Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор . 9
1.1 Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов 9
1.1.1 Общие сведения о пептидомиметиках 9
1.1.2 Пептидомиметики как ингибиторы ферментов , 11
1.1.3 Перспектива использования тетразолъного заместителя как аналога карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот и пептидов 15
1.1.4 Основные направления модификации аминокислот и пептидов тетразольными фрагментами 17
1.1.5 Тетразол-1,5-дишъный заместитель как аналог цис-амидной связи в
пептидомиметиках 18
1.1.6 Тетразол-2,5-диильный заместитель как аналог амидной связи в пептидомиметиках 23
1.1.7 NH-Незамещенный тетразол-5-ильный фрагмент как аналог кислотной группы Asp и Glu в боковой цепи или концевой карбоксильной группы пептидов 24
1.1.8 Тетразол как заместитель в боковой аминокислотной группе 30
1.2 Дитетразолилалканы 33
1.3 Методы синтеза тетразолов из амидов 37
1.3.1 Взаимодействие вторичных амидов с PCls UHN3 37
1.3.2 Взаимодействие вторичных амидов с PPh3, DEAD и TMSN3 38
1.3.3 Взаимодействие вторичных амидов с (CFsSO^^D и NaN3 40
1.4 Система SiCU - N»N3 как новый перспективный азидирующий агент в синтезе тетразолов 41
2 Обсуякдение результатов 47
2.1 Применение системы SiCLt - NaN3 в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот 47
2.2 Система SiCU - NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот 52
2.3 Система SiCU - NaN3 в синтезе N ,С -дитетразолилметанов
2.4 Система SiCl4 - NaN3 в синтезе N ,N -дитетразолилметанов 63
2.5 Действие системы SiCU - NaN3 на субстраты, содержащие амидную и нитрильнуго группы 66
2.6 Синтез 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот, их производных и соответствующих дитетразолилалканов 69
2.6.1 Кислотные свойства 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих дитетразолов 72
2.6.2 Модификация структуры N2, С5-дитетразол илалканов 75
2.7 Обобщение опыта применения азидирующей системы SiCU - NaN3 в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот 76
3 Экспериментальная часть. 80
3.1 Приборы и материалы 80
3J.I Потещиометрическое титрование 80
3.2 Общая методика синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот с использованием азидирующей системы SiCU-NaN3 82
3.3 Тетразолсодержащие производные аминокислот 83
3.4 Н2,С5-Дитетразолилметаны 86
3.5 N ,N -Дитетразолилметаны 88
3.6 Действие системы SiCU - NaNs на субстраты, содержащие амидную и нитрильную группы 89
3.7 5-Фенилтетразол-2-илалкановые кислоты, их производные и соответствующие дитетразолилалканы 92
3.8 Модификация структуры К23С5-дитетразолилалкаиов 96
Выводы 99
Список литературы
- Перспектива использования тетразолъного заместителя как аналога карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот и пептидов
- Взаимодействие вторичных амидов с PCls UHN3
- Система SiCU - NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот
- Общая методика синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот с использованием азидирующей системы SiCU-NaN3
Введение к работе
Введение
Актуальность темы: Структурная модификация природных соединений различных классов (нуклеиновых кислот и нуклеозидов, аминокислот и пептидов, углеводов и многих других) является традиционным путём синтеза веществ нового типа с потенциальной биологической активностью. Модификация пептидов и составляющих их аминокислот представляет собой сформированное направление медицинской химии, активно развивающееся в последние годы. Особенно интересные результаты были получены при использовании тетра-зольных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков и аналогов аминокислот. Таким образом, были синтезированы тетразолсодержащие аналоги различных аминокислот и некоторых биологически активных пептидов (Leu-энкефалина, Р-казоморфин-7-амида, холецистокинина, брадикинина, тиролибе-рина, ангиотензина II и нейрофармакологически активного трипептида Pro-Leu-Gly-NH2). Среди тетразолсодержащих пептидомиметиков найдены соединения, проявляющие различные виды активности: ингибиторы протеазы ВИЧ, анти-тромбозные соединения, агонисты NMDA рецептора и др.
