Содержание к диссертации
Введение
1 Методы получения и химические свойства производных ароматических сульфокислот 7
1.1 Методы синтеза и свойства ароматических сульфонилхлоридов и сульфониламидов 8
1.2 Синтез и химические превращения сульфобензойных кислот и их производных 15
1.3 Биологически активные соединения на основе производных сульфо- и сульфобензойных кислот 19
1.3.1 Свойства и применение биологически активных производных сульфо- и сульфобензойных кислот 19
1.3.2 Способы получения биологически активных производных сульфо- и сульфобензойных кислот 30
2 Синтезы и химические превращения хлорангидридов и амидов ароматических сульфокарбоновых кислот 38
2.1 Взаимодействие ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой 38
2.1.1 Качественные закономерности протекания реакции ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой 39
2.1.2 Исследование кинетических закономерностей реакции ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой 42
2.1.2.1 Определение зависимости скорости взаимодействия с ХСК от заместителя в ароматическом ядре сульфониламида 42
2.1.2.2 Определение зависимости скорости взаимодействия с ХСК от строения амидного сегмента сульфониламида 48
2.1.3 Сульфохлорирование ароматических сульфониламидов с сохранением амидной группы 56
2.2 Новые методы синтеза хлорсульфонилбензамидов 63
2.2.1 Получение хлорсульфонилбензамидов взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой карбоксибензолсульфониламидов 69
2.2.2 Получение хлорсульфонилбензамидов амидированием хлорсульфонилбензойных кислот сульфаминовой кислотой 81
2.2.3 Сравнительные характеристики предлагаемых методов синтеза хлорсульфонилбензамидов 89
2.3 Синтез хлорсульфони л карбамидов в ряду тиофена 92
2.3.1 Получение хлорсульфонилзамещенных производных 2-тиофенкарбоновой кислоты 93
2.3.2 Использование реакции переамидирования для получения хлорсульфонилзамещенных 2-тиофенкарбамидов 100
2.4 Технологические аспекты синтеза ароматических хлорсульфонилкарбамидов 102
3 Экспериментальная часть 106
3.1 Характеристика исходных соединений 106
3.2 Методики эксперимента 108
3.3 Методы анализа 112
3.4 Идентификация использованных в работе соединений и синтезированных веществ 114
Выводы 127
Список использованных источников 128
- Синтез и химические превращения сульфобензойных кислот и их производных
- Способы получения биологически активных производных сульфо- и сульфобензойных кислот
- Качественные закономерности протекания реакции ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой
- Сравнительные характеристики предлагаемых методов синтеза хлорсульфонилбензамидов
Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время производные ароматических сульфокислот нашли широкое применение в промышленности в качестве мономеров для термостойких полимеров и полупродуктов для их синтеза, красителей и поверхностно активных веществ. На основе сульфобензойных кислот получены заменители сахара, пищевые добавки, а также большое количество лекарственных препаратов широкого спектра действия. Примером подобных соединений могут служить сахарин, диуретики фуросемид, бу-фенокс, клопамид, использующийся для лечения подагры этамид, нейролептические препараты сульпирид, тиаприд, сультоприд, целый ряд профилактических и терапевтических средств для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы и т.п. Известный лекарственный препарат "Виагра", например, также является производным 3-сульфобензойной кислоты. Производные сульфобензойных кислот применяются в качестве химических средств защиты растений от вредителей и болезней. Кроме того, получили значительное распространение биологически активные производные сульфокарбоновых кислот на основе других ароматических соединений, в частности, тиофена. Поэтому необходим поиск методов синтеза новых, труднодоступных сейчас соединений подобного строения.
