Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез карбо- и азагетероциклических систем с использованием карбонильных соединений 7
1.1. Аннелирование карбоциклического ядра 8
1.2. Аннелирование гетероциклического (азотсодержащего) ядра 20
1.3. Аннелирование азотсодержащего ядра конденсацией орто- и ие/эи-диаминов с карбонильными соединениями 29
2. Обсуждение результатов 39
2.1. Синтез 1,3-диазапиренов 39
2.1.1. Синтез 1,3-Дизапиренов реакцией перимидинов с 1,3-дикарбонильными соединениями 40
2.1.2. Синтез 1,3-диазапиренов реакцией 1,8-диамино-нафталина с 1,3-дикарбонильными соединениями. 42
2.1.3. Синтез производных 1,3-диазапирена из 1Я-пери-мидина и этоксиметиленацетоуксусного эфира или этоксиметиленацетилацетона 44
2.1.4. Синтез 1,3-диазапиренов на основе карбонильных соединений перимидинового ряда 47
2.1.5. Синтез 7-бензоил-1,3-диазапиренов 50
2.1.6. Строение синтезированных 1,3-диазапиренов 52
2.2. Синтез 1,2,3-триазапиренов 59
2.3. Синтез азапиренов на основе 1,3,5-триазинов 63
2.3.1. Синтез альдегидов и кетонов производных 1-аза-феналена 63
2.3.2. Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1 -азафеналена 67
2.3.3. Диацилирование (формилирование) 1Я-перими-дина 72
2.3.4. Синтез 1,3,7-триазапиренов, содержащих в положении 4 карбонильную группу 77
2.4. ие/?м-Аннелирование пиридазинового ядра 80
2.4.1. Синтез 1,2,6,8-тетраазапиренов 81
2.4.2. Синтез 1,2,3,6,7-пентаазапиренов 84
3. Экспериментальная часть 89
Выводы 99
- Аннелирование гетероциклического (азотсодержащего) ядра
- Синтез 1,3-Дизапиренов реакцией перимидинов с 1,3-дикарбонильными соединениями
- Синтез азапиренов на основе 1,3,5-триазинов
- Синтез 1,2,3,6,7-пентаазапиренов
Введение к работе
Полиядерные азотсодержащие ароматические системы традиционно представляют большой интерес как с теоретической, так и с практической точки зрения. Известно, что подобные структуры входят в состав многих антибиотиков и алкалоидов. Однако, до недавнего времени они оставались недостаточно изученными. Среди немногочисленных синтезированных представителей полиазапиренов [1] были найдены эффективные лекарственные препараты, проявляющие анальгетическую, антибактериальную и противовирусную активность [2-6], органические люминофоры, реагенты для аналитической химии, красители [7-11]. В последнее время возрос интерес к подобным структурам как люминесцентным интеркаляторам [12-16]. Еще одно направление, в котором используются полиазапиреновые структуры - это бурно развивающаяся супрамолекулярная химия (конструирование так называемых «молекулярных устройств», в частности «молекулярных переключателей» [17]).
Малая доступность таких соединений определяется, в первую очередь, отсутствием удобных методов иери-аннелирования карбо-циклических и гетероциклических ядер к феналенам и азафеналенам.
Поэтому данная работа посвящена решению этой проблемы. Цель работы: разработка методов синтеза полиазапиренов на основе карбонильных соединений производных 1Л-перимидина, \Н-нафто[1,8-а?е][1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена) и 1-азафеналена.
В процессе выполнения работы нами последовательно решались следующие задачи:
Разработка методов wepw-аннелирования карбоциклического ядра к перимидинам (гл. 2.1.);
Разработка методов иери-аннелирования карбоциклического ядра к 1,2,3-триазафеналену (гл. 2.2.);
Разработка метода иери-аннелирования пиридинового ядра к 1-азафеналенам и перимидинам с использованием 1,3,5-триазинов в ПФК(гл.2.3.);
Разработка метода иерм-аннелирования пиридазинового ядра к перимидинам и 1,2,3-триазафеналену (гл. 2.4.);
Установление строения полученных соединений.