Однако, несмотря на повышенный интерес к подобным соединениям, методы их синтеза разработаны недостаточно. Обычно для включения тетразола в пептидную цепь используют реакционную способность амидной группы. Традиционно с этой целью на вторичный амид действуют РС15 с образованием промежуточного имидоилхлорида, который затем обрабатывают раствором HN3 с образованием целевого 1,5-дизамещённого тетразола. Однако если учитывать высокую токсичность и взрывоопасность азотистоводородной кислоты, а также невозможность использовать первичные амиды для синтеза тетразолов в подобных реакциях (при действии РСІ5 на первичные амиды образуются соответствующие нитрилы), то необходимость разработки альтернативных методов синтеза тетразолсодержащих пептидомиметиков и их компонентов представляется очевидной.
Введение
Целью исследования: является разработка методов синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот с применением азидирую-щей системы S1CI4 - NaN3 и демонстрация эффективности этой системы на примере синтеза тетразолсодержащих производных аминокислот и дитетразо-лилалканов.
Научная новизна: систематически изучены синтетические возможности и дана оценка реакционной способности азидирующей системы SiCl4 - NaN3 при действии на амиды карбоновых кислот. Впервые показано, что кроме первичных амидов в качестве субстрата в этой реакции могут выступать и вторичные амиды карбоновых кислот, при этом происходит образование 1,5-дизамещён-ных тетразолов.
При анализе относительной реакционной способности процесса азидиро-вания в зависимости от строения исходного амида обнаружено, что первичные амиды азидируются быстрее соответствующих вторичных амидов, в свою очередь скорость азидирования вторичных амидов сильно зависит от природы заместителя как у карбонильной группы, так и у атома азота.
Выявлена высокая селективность азидирующей системы SiCLf - NaN3 при взаимодействии с бифутсциональным субстратом, содержащим как нитридь-ную, так и амидную группу. Показано, что в этом случае азидированию подвергается только амидная группа с образованием соответствующего тетразола.
Продемонстрирована эффективность системы SiCl4 - NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразолышх циклов в структуре модифицированных производных и дитетразолилалканов различного строения.
Практическая значимость: Разработан общий метод синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот азидированием системой SiCl4 — NaN3. Показано, что в качестве субстратов в этой реакции могут выступать как первичные, так и вторичные амиды. Получены тетразол содержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть использованы в молекулярном дизайне тетра-
Введение 6
золсодержащих пептидомиметиков. Используя данную азидирующую систему, получены различные C^N1-, C5,N2- и К\Ы2-дитетразолилалканы. Эти соединения могут быть интересны в медицинской химии как потенциальные биологически активные вещества, а также в координационной химии в качестве биден-тантных лигандов для синтеза комплексов тяжёлых металлов с ценными свойствами.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Успехи химии органических соединений азота» (Санкт-Петербург, 1997); 12-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 1997); международной конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Пестовского (Екатеринбург, 1998); 1~ и 8-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1999 и 2000); международной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999); 2-ой международной конференции «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999); молодёжной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000 и 2002); 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи в научных журналах, 6 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (78 ссылок). Материал изложен на 110 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 7 рисунков, 78 схем.
Перспектива использования тетразолъного заместителя как аналога карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот и пептидов
В настоящее время тетразол имеет два основных направления использования в медицинской химии - 1,5-дизамещённый тетразольныЙ цикл как аналог ис-амидной ( ис-пептидной) связи и NH-незамещённый тетразол-5-ильный цикл в качестве аналога карбоксильной кислотной группы.
Ещё в 1930 году при рентгеноструктурном кристаллографическом исследовании аминокислот и пептидов было установлено, что пептидная связь -СО-NH- является планарной (все четыре атома находятся в одной плоскости) и жёсткой таким образом, что водород при атоме азота находится почти всегда в транс-положении к карбонильному атому кислорода. Делокализация электронов атома азота придаёт частично двойственный характер связи C-N, затормаживая свободное вращение относительно амидной связи и, следовательно, ограничивает взаимопревращение между цис- и транс-формами (Схема 1.1).