Особый интерес в качестве полупродуктов для получения производных сульфокарбоновых кислот представляют хлорсульфонилкарбамиды. Известные методы синтеза последних обладают рядом недостатков - значительное количество стадий процесса, приводящее к низкому итоговому выходу целевых продуктов, большое число используемых реагентов и их тру дно доступность, ограниченный ряд получаемых соединений в силу химических особенностей протекания используемых реакций. Поэтому развитие существующих методов синтеза хлорсульфонилкарбамидов и поиск новых, более компактных, универсальных и эффективных технологий их получения, безусловно, являются важными и актуальными на сегодняшний день задачами органической химии и химической технологии органических веществ.
Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ, проводимых ГОУВПО ЯГТУ по заданию Федерального агентства по образованию: "Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений" (2000-2005 гг, номер госрегистрации 01.2.00 102406) и "Теоретическое и экспериментальное исследование закономерностей, кинетики и механизмов синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" (2006-2007 гг, № 0120.0604209).
Цель работы
На основе детального исследования взаимодействия ароматических сульфони-ламидов с хлорсульфоновой кислотой разработать научные основы новых технологий получения функциональнозамещенных арилсульфонилхлоридов.
Научная новизна
Впервые проведено изучение зависимости скорости взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой от строения исходных соединений и температуры. Предложен механизм протекающей реакции. На основе полученных данных разработаны новые методы получения сложнофункциональнозаме-щенных ароматических сульфонилхлоридов:
путем сульфохлорирования ряда ароматических соединений, уже содержащих сульфониламидный заместитель;
путем осуществления процесса переамидирования сульфониламидов карбо-новых кислот в хлорсульфонилкарбамиды.
Разработана технология синтеза хлорсульфонилбензамидов, основанная на проведении реакций сульфохлорирования бензойных кислот и амидирования полученных хлорсульфозамещенных мочевиной в одну стадию.
Впервые исследованы закономерности процесса сульфохлорирования хлор-сульфоновой кислотой производных 2-тиофенкарбоновой кислоты. Предложены условия получения индивидуальных 4- и 5-хлорсульфонилпроизводных последней.
Практическая ценность
Разработан ряд новых эффективных методов синтеза ароматических сульфо-нилхлоридов, содержащих карбамидные и сульфониламидные заместители в ароматическом кольце. Предложенные технологии обеспечивают существенное сокращение числа необходимых стадий. Это позволяет значительно увеличить число доступных арилсульфонилхлоридов различного строения, являющихся распространенными синтонами для получения широкого ряда уже известных и ранее неописанных веществ, обладающих значительным спектром полезных свойств.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
закономерности взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлор-сульфоновой кислотой;
новые методы синтеза карбамидо- и сульфониламидозамещенных арилсульфонилхлоридов.
Апробация работы
Результаты работы докладывались на XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии - 2006" (Самара, 2006 г.), 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007 г.), XXXIV Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Образование, наука, инновации - вклад молодых исследователей" (Кемерово, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по прикладной и общей химии (Москва, 2007 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах и 1 патент на изобретение.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, проиллюстрирована 10 рисунками, состоит из введения, трех глав, выводов, библиографического списка, включающего 114 источников. Во введении сформулированы актуальность работы и ее цель, указаны научная новизна и практическая значимость исследования, обоснована достоверность полученных данных, приведены основные положения, выносимые автором на защиту. Первая глава диссертации содержит обзор и анализ научной литературы в рамках следующих аспектов: методы синтеза и свойства ароматических сульфонилхлоридов и сульфониламидов, синтез и химические превращения сульфобензойных кислот и их производных, биологически активные соединения на основе производных ароматических сульфо- и сульфокарбо-новых кислот ряда бензола и тиофена. Вторая глава посвящена обсуждению собст-
венных результатов, полученных автором, и состоит из трех основных разделов: исследование взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой, разработка новых методов получения хлорсульфонилбензамидов, получение и модификации сульфокарбоновых кислот ряда тиофена. В третьей главе приведены характеристики исходных соединений, методики экспериментов и методы анализа, проведена идентификация использованных в работе веществ и синтезированных продуктов.