Проведенное исследование позволило получить следующие результаты:
Исследована реакция lif-перимидина, 1,2,3-триазафеналена и 1,8-диаминонафталина с 1,3-дикарбонильными соединениями в среде 70%-ной серной или полифосфорной кислоты. Установлено, что в этих условиях происходит надстройка шестичленного 6,7-пери-карбоциклического кольца, в случае 1,8-диаминонафталина вместе с гетероциклическим. Показано, что б(7)-ацилперимидины реагируют с карбонильными соединениями в тех же условиях, что и перимиди-ны, образуя 1,3-диазапирены. На основании вышесказанного разработаны методы синтеза 6,8-ди- и 2,6,8-тризамещенных 1,3-диаза-пиренов, а также 6,8-дизамещенных 1,2,3-триазапиренов. Установлено, что реакция 6(7)-ацил-1,2,3-триазафеналенов с винилбутиловым эфиром в бензоле приводит к смеси 6- и 7-ацил-1-азафеналенов. Разработан метод синтеза ранее неизвестных 1,7-диазапиренов основанный на реакции карбонильных соединений производных 1-аза-
феналена с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте. Установлено, что реакция 1//-перимидина с 2.5-3-кратным избытком 1,3,5-триазинов в полифосфорной кислоте в зависимости от температуры приводит к образованию продуктов 6,9-диацилирования или ацили-рования с ие/ш-аннелированием пиридинового кольца. На основании чего разработан метод синтеза 6,9-диацилперимидинов и ранее неизвестных 4-ацил-1,3,7-триазапиренов. Разработан метод аннелирова-ния пиридазинового кольца, основанный на взаимодействии азафена-ленов, содержащих в соседних гсе/?«-положениях карбонильную и нитрогруппу с гидразином, на основании чего созданы методы синтеза 1,2,6,8-тетра- и 1,2,3,6,7-пентаазапиренов.
Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 115 страницах, иллюстрирована 15 таблицами, 88 схемами и 7 рисунками. Библиография содержит 122 литературных ссылки.
В первой главе рассмотрены литературные данные по методам иери-аннелирования карбоциклических и азагетероциклицеских ядер. Выбор тематики литературного обзора определялся тем, что диссертация посвящена решению этой проблемы.
Вторая глава - обсуждение полученных результатов, третья -экспериментальная часть.
Автор выражает благодарность своему научному консультанту зав. каф. Органической, физической и фармацевтической химии СГУ, д.х.н., профессору Аксенову Александру Викторовичу, за помощь в выполнении и оформлении работы.
Аннелирование гетероциклического (азотсодержащего) ядра
В главе 1.1. настоящего обзора были рассмотрены некоторые примеры рециклизаций, в результате которых атом кислорода замещался на углерод. Аналогичным образом происходят гетероциклиза-ции, в результате которых образуются азотсодержащие циклы. В этом случае атом кислорода заменяют на атом азота. Например, из нафта-левого ангидрида (19) синтезируют нафталимид (20), восстановление которого приводит к 1,2-дигидро-2-азафеналену (21) [44] (схема 28). Другим примером подобного синтеза может служить превращение, описанное в работе [45] (схема 29). Из диангидрида 1,4,5,8-нафталинтетракарбоновой кислоты 23 с аминами синтезируют тетраоксопроизводные 2,7-диазпирена 24 [46-51], которые могут быть превращены в гексагидропроизводные 25 восстановлением ІЛАІЬЦ в присутствии хлорида алюминия [47,48, 50,52,53] или бораном [51]. Последние, в результате дегидрирования [51,54] или окислительного дезалкилирования [46,52,53] превращаются в 2,7-диазапирен (26) (схема 30). Вместо ангидрида 23 авторы с успехом использовали тетра-JV-метиламмонийную соль (27) [52,53]. При ее нагревании образовывалось вещество 24 (схема 31). Кристманну [55] удалось получить оксопроизводное 1,3,7-триазапирена 29 исходя из 1//-перимидина, содержащего в соседних пери-положениях амидную и карбоксильную группы 28 (схема 32). Недавно в нашей лаборатории был разработан ряд методов синтеза полностью ароматических производных 1,3,7-триазапирена исходя из перимидинов 13. В первом случае использовались 1,3,5-триазины в ПФК [56], во втором - нитрилы ароматических кислот [57]. Аналогично реакция протекает с другими феналенами и азафе-наленами [56-58] (схемы 33,34). 1,3,7-Триазапирены были также получены реакцией карбонильных соединений, производных 1Я-перимидина с 1,3,5-триазинами [59] (схема 35). Известно несколько основных методов аннелирования пирида-зинового ядра к производным нафталина. Первый подход основан на взаимодействии с гидразинами соединений, содержащих в соседних wepw-положениях нафталинового ядра карбонильную группу и галоген (либо гидроксильную или нитрогруппу). Для подобных синтезов использовались производные нафталина и аценафтена [18,60-62] (схема 36). Второй подход - частичное восстановлением оснований Шиф-фа, содержащих в соседнем пери-положении нитрогруппу [18] (схема 37).