Для нормального пептида /ирш/с-конформация энергетически более предпочтительна чем wc-конформация примерно на 10 ккал/моль по причине меньшего стерического взаимодействия между смежными аминокислотными боко 1 3 выми цепями (R и R , Схема 1.1). Однако при взаимодействии пептидного ли-гаида с рецептором или ферментом конформация амидной связи имеет критическое значение и в некоторых случаях связывание такого субстрата происходит исключительно в г/ис-конформации, несмотря на необходимость дополнительных энергетических затрат при трансформации из устойчивой траяс-фор-мы. Было показано, что в таких случаях модификация структуры исходного пептида заменой пепгидной связи аналогом (миметиком) Ї/WC-амидной связи
Литературный обзор ведёт к увеличению активности полученного пептидомиметика. С другой стороны, при отсутствии данных об активной конформации пептида изучение взаимодействия синтетического г/ис-аналога с рецептором может дать дополнительные сведения о строении активного центра рецептора и механизме взаимодействия с природным лигандом.
В качестве таких структурных миметиков г/г/с-амидной связи были предложены и успешно апробированы заместители различной природы: цис-олефи-ны, i/wc-эпоксиды, различные дизамещённые азолы - пиррол, пиразол, 1,2,4-триазол (например, триазольньго пептидомиметик 1 - аналог бициклического гексапептида RA-VII, обладающего противоопухолевой активностью [3]) и др.
Но особенно впечатляющие результаты в синтезе пептидомиметиков с ценными свойствами были получены при использовании в качестве аналога 1/мс-амидной связи 1,5-дизамещённого тетразольного цикла (Схема 1.2) благодаря метаболической и химической устойчивости последнего, а также хорошему подобию этого заместителя и г/мс-пегггидной связи, Примеры подобных пептидомиметиков рассмотрены ниже (раздел 1.1.5, стр. 18).
Другое направление использования тетразольного цикла связано с подобием свойств карбоксильной группы и NH-незамещённого тетразол-5-илыюго цикла. Известно, что NH-кислотность NH-незамещённых тетразолов и ОН-кис Литературный обзор лотность соответствующих карбоновых кислот характеризуются близкими значениями рКа (раздел 2.6.1, стр. 72). Также тетразол-5-ильный заместитель, как и карбоксильная кислотная группа, склонен образовывать водородные связи. Благодаря совокупности свойств, отличающих тетразольнътй гетероцикл от других азолов, NH- незамещённые тетразолы часто используются в медицинской химии как метаболически стабильные аналоги карбоксильной кислотной группы.
Направления модификации пептидов и аминокислот тетразольными циклами (зелёным цветом выделены модифицируемые группы, синим — некоторые типичные примеры)
Тетразольный цикл как аналог и метаболически стабильный заменитель карбоксильной и амидной групп является перспективным фрагментом для модификации аминокислот и пептидов. Первые представители аналогов аминокислот, содержащих тетразол-5-ильный заместитель вместо карбоксильной группы, были получены в 1959 году McManus и Herbst [4]. В настоящее время наиболее исследованным направлением является модификация пептидной связи тетразол-1,5-диильной изостерои, в то же время практически отсутствуют примеры модификации концевой аминогруппы.
Впервые использовать 1,5-дизамещённый тетразол как заменитель амид ной связи для синтеза пептидомиметиков с wc-блокированной пептидной связью предложила группа учёных под руководством J. Zabrocki.
В современных методах синтеза подобных соединений в основном используется следующая схема: сначала из исходного дилептида формируется соответствующий 1,5-дизамещённый тетразольный аналог, а на следующем этапе, используя стандартные методы пептидного синтеза, по С- и N- концам добавляются необходимые аминокислотные остатки. Методы получения пептидов хорошо освоены, поэтому ключевым моментом при разработке стратегии синтеза подобных тетразолсодержащих пептидомиметиков является образование тетразольных аналогов дипептидов.