Синтез и химические превращения сульфобензойных кислот и их производных
Из сульфобензойных кислот наиболее доступной является 3-сульфобензойная кислота, поскольку только она может быть получена прямым сульфированием бензойной кислоты [27]. Синтез я-сульфобензойной кислоты прямым сульфированием карбоновой кислоты невозможен в силу уи-ориентирующей способности карбоксильной группы.
Основной особенностью таких соединений является то, что почти любое из них можно превратить сахарин (последняя стадия в 1.24). Однако в настоящем обзоре мы не будем касаться химии сахаринов. Что касается производных л-сульфобензойной кислоты, то химические свойства этих соединений не отличаются от свойств соответствующих .м-производных, за исключением несколько более сильного влияния, оказываемого заместителями друг на друга. Выделить какие-либо. специфические, присущие только яара-производным свойства, весьма затруднительно.
Ароматические карбоновые кислоты сульфируются сравнительно трудно. При действии на бензойную кислоту серной кислоты или олеума (в условиях, способствующих обратимости реакции и термодинамическому контролю), могут образовываться все три изомера, стабильность которых падает в последовательности: орто- мета- пара-. При использовании серного ангидрида или хлорсульфоновой кислоты образуется только лг-сульфокислота.
Изучено сульфирование п- и о-толуиловых и алкилбензойных кислот, различных хлор- и бромбензойных кислот [1]. 4-Хлорбензойная кислота при сульфировании олеумом или хлорсульфоновой кислотой дает только З-сульфо-4-хлорбензойную кислоту. При сульфировании 2-бром- и 2-хлорбензойной кислот олеумом образуются 5-сульфокислоты в соответствии с направляющего в пара-пояожение влиянием галогена. Совершенно неожиданно из 4-бромбензойной кислоты получается по некоторым данным смесь обеих возможных сульфокислот [1]. п- и о-Толуиловые кислоты дают только по одному продукту сульфирования, причем в первой замещение происходит в opwo-положение, а во второй в ш/?а-положение к метильной группе. 3,5-Диметилбензойная кислота дает смесь двух возможных изомерных сульфокислот, в каждой из которых сульфогруппа аномально ориентирована по отношению к карбоксильной группе [1].
Салициловая кислота, а также ее монометиловый эфир и ряд других производных, независимо от способа сульфирования, образуют сульфопроизводное в /тара-положении к гидроксилу, если оно не занято. Хлорсульфоновая кислота в избытке при 60 С приводит к моносульфонилхлориду [4]. При сульфировании -оксибензойной кислоты серным ангидридом замещение происходит, в отличие от о-изомера, в орто-положение к гидроксилу (то есть в иара-положение к карбоксильной группе) [5]. Анисовая кислота легко сульфируется олеумом, с образованием З-сульфо-4-метоксибензойной кислоты [4].
Таким образом выглядит сульфирование замещенных по ароматическому кольцу бензойных кислот. Однако при сульфировании их производных по карбоксильной группе возникают те же проблемы, что и для рассмотренных выше амидов ароматических сульфоновых кислот, а именно возможность протекания гидролиза (1.20) и разнообразных вторичных превращений (например, 1.21).
Незамещенные амиды кислот дегидратируются серным ангидридом до нитрилов, которые превращаются в сульфаматы [1]. В зависимости от примененного агента и других условий омыление амидов (анилидов) может иметь или не иметь место [4]. С 5 эквивалентами хлорсульфоновой кислоты при 60 С ациланилиды превращаются в соответствующие сульфонилхлориды с выходом до 80 % и сохранением амидной группы. При более высокой температуре происходит гидролиз амидной связи и образуются те же продукты, что и при сульфировании анилина [4]. Поскольку температура сульфохлорирования большинства карбоновых кислот значительно выше 60 С, получить ароматические сульфонилхлориды, содержащие в качестве заместителей группы типа -CONH2, -CONH-R, -CONRR , -COOR, представляется весьма затруднительным. К тому же, если R или R являются ароматическими или иными радикалами, способными взаимодействовать с сульфирующими агентами, то сульфогруппы будут вступать и в эти радикалы.