Существуют примеры, аннелирования пиридазинового ядра, включающий иисо-замещение карбоксильной группы в процессе аза-сочетания [18,63] (схема 38). Известен ряд методов синтеза производных 1-азафеналена основанный на использовании двух функциональных групп находящихся в соседних иери-положениях. Так, при действии на натриевую соль кислоты 30 амида натрия в результате окисления азафеналенона 31 образуется соединение 32 [64] (схема 39). Бензо[а]-аналог 1-азапирена 34 получен, исходя из орто-нитрофенилфеналенона 33, с использованием восстановительной циклизации водородом на оксиде платины (IV) [65] (схема 40). 7-Фенил-1,3,8-триазабензо[е]пирен (36) был получен циклизацией соединения 35 при кипячении с ацетатом аммония в уксусной кислоте, о чем сообщалось в работе [66] (схема 41). Следующие два примера иллюстрируют возможность аннели-рования гетероциклического кольца с использованием одной функциональной группы в пери-положении нафталинового кольца. Так, в работе [67] сообщается о синтезе оксопроизводного 1-азафеналена 37 (схема 42). 37 Подобный подход также применялся и для синтеза производных 2-азафеналена 38 [68] (схема 43). Известны примеры когда для создания гетероциклического ядра применялись реакции протекающие с расширением цикла. Так в работе [69] описан синтез 1-азафеналенов основанный на перегруппировке Шмидта (схема 44). Для синтеза 1-азапирена [70] также использовалась реакция расширения цикла (схема 45). При использовании полифосфорной кислоты региоселектив-ность реакции менялась и образовывались производные 2-азапирена (схема 46). Известно, что реакции а,р-непредельных кетонов с орто-диаминами часто сопровождаются различными перегруппировками и побочными процессами. Так при осуществлении конденсации орто-фенилендиамина (39) с халконом в условиях кислотного катализа конечным продуктом является 2-фенилбензимидазол (40) [71] (схема 47). Учитывая существование более удобных синтетических подходов к получению 2-арилзамещенных бензимидозолов и их гетероан-нелированных аналогов это направление не может вызывать большого интереса химиков-синтетиков. Более интересным как с теоретической, так и с практической точки зрения представляются реакции халконов с некоторыми орто-диаминами, содержащими «гидразинную» аминогруппу (3,5-ди- и 3,4,5-триамино-1,2,4-триазолы [72] (схема 48), 1,2-диаминобензими-дазол [73]).