Взаимодействие вторичных амидов с PCls UHN3
Как следует из раздела, посвященного синтезу тетразолсодержащих производных аминокислот и пептидов (раздел 1.1, стр. 9), амиды являются наиболее доступными исходными соединениями в синтезе соответствующих тетразоль-ных производных. Поэтому методы синтеза тетразолов из амидов являются первостепенными для получения подобных соединений. Ранее мы неоднократно встречались с такими методами, в этом разделе мы рассмотрим основные из них, отметим их достоинства и недостатки.
Исторически первым методом трансформации амидов в тетразолы был способ, основанный на взаимодействии вторичных амидов карбоновых кислот с пентахлоридом фосфора. Традиционно с этой целью на вторичный амид действуют РСЬ с образованием промежуточного имидоилхлорида, который затем при обработке раствором HN3 трансформируется в имидоилазид с последующей циклизацией в целевой 1,5-дизамещённьтй тегразол {Схема 1.33) [42]. Особенности использования этого метода при синтезе производных аминокислот и пептидов были рассмотрены ранее (раздел 1.1.5, стр. 18).
Литературный обзор Схелда 7.53 Однако, учитывая высокую токсичность и взрывоопасность азотистоводо-родной кислоты, а также невозможность использовать первичные амиды для синтеза тетразолов в подобных реакциях (при действии РС15 на первичные амиды образуются соответствующие нитрилы (Схема 1.34) [43]), необходимость разработки альтернативных методов синтеза тетразолсодержащих пептидоми-метиков является очевидной.
Схема 134 Недавно было показано, что в условиях межфазного катализа (СН2С12 - вода, 5-бутші-2,3-дифенилтетразолий бромид или тетрабутиламмоний бромид в качестве катализатора межфазного переноса) имидоилхлориды могут быть трансформированы в соответствующие тетразолы под действием азида натрия (Схема 1.35), что существенно снижает опасность процесса азидирования [44]. Однако таким образом удалось синтезировать только тетразолы, содержащие хотя бы один ароматический заместитель в 1-ом или 5-ом положениях.
В 1991 году Duncia и сотр. предложили метод синтеза тетразолов из N-циа ноэтиламидов карбоновых кислот азидированием триметилсилилазидом (TMSN3) в присутствии трифенилфосфина (РРЬз) и диэтилазадикарбоксилата (DEAD). Для этого исходный цианоэтиламид 42 обрабатывают PPh3, DEAD и TMSN3 с образованием 1-цианоэтил-5-замещённого тетразола 43, гидролизом
Литературный обзор которого в растворе щёлочи с последующим подкислением получают целевой 5-замегцённый тетразол 44 (Схема 1.36) [45]. Разработанный метод был применён для синтеза 5-алкилтетразолов (45, 46), 5-арилтетразолов (47), тетразолсодержащего производного фенилаланина (48), а также серии 5-замещённых, тетразолов с объёмными заместителями (49-51) (Схема 137, в скобках указан выход в пересчете на исходный амид 42).
Как видно, выход целевого NH-незамещённого тетразол а сильно зависит от структуры субстрата. Тем не менее авторы публикации [45] отмечают, что разработанный метод будет востребован при синтезе непептидных антагонистов рецептора ангиотензина її, имеющих в своей структуре 4-[2 -(тетразол-5-ил)фенил]фенильный фрагмент. Первым представителем данного класса лекарственных препаратов является Лозартан, который является одним из лучших препаратов для лечения гипертонии. Авторы работы [45] подтвердили эффективность разработанного метода успешным синтезом тетразол а 50.
Литературный обзор Лозартан Также метод Duncia был использован при синтезе тетразольного аналога ингибитора глутатион S-трансферазы (Схема 1.16, стр. 28).
Thomas показал, что при взаимодействии вторичных амидов карбонових кислот с трифторметансульфоновым ангидридом (Tf20) и азидом натрия образуются соответствующие 1,5-дизамещённые тетразолы (Схема 1.38) [46]. К сожалению, выходы продуктов в данной реакции невысоки (0 + 72%) и сильно зависят от природы заместителей R1 и R2.