Химические свойства сульфонилхлоридов бензойных кислот несколько отличаются от свойств простых ароматических сульфонилхлоридов. Так, в зависимости от условий, они могут проявлять как сульфоацилирующие, так и сульфоарилирующие свойства, то есть могут использоваться для косвенного введения сульфогруппы в органические соединения.
Таким образом, синтез производных .м-сульфобензойных кислот через соответствующие сульфамоилхлорангидриды сопровождается образованием побочных продуктов, очистка от которых требует специальных методов и приводит к снижению выхода целевых соединений. Причина подобного явления заключается, возможно, в уже отмечаемой легкости ацилирования незамещенных сульфониламидных групп хлорангидридами кислот.
Способы получения биологически активных производных сульфо- и сульфобензойных кислот
Рассмотрим способы получения приведенных в главе 1.3.1 лекарственных и биологически активных веществ. Прежде всего, необходимо отметить, что, несмотря на широкое распространение этих соединений, способы их получения в литературе описаны довольно скупо, представляя собой в основном патентные данные, часто заявочного характера, не раскрывающие подробностей технологических схем и протекающих процессов, зачастую не указаны выходы целевых продуктов.
Эта реакция протекает при низкой температуре в водной среде при хорошем перемешивании реакционной смеси. Выделение продуктов реакции также не представляет затруднений, так как эфиры сульфокислот в воде нерастворимы [39]. Ароматические сульфонилхлориды также являются исходными соединениями в синтезах большинства рассмотренных в предыдущей главе сульфониламидов. В литературе описано несколько способов получения сульпирида [63-75]. Все методы достаточно сложные, дающие выходы целевого продукта от 48,1 % до 86,7 %. В качестве исходного соединения практически во всех способах применяется 5-сульфамоилбензойная кислота или ее производные. Например, сульпирид может быть получен по схеме [66].
Процесс осуществляется в растворе пиридина в присутствии РООз, реакционную смесь кипятят 4,5 часа. При этом выход сульпирида составляет всего 34 % [66]. Аналогичная схема используется в двух других способах получения, предложенных в патентах [67, 68]. При этом в первом способе реакционную смесь кипятят 4,5 часа в присутствии Bu3N и йодистого 1-метил-2-хлорпиридиния, а выход сульпирида составляет 86,7 % [67]. Во втором способе взаимодействие осуществляется в растворе диоксана в присутствии PhSiCb в течение 6 часов при кипении [68].
Использование столь различных методов синтеза для получения одного продукта, требующих либо длительного времени, либо специальных конденсирующих агентов, указывает на отсутствие единого универсального метода, пригодного для удобного промышленного производства соединений данного класса.
Смесь ДМФА, 5-сульфинисалициловой кислоты (получают реакцией ее сульфонилхлорида с NaHSCb) и К2С03 перемешивают несколько минут и за 3 часа при 30 С вводят СН31. Через 48 часов удаляют ДМФА, обрабатывают водой, содержащей 1 % H2SO4, и выделяют метиловый эфир 2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты. В инертной атмосфере при 90 С перемешивают эфир, диэтиламиноэтиламин в воде, охлаждают, добавляют воду, подкисляют, фильтруют водный раствор, подщелачивают и получают тиаприд с выходом 71 % [75].
Метиловый эфир 2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и этиленгликоль нагревают до 90 С. Смесь затем охлаждают до 50 С с последующим добавлением 1-метил-2-аминометилпирролидина. Раствор перемешивают при 50 С и выдерживают при этой температуре несколько часов. Затем раствор разбавляют водой и подкисляют добавлением концентрированной НС1. Кислый раствор фильтруют, затем обрабатывают 20 %-ным аммиаком. Образованные кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию, сушке, очистке и получают Ы-(1-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамида с выходом 54 % [44].