Синтез 1,3-Дизапиренов реакцией перимидинов с 1,3-дикарбонильными соединениями
Как отмечалось в литературном обзоре, существующие до наших работ методы синтеза 1,3-диазапиренов, в основном, включали иери-аннелирование карбоциклического ядра к перимидинам. В их основе лежало взаимодействие последних с акролеином и другими а,(3-непредельными кетонами или кислотами [32-35,84,94,95]. Недостатком этих методов является то, что они позволяют синтезировать 1,3-диазапирены не содержащие в положениях 6 и 8 заместителей или только с арильными заместителями в этих положениях. Недавно в нашей лаборатории был разработан ряд методов синтеза этих соединений, основанных на рециклизации 1,3,5-триазинов (см. лит. обзор) [43,92,93,95-97]. Несмотря на свою высокую эффективность, эти методы имеют один существенный недостаток — используются дорогостоящие 1,3,5-триазины. В этой части работы мы разработали ряд методов синтеза 1,3-диазапиренов, лишенный этого недостатка. Ранее сообщалось, что реакция 1Я-перимидина (1а) с ацетил-ацетоном (2а) в ПФК с 80%-ным содержанием Р2С 5 начинается толь- ко выше 100 Си приводит к 4(9)-ацетилперимидину (3) с выходом 10% [34] (схема 64). Авторы отмечали, что образование 1,3-диазапиренов (4) в этих условиях не наблюдается. С другой стороны было показано [43,92,93], что диазапирены 4 могут быть получены трехкомпонентной реакцией перимидинов 1 с карбонильными соединениями, включая ацетилацетон (2а) и 1,3,5-триазинами в ПФК с 86%-ным содержанием Р2О5. Поэтому можно было предположить, что изменив условия первой реакции, удастся разработать метод синтеза диазапиренов 4. Выяснилось, что увеличение содержания Р2О5 в ПФК и снижение температуры реакции до 70-75 С позволяет получить диазапирен 4а с выходом 62% (схема 65). Наряду с соединением 4а с выходом 26% образуется кетон 3. Уменьшение содержания P2O5 в ПФК до 80% при той же температуре приводит к увеличению доли диазапирена 4а. Его выход составил 71%, кетона 3 - 11%. Таким образом, увеличение Бренстедов-ской кислотности способствует иери-аннелированию, но не дезацили-рованию. Кроме того, при уменьшении концентрации Р2О5 затрудняется побочная реакция ацилирования перимидинов.
Поэтому мы решили отказаться от полифосфорной кислоты. Замена полифосфорной на 70%-ную серную кислоту, позволяет полностью избежать образования продуктов ацилирования и увеличить выход диазапирена 4а до 82%. Аналогично реакция протекает с другими 1,3-дикарбонильными соединениями [98-100]. Вероятно, взаимодействие происходит по механизму, приведенному на схеме 66. Он включает алкилировавние перимидинов 1 с образованием 5, которые повторно алкилируются, превращаясь в промежуточные 6. Последние, теряя две молекулы воды, образуют 1,3-диазапирены 4. Ранее сообщалось, что реакция 1,8-диаминонафталина (7) с карбонильными соединениями приводит к дигидроперимидинам [101,102]. Поэтому мы решили применить ее для синтеза дигидро-производных 1,3-диазапирена. Неожиданно, при нагревании амина 7 с ацетилацетоном 2а в ПФК нами был получен 2,6,8-триметил-1,3-диазапирен 4е с выходом 78% [103] (схема 67). Аналогично реакция протекает с бензоилацетоном (2b) и дибен-зоилметаном (2с). Следует отметить, что в случае 2Ь основным продуктом является 2,6-диметил-8-фенил-1,3-диазапирен 4f, а не 6-метил-2,7-дифенил-1,3-диазапирен. Возможный механизм этого взаимодействия приведен на схеме 68. Этот механизм включает образование дигидроперимидинов 8, аннелирование к ним карбоцикла с образованием дигидродиазапире-нов 10 и их последующее дезалкилирование. 2.1.3. Синтез производных 1,3-диазапирена из 1/7-перимидина и этоксиметиленацетоуксусного эфира или этоксиметиленацетилацетона Приведенные в предыдущих разделах методы не позволяют получить диазапирены 4 со свободными положениями 6 и 8, или содержащие различные заместители в этих положениях. Поэтому мы ре- шили их несколько модифицировать. Аналогами 1,3-Дикарбонильных соединений, которые теоретически могут позволить решить эти проблемы являются продукты конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с триэтоксиметаном, например этоксиметиленацетоуксусныи эфир (14а) и этоксиметиленацетилацетон (14Ь). Поэтому 1Л-пери-мидин (1а) был также пущен в реакцию с этими соединениями в ПФК при 75-80 С. Неожиданно продуктами оказались: 6-гидрокси-1,3-диазапирен (15, 28%), полученный ранее другим способом [31] и 6-метил-1,3-диазапирен (4h, 34%), соответственно [104]. Наряду с пери-цик-лизацией наблюдается дезацилирование (схема 69). Вероятно, реакция протекает по механизму представленному на схеме 70. Он включает присоединение по Михаэлю с образованием 16, фосфорилированиие которого приводит к промежуточному 17.