В той же работе продемонстрирована возможность получения NH-незаме-щённых тетразолов через 1-цианоэтильные производные из соответствующих цианоэтиламидов с использованием Tf20 и NaN3 (эта стратегия аналогична использованной ранее Duncia и сотр. (раздел 1.3.2, стр. 38)). Так, при действии указанных реагентов на амид 52 получен соответствующий 1,5-дизамещённыЙ тетразол 53, цианоэтильная группа в котором легко может быть удалена с образованием NH-незамещённого 5-н-пропилтетразола 45 с суммарным выходом в пересчёте на исходный амид 52 45% (Схема 1.39) [46].
Система SiCU - NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот
Нами установлено, что азидирующая система SiCL» - NaN3 является общим удобным и относительно безопасным реагентом для синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот. Важно отметить, что в отличие от традиционных методов, основанных на последовательном применении PClj и HN3, эта система позволяет получать как 1,5-дизамещённые, так и NH-незамещённьге тетразолы, используя в качестве субстрата вторичные или первичные амиды соответствен-но.
В настоящей работе мы успешно применили азидирутощую систему SiCU -NaN3 для модификации структуры аминокислот - (Я,5)-фенилаланина и (R,S)-лейцина.
При кипячении метилового эфира М-ацетил-(Л?5)-фенилаланина 56 с тет-рахлорсиланом и азидом натрия в ацетонитриле с выходом 81% образуется сложный эфир 2-(5-метилтетразол-1-ил)-3-фенилпропановой кислоты 57, гидролиз которого приводит к соответствующей карбоновой кислоте 58 (Схема 2.6).
Аналогично при обработке тетрахлорсиланом и азидом натрия метилового эфира ацетил-(7?, -лейцина 59 был получен сложный эфир 4-метил-2-(5-ме-тилтетразол-1 -ил)пентановой кислоты 60 (с выходом 90%), при гидролизе которого образуется соответствующая кислота 61 (Схема 2.7).
Отметим, что карбоновые кислоты 58 и 61 удалось синтезировать авторам работы [56], лишь используя реакцию оксазол-5-онов с азотистоводородной кислотой (Схема 2.8), Однако этот процесс сопровождается конкурирующими реакциями, приводящими к образованию побочных продуктов. Поэтому суммарный выход целевых замещённых тетразолилуксусных кислот не превышает 30-40%. 2-(5-Метилтетразол-1-ил)-3-фенилгфопановая кислота 58 была получена также восстановлением соответствующей замещённой коричной кислоты 62, которая в свою очередь была синтезирована аналогично соединениям 58 и 61 (Схема 2.8) действием азотистоводородной кислоты на оксазол-5-он 63 (Схема 2.9) [56].
Следует отметить, что описанные схемы синтеза тетразолилуксусных кислот 58 и 61 на основе оксазол-5-онов мало привлекательны с практической точки зрения как из-за низких выходов продуктов азидирования (не более 40%) и труднодоступности исходных оксазол-5-онов, так и в связи с необходимостью работать со взрывоопасной и токсичной азотистоводородной кислотой.
Аммонолизом полученного сложного эфира 57 синтезирован амид 64. Последний в свою очередь может выступать как субстрат для превращения в соот ветствующий дитетразол под действием системы SiCLt - NaN3. Действительно, при обработке амида 64 этой азидирующей системой с выходом 84% нами получен дитетразол 65 (Схема 2.10). NH NaN3,SiCI4 Мв Аналогично аммонолизом тетразольного производного лейцина 60 синтезирован амид 4-метил-2 (5-метилтетразол-1-ил)пентановой кислоты 66, при обработке которого системой S1CI4 - NaN3 с выходом 68% образуется соответствующий дитетразол 67 (Схема 2.11).
Ранее (раздел 2.1, стр 52) мы уже отмечали различную реакционную способность первичных и вторичных амидов в реакции с тетрахлорсиланом и азидом натрия. Действительно, образование NH-незамещённых тетразолов обычно протекает в несколько раз быстрее образования 1,5-дизамещённых производных. Аналогичную закономерность мы выявили и в случае синтеза гетразолсо-держащих производных фенилаланина. Так, первичный амид 64 при действии системы SiCU - NaN3 трансформируется в соответствующий тетразол 65 заметно быстрее ("12 ч), чем вторичный амид 57 (30 ч). Однако в случае производных лейцина время конверсии как первичного (67), так и вторичного (60) амидов примерно одинаково и составляет около 10 ч.