На первой стадии к водному раствору Na SCb в присутствии 20 %-ного раствора NaOH прибавляют хлорсульфонилбензойную кислоту, после чего смесь подкисляют, трижды экстрагируют эфиром, экстракты объединяют, сушат, упаривают и получают сульфобензойную кислоту. Затем смесь последней и NaoC03 при молярном соотношении 3:1 в метаноле перемешивают 20 мин при 20 С, после чего при кипении прибавляют 8 молей RjBr, кипятят 48 часов, растворитель упаривают, остаток растворяют в спирте, подщелачивают 10 %-ным NaOH и кипятят еще 24 часа, что является несомненным недостатком данного способа получения. Затем реакционную массу охлаждают, подкисляют, экстрагируют из эфира, экстракты объединяют, сушат, упаривают, и получают эфир сульфокислоты. На третьей стадии смесь его и РОС13 кипятят с обратным холодильником 1 час, после чего охлаждают до 0 С и медленно прибавляют соответствующий амин, перемешивают 30 минут при 25 С, кипятят 3 часа, растворитель упаривают и получают целевой продукт [51].
Процесс осуществляют при комнатной температуре или при нагревании в присутствии таких растворителей, как диоксан, метанол, хлороформ в течение 2-4 часов. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из метанола [52]. При этом исходный хлорангидрид 3-сульфамоилбензойной кислоты получают реакцией 3-хлорсульфонилбензойной кислоты с избытком аммиака в течение 2 часов при комнатной температуре с последующим кипячением полученной 3-сульфамоилбензойной кислоты в хлористом тиониле в течение 4,75 часов [76]. Выход хлорангидрида не указан, что может говорить о его низком значении.
К раствору исходного соединения в ацетоне добавляют 1н раствор NaHC03, смесь оставляют на 2 дня при 20 С, упаривают, остаток разбавляют водой, добавляют РШ, подкисляют 1н раствором НС1 и экстрагируют этил ацетатом. Экстракт упаривают, твердый остаток перекристаллизовывают и получают целевой продукт [58].
Таким образом, многие из рассмотренных нами способов получения лекарственных и биологически активных веществ высокой степени чистоты на основе сульфо- и сульфобензойных кислот являются достаточно сложными, многостадийными, требуют высоких температур, длительного времени проведения и при этом выходы целевых продуктов невелики. Следовательно, поиск новых, более экономичных, чем существующие, методов синтеза известных полезных соединений, а также синтез новых продуктов, которые могут обладать различными видами биологической активности, является в настоящее время весьма актуальным.
Качественные закономерности протекания реакции ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой
Нами был осуществлен ряд взаимодействий нескольких и-толуол- и и-хлорбензолсульфониламидов с ХСК. Последняя одновременно выполняла и роль растворителя. Исходные сульфониламиды здесь и далее были получены из соответствующих товарных или синтезированных нами сульфонилхлоридов и перекристаллизованы из уксусной кислоты, их константы соответствуют литературным данным. В результате проведенных экспериментов подтвердились имеющиеся сведения о том, что исходный сульфониламид вступает в реакцию замещения, в ходе которой происходит разрыв связи S-N, с образованием в итоге соответствующего сульфонилхлорида и производного сульфаминовой кислоты. Реакция, по нашим наблюдениям, является практически необратимой, и протекает в соответствии со следующим уравнением (на примере я-толуолсульфониламида):
Чистоту и выход соответствующих сульфонилхлоридов здесь и далее в главе 2.1 определяли по температуре плавления и методом потенциометрического титрования. Полученные данные представлены в таблице 1. Некоторое снижение выхода сульфонилхлорида в случае проведения реакции с производными л-толуолсульфониламида при температурах более 50 С объясняется протеканием реакции вторичного сульфирования, продукты которой были обнаружены среди полученных веществ.