Последнее циклизуется и затем, теряя фосфорилированную уксусную кислоту, превращается в 19. Дальнейшее внутримолекулярное ацили-рование (алкилирование) и отщепление молекулы спирта или воды дает продукты реакции 4h или 15. Ранее было показано, что карбонильные соединения перимидинового ряда 22 реагируют с 1,3,5-триазинами с образованием 1,3,7-триазапиренов [59,105]. Легкость электрофильного замещения этих соединений по положению 6(7) объяснялась возможностью фосфори-лирования с образованием 23, в которых свободное иерм-положение активировано для атаки электрофилом (схема 71). Мы предположили, что карбонильные соединения будут реагировать с 23, образуя в результате алкилирования 24. Далее, отщепление воды с участием ПФК приведет к 25, которые в результате электроциклической реакции будут образовывать 26. Отщепление от 26 ПФК или фосфорной кислоты даст диазапирены 4 (схема 70). Действительно, взаимодействие 22a-d с карбонильными соединениями в ПФК приводит к диазапиренам 4a-d,h-j с выходом 21-67% [99,104] (схема 72). Следует отметить, что в этом случае реакция с ацетоуксусным эфиром, в отличие от ацетилацетона не сопровождается дезацилиро-ванием и приводит к продукту алкилирования 4j, а не ацилирования, как это было в реакции с этоксиметиленацетоуксусным эфиром (14а).
Возможен альтернативный путь образования диазапиренов 4a-d,h-j из карбонильных соединений (схема 73). Он включает реакцию циклоприсоединения енольной формы карбонильного соединения к промежуточному 23 с образованием 27. Диазапирены 4k-m не содержащие заместителей в положениях 6 и 8 были получены реакцией альдегидов 22a,e,f с винилбутиловым эфиром в ПФК (схема 74). К сожалению выход в этой реакции не превышает 21%, т.к. из-за сильной полимеризации винилбутилового эфира затрудняется выделение продуктов 4k-m. По той же причине требуется брать 10-кратный избыток винилбутилового эфира и добавлять его в реакционную смесь порционно. 2.1.5. Синтез 7-бензоил-1,3-диазапиренов Ранее сообщалось о методе синтеза 1,3,7-триазапиренов реакцией перимидинов 1 с 1,3,5-триазинами 28 [56]. Оставалось непонятным, происходит ли превращение промежуточных соединений 31 (схема 75) в триазапирены в ходе реакции или при обработке реакционной смеси водой. Поэтому была сделана попытка выяснить это. Мы предположили, что если триазапирены образуется при обработке реакционной смеси водой, то промежуточное 31 можно будет в ходе реакции превратить в какой-либо другой продукт, добавив в реакционную смесь дополнительный реагент, например, карбонильное соединение (схема 75). В качестве такого карбонильного соединения использовался ацетофенон.
Синтез азапиренов на основе 1,3,5-триазинов
Выше мы показали, что 1,3-диазапирены не содержащие заместители в положениях 6 и 8 или содержащие в них только один заместитель могут быть получены реакцией соответствующих карбонильных соединений перимидинового ряда с винилбутиловым эфиром. Мы решили перенести эту реакцию на производные 1,2,3-триазафеналена 40. Учитывая их нестабильность в ПФК, было решено реализовать реакцию в бензоле, используя в качестве кислотного катализатора, например лора-толуолсульфокислоту. Неожиданно выяснилось, что нагревание соединений 40 с 3-х кратным избытком винилбутилового эфира в бензоле, в отсутствии катализатора, приводит с количественным выходом к смеси соответствующих альдегидов и кетонов производных 1-азафеналена 41 и 42, в соотношении близком 1:1 [107,108] (схема 79). Разделить смесь изомеров нам не удалось из-за их близкой хро-матографической подвижности. Ранее [109] был описан только фотохимический вариант подобного превращения. Вероятно, реакция протекает через последовательность стадий, изображенную на схеме 80. В результате прототропии в растворах соединений 40 присутствует какое-то количество таутомера 43, который вступает с винилбутиловым эфиром в реакцию Дильса-Альдера. Полученная смесь аддуктов 44 и 45 теряет бутанол, а затем, в результате ретро-цшнового синтеза образуется смесь соединений 48 и 49, которые в свою очередь превращаются в смесь продуктов 41 и 42. Этот механизм подтверждается тем фактом, что сам 1,2,3-триазафенален 36, который не может образовывать хиноидную структуру, в этих условиях в реакцию с винилбутиловым эфиром не вступает. Особенностью строения соединений 41 и 42 является то, что они находятся в ЗіТ-форме, а не в полностью сопряженной 1Я, как этого следовало ожидать. Реакция 1,3?5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1-азафеналена До начала наших работ 1,7-диазапирены 50 оставались неивест-ными.