Общая методика синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот с использованием азидирующей системы SiCU-NaN3
Применяя процедуру алкилирования тетразола 92 трети-бутанолом в концентрированной серной кислоте (раздел 2.3, стр. 60), нами был получен соответствующий защищенный 2-трет-бутилтетразол 93. Последний был подвергнут азиднрованию по амидной группе системой SiCU - NaN3 с образованием соответствующего К1,С5-дитетразола 94 (Схема 2.26).
Использование в качестве субстрата азидирования mpem-бутильного производного 93 вместо NH-незамещённого тетразола 92 оправдано, так как позволяет избежать взаимодействия SiCU с подвижным протоном гетероцикла, сопровождаемого выделением НС1. Хотя данная реакция не влияет на направление процесса азидирования, тем не менее, при взаимодействии НС1 с NaN3 неизбежно образование азотистоводородной кислоты. Из этих соображений процесс азидирования системой SiCU - NaN3 соединений, содержащих функциональные группы с легкоподвижными протонами (такие как СООН, ОН, NH2, CN4H и др.), следует проводить с осторожностью, а лучше использовать защитные группы.
Таким образом, на примере соединения 90 нам удалось показать, что при действии азидирующей системы SiCl4 - NaN3 на субстраты, содержащие одновременно нитрильную и вторичную амидную группы, тетразольный цикл обра зуется только на основе амидной группы. Следовательно, в отличие от ранее изученных азидирующих реагентов, данная система позволяет селективно проводить азидирование амидной группы в присутствии нитрильнои, не затрагивая последней. Эта особенность может оказаться принципиально важной при модификации сложных полифункциональных субстратов. Как видно из приведённых примеров (Схемы 2.24 - 2.26), наиболее ценные результаты могут быть достигнуты при использовании азидирующей системы SiCl4 - NaN3 в комбинации с классическими методами синтеза тетразолов из нитрилов.
Для синтеза дшамещённых тетразолов широко применяется реакция алки-лирования NH-незамещённых тетразолов различными электрофильными агентами [65]. Эта реакция использована нами для получения нитрилов и амидов тетразолилалкановых кислот.
Нитрилы 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот 95 и 96 и амид 5-фенил-тетразол-2-илуксусной кислоты 97 получены алкшшрованием 5-фенилтетразо-ла 98 в присутствии триэтиламина акрилонитрилом (по Михаэлю), либо нитрилами или амидами соответствующих галогеналкановых кислот (Схема 2.27).
Во всех случаях наблюдали образование двух региоизомеров - N1- и К2-ди-замещённых тетразолов. Соответствующие N -изомеры выделяли из смеси дробной кристаллизацией.
Амиды 5-фенилтетразол-2-илпропионовой 99 и 5-фенилтетразол-2-илбута-новой 100 кислот были получены из соответствующих нитрилов 95 и 96 в результате кислотно-катализируемого гидролиза {Схема 2.28).
Схема 2.28 При обработке амида 71 и нитрила 96 водным раствором NaOH с последующим подкислением с хорошим выходом получены соответствующие 5-фе-нилтетразол-2-илалкановые кислоты 101 и 102 {Схема 2.29). В то же время попытка получения кислоты 103 щелочным гидролизом нитрила 95 к успеху не привела - вместо ожидаемой карбоновой кислоты был выделен тетразол 98 {Схема 2.29). Ранее показано, что при расщеплении 1-(Р-цианоэтил)-5-К_-тетра-золов в щелочной среде образуются соответствующие NH-незамещённые 5-R-тетразолы [45, 46]. Подобный процесс в аналогичных условиях, по-видимому,
Обсуждение результатов имеет место и для 2-(р-цианоэтил)-5-К.-тетразолов. В то же время целевой продукт 103 удалось синтезировать действием 75%-ой H2SO4 на нитрил 95 (Схема 2.29).
![Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте](/i/i/4468/466102.png "Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте Андриенко, Анна Валериевна")