Из таблицы видно, что реакционная способность исходных соединений в этой реакции находится в значительной зависимости от их строения. Во-первых, сульфониламиды, синтезированные на основе первичных аминов, реагируют значительно быстрее полученных на основе вторичных. Так, в случае N-незамещенного сульфониламида 1 реакция проходит полностью менее чем за 5 минут при комнатной температуре, а конверсия дизамещенных 3 и 4 при таких условиях не достигает даже 1 %. Во-вторых, увеличение электроноакцепторных свойств заместителя в ароматическом ядре субстрата приводит к сильному снижению скорости взаимодействия. Например, преобразование производного толуола 2 за 45 минут протекает уже при 25 С на 99 %, а производное хлорбензола 6 в этих же условиях замещению практически не подвергается. Последнее обстоятельство свидетельствует о том, что исследуемый процесс носит электрофильный характер по отношению к реагенту - хлорсульфоновой кислоте. Поэтому следует ожидать, что при переходе к заместителям с более ярко выраженным электронно-акцепторным характером (такие группы как СООН, NCb и др.) рассматриваемое взаимодействие будет происходить еще медленнее. Эти сведения были использованы нами при планировании экспериментов по изучению кинетических особенностей рассматриваемой реакции.
Опираясь на полученные данные и сформулированные на их основе закономерности, можно констатировать, что хлорангидриды сульфокислот могут быть с высоким выходом регенерированы из различных сульфониламидов под воздействием ХСК, что дает возможность применять реакцию амидирования сульфонилхлоридов в качестве защитной для последних при модификации других входящих в молекулу функциональных групп.
Взаимодействие осуществлялось при мольном соотношении исходный сульфониламид: ХСК = 1:5. В таких условиях концентрация кислоты меняется в ходе процесса незначительно, поэтому ее можно считать постоянной, снижая тем самым наблюдаемый порядок реакции на единицу. Таким образом, существенно упрощается метод расчета константы скорости реакции, так как, предположительно, она в данном случае будет зависеть только от концентрации сульфониламида. Кроме того, избыток ХСК способствует быстрой гомогенизации реакционной смеси и снижает влияние теплоты растворения исходного соединения на изменение температуры реакционной смеси.
Исследование показало, что зависимость изменения концентрации сульфониламида от времени (рисунок 1) подчиняется кинетическому уравнению первого порядка (2.4), точнее псевдопервого, так как в качестве одной из неизменных величин в состав наблюдаемой константы скорости входит концентрация хлорсульфоновой кислоты (2.5). Было показано также, что четырехкратного избытка хлорсульфоновой кислоты недостаточно для достижения псевдопервого порядка, и скорость процесса в этом случае зависит и от концентрации ХСК.
Полученные результаты представлены в таблице 2. Сравнивая константы скорости взаимодействия сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой в одинаковых условиях, вновь видим подтверждение уже сделанного ранее (п. 2.1.1.) на основе пробных опытов вывода: протекание реакции очень сильно зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом ядре - при переходе от слабого донора электронов (8а) к сильному акцептору (8f) скорость реакции уменьшается примерно в 440 раз (при 30 С). Из таблицы видно, что энергия активации увеличивается с переходом к более электроноакцепторным заместителям, что является вполне предсказуемым, поскольку реакционная способность сульфониламидов в этом ряду уменьшается, т.е. протекание взаимодействия затруднено. Зависимость логарифма константы скорости от энтальпии активации (АН# = Еа - RT [78]) процесса в ряду 8a-8f при 30 С представлена на рисунке 2. Видно, что энтальпия активации хорошо коррелирует (г = 0.964, s = 0,332 (s% = 12.7), N=6) с логарифмом константы скорости, несколько выбивается из ряда лишь точка 8d (R= -CONH2). Возможно, это связано с протонированием амидной группы, вызванным избытком сильной кислоты (ХСК) и приводящим к изменению энергии активации процесса в этом случае. Более подробно протонирование амидных групп в этом процессе обсуждается ниже.