Поэтому далее мы разработали метод синтеза этих соединений, основываясь на смеси карбонильных соединений 41 и 42, о синтезе которых говорилось в предыдущем разделе и методе пери-аннелирования пиридинового ядра на основе карбонильных соедине- ний, который недавно был разработан в нашей лаборатории [59]. Во избежание образования изомерных диазапиренов смесь веществ 41а и 42а обрабатывали 1,3,5-триазином 28а, смесь 41Ь и 42Ь - 2,4,6-триметил-1,3,5-триазином 28Ь, а смесь 41с и 42с - 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазином 28с. Очевидно, что взаимодействие смеси изомеров с соответствующим триазином будет приводить к единственному продукту. Соединения 41а-с и 42а-с реагируют с соответствующими 1,3,5-триазинами 28а-с в ПФК, при этом с выходом 18-33% образуются неизвестные ранее 1,7-диазапирены 50а-с [110] (схема 81). Вероятно, реакция протекаем в соответствии с механизмом, представленном на схеме 82 (на примере соединений 41). Особенность строения феналеновой системы такова, что в результате фосфо-рилирования могут образовываться 51, в которых свободное пери-положение будет активировано для электрофильной атаки. Строение 1,7-диазапиренов 50 подтверждено данными ЯМР ]Н спектроскопии (таблица 6), элементного анализа (таблица 7). Спектр ЯМР !Н соединения 50а приведен на рисунке 3. Особенностью спектров ЯМР Н соединений 50 является смещение в слабое поле сигналов протонов, принадлежащих диазапире-новой системе (8.2-10 м.д.), высокая константа спин-спинового взаимодействия 9-9.5 Гц протонов нафталиновой системы, что говорит о высокой доли двоесвязанности. 2.3.3. Диацилирование (формилирование) 1і7-перимидина Мы решили перенести отработанную выше методологию на ди-карбонильные соединения производные азафеналенов. Для этого необходимо было разработать метод их синтеза. В качестве модели использовался 1Я-перимидин (1а). Ранее было показано, что при взаимодействии соединения 1а с 2.5-3-кратным избытком 1,3,5-триазинов в 80%-ной полифосфорной кислоте при 70-75 С в случае триазинов 28Ь,с и при 55-60 С в случае триазина 28а образуются продукты моноацилирования (формилиро-вания) [111]. Мы решили увеличить температуру и время реакции. Оказалось, что увеличение температуры до 70-75 С в случае 28а и 85-90 С в случае 28Ь,с в течение 2.5-3 ч приводит к продуктам 4,9-диацилирования (диформилирования) 55а-с с выходом 41-82% (таблица 9) [112] (схема 83). На первой стадии образуются соединения 56, которые далее вследствие стерических препятствий со стороны заместителя в пери-положении, реагируют с триазинами 28, образуя соединения 57. Гидролиз последних приводит к продуктам 55а-с.
Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР (таблица 9) и ИК-спектроскопии, элементного анализа (таблица 8). В ИК спектрах полученных соединений присутствуют интенсивные полосы Vc=o при 1620-1750 см"1. Спектр ЯМР 13С соединения 55а приведен на рисунке 4. Ранее в нашей лаборатории был разработан метод синтеза 1,2-диазафеналенов, основанный на взаимодействии нафталинов содержащих в соседних пери-положениях карбонильную и нитрогруппу с гидразином [62]. Мы решили применить эту методологию для синтеза тетраазапиренов 64. Для этого было предложено использовать следующую последовательность стадий: нитрование карбонильных соединений 22 нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте и кипячение образующейся смеси нитропроизводных с гидразингидратом в этиленгликоле (схема 87). Выход 1,2,6,8-тетраазапиренов 64а-с составил 18-22% [114], что, вероятно, связано с низкой селективностью образования соединений 62 в ходе процесса нитрования. Интересно отметить, что в ходе реакции с гидразином нитросо-единения 61 и 63 остаются неизменными, и могут быть легко отделены от целевого продукта вследствие большой разницы в хроматогра-фической подвижности. 1,2,6,8-Тетраазапирены 64а-с представляют собой желтые кристаллические соединения с высокими температурами плавления. Их строение подтверждено данными ЯМР Н (таблица 12) и элементного анализа (таблица 13). Спектр ЯМР Н 1,2,6,8-тетраазапирена (64а) приведен на рисунке 6. Особенности строения аналогичны таковым для других азапиренов. 2.4.2. Синтез 1,2,3,6,7-пентаазапиренов Используя в последовательности реакций аналогичной приведенной в предыдущем разделе, а в качестве исходных соединений альдегиды и кетоны 40а-с, мы получили производные 1,2,3,6,7-пентаазапирена 68а-с с выходами 15-22% [115] (схема 88). Невысокий выход соединений 68 также связан с низкой регио-селективностью стадии нитрования.
Синтез 1,2,3,6,7-пентаазапиренов
Таким образом, в ходе выполнения работы исходя из карбонильных соединений 1#-перимидинов, 1#-нафто[1,8- іе][1,2,3]три-азинов (1,2,3-триазафеналенов), 1-азафеналенов созданы новые подходы к иери-аннелированию карбо- гетероциклических колец к аза-феналенам. Найдены примеры ди- и триформилирования (ацилирова-ния) замещенных нафталинов. Показана эффективность тандема реакций Дильса-Альдера и ретро-Дильса-Альдера в синтезе производных 1-азафеналена из производных 1,2,3-триазафеналена. Получены представители неизвестного ранее класса гетероциклических соединений - 1,7-диазапиренов. Спектры ЯМР !Н получены на приборах «Bruker WP-200» (200 МГц), «Bruker АМ-300» (300 МГц) и «Bruker DRX-500» (500 МГц), внутренний стандарт - тетраметилсилан. Отнесение сигналов производилось с помощью метода двойного резонанса. Спектры ЯМР С регистрировались на приборах «Bruker АМ-300» (50 МГц) и «Bruker DRX-500» (75 МГц), внутренний стандарт -тетраметилсилан. Масс-спектры были записаны на приборе «МАТ-ЗПА» методом прямого ввода при следующих условиях: энергия ионизирующих электронов 70 эВ, ток эмиссии катода 1 мА, ускоряющее напряжение 3 кВ, температура испарения проб от 30 до 300 С в линейно программированном режиме. Хромато-масс-спектрометрические исследования осуществлялись на хроматографе «Hewlett Packard 5890» с масс-селективным детектором (MSD), используя капиллярную колонку НР-5. ИК-спектры записаны на приборе «Hitachi 215» в хлороформе или в виде таблеток с КВг. Элементный анализ проводился на С,Н,г\[-анализаторе C,H,N-1. Контроль за протеканием реакций и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли на пластинках Silufol UV-254. Система растворителей: этилацетат - спирт (в различных соотношениях).
