорангидридами хиральных кислот в условиях кинетического разделения
Как упоминалось выше, нуклеофильным атакам обычно подвергаются наиболее электронодефицитные атомы бора В и В (соответственно, возможно протекание двух конкурирующих реакций). При этом необходимо отметить, что в нашем случае деборирование 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов 45-47 и их амидов в кислых условиях протекает региоселективно с отщеплением атома В6. Однако не исключена атака нуклеофила и по положению 3, которая может повлечь за собой, если не деструкцию, то процесс рацемизации карборана.
Для описания процесса рацемизации 1-замещённых З-амино-1,2-карборанов рассмотрим другую резонансную структуру I - фрагмент 3-амино-карборана, представляющий собой многогранную пирамиду с вершиной С . 1,2-Дикарбо-клозо-додекаборан І в кислых условиях под действием нуклеофила даёт аддукт VII, при этом NH3+ группа переходит из экзо-положения в эндо-положение, что даёт ей возможность приблизиться к соседнему атому бора и образовать трёхцентровую связь. Далее эта связь мигрирует с образованием аддуктов VIII-X. (Предлагаемый механизм аналогичен миграции атома водорода, описанной в работе [215]. Механизм образования мостиковых связей и миграции NHR группы в карборанах описан также в работе [216]).
Затем, по-видимому, может происходить образование двуцентровой связи B6-NH3+ с одновременным образованием мостиковой связи с атомом водорода у того же атома В6 (XI). Следующая стадия предполагает обратный процесс миграции мостиковой связи В-Н-В и вытеснение нуклеофила с образованием соединения XIV - энантиомера исходного соединения Р. Возможность нидо-клозо трансформаций в кислых условиях ранее наблюдалась для нидо ундекаборатов 7,9- и 7,8-R,R -C2B9H10 [217].
Сравнивая резонансные структуры I и Г, с помощью которых можно объяснить соответствующие процессы, следует отметить, что в структуре I С-С связь более делокализована (представлена в виде 2-х трёхцентровых связей С-В-С) по сравнению с локализованной двуцентровой С-С связью в структуре Г.
Наличие заместителей при одном из атомов углерода существенным образом сказывается на равновесии между I и Р, и, следовательно, соотношение процессов деборирования и рацемизации, которым подвергается карборан, будет зависеть от природы С-заместителей [207, 208, 211, 218-221].
Так, сильные электроноакцепторные заместители (в нашем случае, фенил в 3-NH2-l-Ph-l,2-C2BioHio, 46) будут разрыхлять С-С связь, т.е. для карборанового ядра в большей степени будет характерна резонансная структура I. Вследствие этого, карбораны с электроноакцепторными заместителями наиболее подвержены процессам деборирования. Этим объясняется нестабильность 3-амино-1-РЬ-1,2-С2ВіоНіо, 46, даже в кислых условиях, в которых большинство карборанов устойчивы.
Электронодонорные заместители (в нашем случае, Me и Ї -РГ) делают связь С-С более локализованной. В результате, равновесие между резонансными структурами I и I смещается в сторону последней. Исходя из этого, можно сделать вывод, что карбораны с донорными заместителями более стойки к деструкции, но подверженными рацемизации. Так, степень рацемизации 3-NH2-l-i-Pr-l,2-C2Bi0Hio 47 при проведении кислотного гидролиза его амида была намного больше, чем для З-ИНг-І-Ме-ІД-СгВіоНю 45, и в этом случае также наблюдалась частичная деструкция целевого карборана 47; в случае 1-Ме-карборана 45 деборирования мы не наблюдали. Такое поведение ї-Рг-карборана, вероятно, можно объяснить тем, что Ї-РГ как сильный электронодонорный заместитель способен стабилизировать обе резонансные структуры (I и I ) карборанового ядра. В результате поддерживается их определённое соотношение со сдвигом равновесия в пользу Г.
Следует также отметить влияние ацильных заместителей при атоме азота на процессы деструкции и рацемизации 3-аминокарборанов 45-47. Так, согласно нашим экспериментальным [206] и литературным данным [210, 222] процесс деборирования 3-аминокарборанов и их амидов региоселективен: нуклеофильная атака протекает по преимущественно В6. Это можно объяснить, прежде всего, пространственными затруднениями, которые создаёт аминогруппа и тем более N-ацильный фрагмент.
Проведённые эксперименты по кислотному гидролизу амидов Ме-карборана и напроксена показали, что исходный амид в процессе гидролиза не рацемизуется. Это, вероятно, является следствием того, что N-ацил аминогруппа создаёт стерические препятствия атаке нуклеофила по В3. Также следует отметить, что сами по себе Me- и /-Pr-карбораны устойчивы при нагревании в смеси уксусной и соляной кислот, что было подтверждено экспериментально (более того, экспериментально показано, что индивидуальный энантиомер Ме-карборана в данных условиях не рацемизуется). Однако при гидролизе соответствующих амидов наблюдалась и рацемизация (амиды Me- и z-Pr-карборанов), и деборирование (амид /-Рг-карборана), при этом их степень зависела, прежде всего, от природы N-ацильного заместителя.