Зависимость логарифма константы скорости от параметра, характеризующего величину влияния заместителей в молекуле М,їч[-диметил-R-бензолсульфониламида на его реакционную способность Анализ этой зависимости подтверждает уже сделанные нами ранее выводы. Так, значительная величина коэффициента чувствительности р свидетельствует о существенной зависимости скорости процесса от свойств заместителя. Тот факт, что р О, говорит об электрофильном характере взаимодействия. Зависимость же скорости реакции от параметров Гаммета а, а не от других видов таких констант (например, G+ ИЛИ Т ) показывает, что в ходе исследуемого замещения не возникает так называемого "сквозного сопряжения" рассмотренных заместителей с реакционным центром ни в исходном соединении, ни в интермедиате.
Как уже говорилось, с помощью полученной зависимости можно с достаточной точностью оценить реакционную способность подобного рода соединений в этой реакции a priori. Однако существует ряд ограничений, снижающих несомненную ценность этого инструмента в прогнозировании эксперимента. Так, используя уравнение (2.6), мы можем рассчитать константу скорости только для реакции м- или и-замещенного Ы -диметилбензолсульфониламида при 30 С с пятикратным избытком ХСК, при условии, что удастся найти соответствующее данному заместителю значение и. Последнее относительно несложно, так как таблиц с этими константами для самых разных видов заместителей и типов реакций существует весьма значительное количество. Кроме того, в случае необходимости для приблизительной оценки реакционной способности можно с определенными допущениями воспользоваться константой для похожего на исследуемый по своему структурному строению или электронным свойствам заместителя. Что касается ограничений по температурному интервалу, то при необходимости можно найти зависимость, подобную (2.6) для других температур, определить энергии активации для других заместителей или даже изучить зависимость параметров р и т от температуры. Вопрос ограниченности применения найденного уравнения исключительно М,Тч[-диметилзамещенными сульфониламидами обсуждается в следующей части работы.
Сравнительные характеристики предлагаемых методов синтеза хлорсульфонилбензамидов
Для сравнения предложенных методов получения хлорсульфонилбензамидов следует представить общую схему проведения последовательных реакций для каждого из них. Прежде всего это получение хлорсульфонилбензойных кислот: мета - сульфохлорированием (2.18), пара-окислением (2.19).
Данный метод по сравнению с первым является более простым в осуществлении за счет меньшего количества стадий, по этой же причине общий выход целевого продукта из исходного вещества в нем несколько выше. Однако получить широкий ряд производных с его помощью затруднительно, поскольку N-замещенные сульфаминовые кислоты и мочевины не являются широко распространенными и легкодоступными реагентами, в отличие от собственно мочевины, для синтеза которой разработаны и применяются сразу несколько высокоэффективных методов синтеза [98-100]. При использовании же предложенной нами реакции переамидирования возможно получение в качестве промежуточных соединений сульфаминовых кислот практически любого строения, что, соответственно, приводит к значительному увеличению количества хлорсульфонилбензамидов, которые могут быть получены в результате применения этого метода.
Эти методы привлекательны прежде всего простотой и относительно высокой степенью изученности механизмов протекающих в процессе его осуществления реакций. Некоторым же их недостатком по сравнению с двумя вышеприведенными способами является значительный расход амина, остаток которого мы хотим ввести в амидный фрагмент целевого продукта. Кроме того, в настоящей работе мы не исследовали зависимость устойчивости бензамидных групп в хлорсульфоновой кислоте от их строения и условий проведения процесса, поэтому пока не можем рекомендовать эти методы к использованию и предложить оптимальные условия их осуществления. В случае же проведения таких исследований можно будет заявить о разработке целого спектра новых методов получения хлорсульфонилбензамидов различного строения, из которых согласно предложенным рекомендациям можно будет выбрать один, наилучшим образом соответствующий имеющимся условиям и поставленным задачам. 2.3 Синтез хлорсульфонилкарбамидов в ряду тиофена
Общеизвестно, что такие гетероциклические системы как фуран, тиофен и пиррол часто сопоставляют с бензольной системой. Безусловно, если исходить из основного формально-классификационного принципа, основывающегося на количестве атомов в кольце, то такого рода сопоставление является неправомерным: более обоснованным с этой точки зрения было бы сравнение бензола, например, с пиридином и другими шестичленными гетероциклами. Однако сравнение упомянутой "триады" с бензолом в действительности является вполне целесообразным, если исходить из всей суммы присущих этим соединениям химических свойств, которые можно назвать ароматическими. Если подойти к этому вопросу с позиции электронной теории в ее широком понимании, то общность их свойств, как известно, связывается с наличием секстета электронов. Однако следует понимать, что наличие ароматического секстета само по себе еще не может определять все особенности реакционной способности, и в гетероциклических системах существенным образом проявляется неравноценность положений, вытекающая из самой структуры этих соединений и связанная с неравномерным распределением в них электронной плотности.