Колоночная хроматография проводилась на силикагеле L 40/100 мкм. Флэш-хроматография проводилась на силикагеле L 5/40 мкм по методу [116]. 1,8-Диаминонафталин («Merk») перед использованием перегоняли в вакууме. 1,2,3-Триазафенален был получен по методике [117]. 1#-Перимидин, 2-метилперимидин и 2-фенилперимидин были получены по соответствующим методикам [118]. 6(7)-Ацетил- и бензоилперимидины методом [87]. Формилпе-римидин методом [119]. 1,3,5-Триазин, 2,4,6-триметил-1,3,5-триазин и 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазин были получены по указанным методикам [120,121]. Полифосфорная кислота с 86 %-ным содержанием Р2О5 получена по методике [122]. Общие методики синтеза 1,3-диазапиренов (4) Метод А (из альдегидов перимидинового ряда и винилбутилового эфира). В колбу помещают 1 ммоль соответствующего альдегида 22a,e,f и 3-4 г ПФК. Затем постепенно при интенсивном перемешивании прибавляют 1 г (10 ммоль) винилбутилового эфира. Перемешивание ведут 3-4 часа при 85-90 С. Далее, реакционную смесь выливают в 30 мл воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 8, выпавшие после охлаждения кристаллы или масло, экстрагируют этил- ацетатом (3X50 мл). Растворитель упаривают, остатки винилбутило-вого эфира и его полимера отделяют хроматографически (элюент -петролейный эфир). Выход: 20% (4к), 18% (41), 21% (4т). Метод В (из перимидинов и 1,3-дикарбонильных соединений). Смесь 1 ммоль соответствующего перимидина, 2.5 ммоль дикарбо-нильного соединения и 10 мл 70%-ной серной кислоты нагревают в течение 3-4 часов при 95-100 С. Затем смесь выливают в небольшой объем холодной воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 8. Выпавший осадок отфильтровывают. Дополнительно фильтрат экстрагируют этилацетатом, растворитель упаривают. Продукт перекри-сталлизовывают из этилацетата. Выход: 82% (4а), 79% (4Ь), 83% (4с), 72% (4d), 77% (4е), 74% (4f), 67% (4g). Метод С (из перимидинов и этоксиметиленацетоуксусного эфира или этоксиметиленацетилацетона). Смесь 0.168 г (1 ммоль) перимидина, 1.5 ммоль соединения 14а или 14Ь и 4 г ПФК интенсивно перемешивают при 80-90 С в течение 5 ч. Далее, реакционную смесь выливают в 30 мл воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8. Маточный раствор кипятят до полного испарения аммиака, выпавшие после охлаждения кристаллы, экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Растворитель упаривают, остаток хроматографируют. Выход: 34% (4h), 28% (15). 6-Гидрокси-1,3-диазапирен (15). Красно-коричневые кристаллы с т. пл. 303-305 С (из этанола).
По данным [31] т. пл. 303-305 С. Метод D (из карбонильных соединений перимидинового ряда). Смесь 1 ммоль альдегида или кетона 22, 3 ммоль соответствующего карбонильного соединения и 4 г ПФК интенсивно перемешивают при 70-80С в течение 5 ч. Далее, реакционную смесь выливают в 30 мл воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8, выпавшие после охлаждения кристаллы или масло, экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Растворитель упаривают, остаток хроматографируют. Выход: 21% (4а), 28% (4Ь), 48% (4с), 53% (4d), 24% (4h), 42% Метод E (из 1,8-диаминонафталина и 1,3-дикарбонильных соединений). Смесь 0.158 г (1 ммоль) 1,8-диаминонафталина и 3 ммоль соответствующего 1,3-дикарбонильного соединения в 3-4 г ПФК ин- тенсивно перемешивают 3 часа при 60-65 С, продолжают перемешивание 2 ч при 70-75 С, затем 5 ч при 120-130 С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают раствором аммиака, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент - этилацетат : петролейный эфир (1:1). Выход: 56% (4d), 78% Метод F (синтез кетонов 4п-р). Смесь соответствующих пери-мидина 1а,Ь (1 ммоль), 1,3,5-триазина (1.5 ммоль) и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают при следующих условиях: 1.5 ч при 100 С (для 28а); 1.5-2 ч при 140-145 С (для 28Ь). После чего добавляют 0.36 г (3 ммоль) ацетофенона и нагревание продолжают 6 ч. Далее, реакционную массу охлаждают до 80 С, выливают при перемешивании в " В случае ацетона 10 ммоль. 30 мл холодной воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 8, экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Растворитель упаривают, остаток хроматографируют. Выход: 31% Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в таблице 1, данные элементного анализа - в таблице 2. Общая методика синтеза 1,2,3-диазапиренов (37) Смесь 1 ммоль триазафеналена (36), 2.5 ммоль дикарбонильного соединения и 10 мл 70%-ной серной кислоты нагревают в течение 3-4 часов при 95-100 С. Затем смесь выливают в небольшой объем холодной воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 8. Выпавший осадок отфильтровывают. Дополнительно фильтрат экстрагируют этилацетатом, растворитель упаривают. Продукт перекристалли-зовывают из этилацетата. Выход приведен в таблице 3. Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в таблицах 3 и 4, данные элементного анализа - в таблице 4.