В литературном обзоре настоящей работы приведены формулы некоторых соединений (1.37 и 1.38), в которых роль ароматического цикла может играть как бензол, так и тиофен, при этом характер их действия (а в данном конкретном случае это гербициды) существенным образом не меняется. Кроме того, сульфокарбоновые производные тиофена проявляют высокий уровень биологической активности подобно производным сульфобензойных кислот. Например, соединения формулы (2.24) проявляют гербицидные свойства [101], вещества вида (2.25) ингибируют карбоновую ангидразу и применяются при контроле внутриглазного давления [102], а продукты (2.26) используются при лечении воспалительных и аллергических процессов [103]:
Таким образом, можно утверждать, что использование полученных нами в данной работе закономерностей поведения ароматических сульфониламидов в хлорсульфоновой кислоте может быть весьма полезным для синтеза хлорсульфонилпроизводных тиофенкарбоновых кислот, учитывая потенциальную значительную биологическую активность синтезируемых на основе таких соединений продуктов.
Для получения хлорсульфонилпроизводных карбоновых кислот в ряду тиофена применяются те же методы, что и для подробно освещенных в обзоре литературы сульфобензойных кислот — сульфирование олеумом [104], триоксидом серы [105, 106] или сульфурилхлоридом [107], реакцию Фриделя-Крафтса [108] и т.д. Однако главным образом сульфонилхлориды синтезируются посредством реакции соответствующих соединений с хлорсульфоновой кислотой [4].
Процессы электрофильного замещения, к которым относится и сульфохлорирование, довольно широко изучены в случае замещенных тиофенов. Производные тиофена намного более активны в таких реакциях, чем соответствующие производные бензола, хотя большая часть реакций протекает в обоих случаях по одинаковому механизму [84]. Для многих реакций получены количественные данные, демонстрирующие применимость для тиофена полуэмпирических соотношений, связывающих строение и реакционную способность, в частности, уравнения Гаммета. При этом возможно использование электрофильных констант заместителей а+, найденных для ряда бензола: передача эффектов заместителя из положения 2 в положение 5 описывается с помощью констант о , взаимодействию между положениями 2 и 4 или 3 и 5 отвечают константы ст [3]. Принципиальным отличием правил ориентации в ряду тиофена от известных для бензола закономерностей является то, что почти всегда преобладающим является эффект гетероатома, а не заместителя. Таким образом, обычно наблюдается преимущественное, а часто исключительное а-замещение, которое может даже вызвать вытеснение или перегруппировку имеющегося заместителя. Лишь при наличии двух свободных а-положений проявляется согласованная ориентация заместителя и гетероатома цикла. Селективность электрофильного замещения уменьшается с увеличением активности реагента или при использовании более жестких условий проведения процесса. Наличие заместителя в сс-положении тиофенового цикла также оказывает значительное влияние на реакционную способность, причем существенно большее, чем в случае бензольных аналогов. Так, наличие в положении 2 тиофенового цикла электроноакцепторного заместителя (-1-М эффект) облегчает протекание замещения в 4-положение, приводя, таким образом, в итоге к смеси 2,4- и 2,5-изомеров, как правило, с преобладанием последних [109]. Однако при переходе к более электроноакцепторным заместителям степень замещения в положение 4 увеличивается.
