Введение к работе
Актуальность темы: Кислотно-основные (протолитические) равновесия являются одним из самых распространенных типов реакций в химии и биологии. Многие химические, физико-химические и биологические свойства органических соединений тесно связаны с их способностью выступать в качестве кислоты или основания. Кислотно-основные свойства органических соединений характеризуются численным значением термодинамической константы протолитического равновесия рКа, которая входит в число параметров, определяющих ADMET профиль в биохимическом анализе. Основность и кислотность отражают термодинамическую стабильность соответствующих нейтральных и ионизованных форм, зависящую от их электронной и пространственной структуры. Таким образом, количественные характеристики протолитических равновесий органических соединений принципиально важны как для прогнозирования их реакционной способности, биологической активности, комплексообразующей способности, так и при структурных и термодинамических исследованиях. Кроме того, реакция протонирования (депротонирования) может служить моделью при исследовании более сложных реакций, протекающих по нуклеофильному или электрофильному механизму. Не менее важно прогнозирование значений констант кислотности (основности) для вновь синтезируемых или даже ещё не синтезированных молекул. Сложность задачи расчета термодинамических констант протолитических равновесий, даже ограничиваясь водными растворами, очевидна, так как наблюдается существенная зависимость кислотно-основных свойств от структуры молекулы и природы заместителя. Константы основности и кислотности соединений с одним и тем же протолитическим центром могут варьировать в пределах десяти и более логарифмических единиц.
Несмотря на то, что к настоящему времени опубликовано достаточно большое количество работ, посвященных предсказанию констант ионизации для различных классов органических соединений, предложить универсальный метод, лишенный недостатков и существенных ограничений в применении, пока никому не удалось.
Систематические измерения констант ионизации органических кислот проводятся с середины прошлого вякя R настоящее время экспериментальные методики определения рКа продолжают совершенствоваться и модифицироваться. Вместе с тем, до сих пор встречаются соединения несложного строения, для которых экспериментальные данные по константам ионизации в водных растворах отсутствуют. Кроме того, в работах различных авторов, опубликованных даже после выхода рекомендаций IUPAC, значения констант для некоторых соединений существенно различаются. Это свидетельствует о том, что работа по измерению констант ионизации органических соединений ещё не завершена и требует продолжения.
Цель и задачи работы: применить элементный линейный эмпирический метод (ЭЛЭМ) для расчета значений рКа в водных растворах различных классов органических соединений, используя доступные экспериментальные данные об их молекулярных объемах, а также провести экспериментальную проверку достоверности теоретических предсказаний.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие принципиальные задачи:
найти максимально большое число органических соединений различных классов (карбоновые кислоты, NH-кислоты, фенолы), для которых достоверно определены термодинамические константы ионизации в водных растворах при нормальных или близких к ним условиях, а также молекулярные объемы при сходных условиях;
провести обработку полученных экспериментальных значений модифицированным методом наименьших квадратов для вычисления эмпирических коэффициентов, по значениям которых аналитически рассчитать значения рКа отобранных органических соединений;
разбить все отобранные на первом этапе органические соединения на группы по принципу общности строения и протолитического центра для достижения максимальной погрешности расчетарКа ниже 10 %;
рассчитать значения молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества, а также в водных растворах в пределе бесконечного разбавления для тех органических соединений, экспериментальные данные которых в литературе отсутствуют;
провести расчеты значений рКа по известным значениям молекулярных объемов и эмпирических коэффициентов для тех органических соединений, которые не вошли в число первоначально отобранных;
провести измерения термодинамических констант ионизации спектрофотометрическим методом тех органических соединений, значения рКа для которых были предсказаны на предыдущем этапе работы с целью сравнения с расчетными и уточнения значений эмпирических коэффициентов.
Научная новизна: состоит в обосновании применения ранее не использовавшегося метода (ЭЛЭМ) для расчета значений одного физико-химического параметра соединения по известным значениям другого физико-хлмическиш параметра. Б настоящей работе ЭЛЗМ применен к ттпттїгязятго значений ^ІС опганических соединений в во^е по значениям их молекулярных объемов с учетом состава и строения молекулы.
Практическая значимость: с практической точки зрения, данный метод
МОЖеТ б1-1'1,1-' ПОЛеЗеН ^ПЯ nr,eTfnvoQQUH KHr'T!r*rrLm-^f*IJrtliIII'TX (;г»г%ті^то onntw
еще не синтезированных либо мало изученных соединений. Это, в свою очередь, открывает широкие возможности для целенаправленного поиска новых веществ с заданными биохимическими свойствами. Кроме того, применение метода к расчету значений констант ионизации в водных растворах не ограничивается малым числом соединений в одной серии, для
которой найдены единые эмпирические коэффициенты. Это позволяет использовать исследованную методику для расчета констант ионизации в воде для соединений сложного строения.
Впервые спектрофотометрическим методом определены ранее не известные термодинамические константы ионизации двух фенолов и четырех анилинов. Впервые была использована модифицированная методика для определения ранее не известных значений относительной плотности двух малорастворимых в воде веществ, обладающих низкой смачиваемостью. Впервые были рассчитаны значения молекулярных объемов 20 органических соединений в водных растворах в пределе бесконечного разбавления. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
постановка цели и задач исследования;
методика расчета значений констант ионизации органических соединений в водных растворах по экспериментальным значениям их молекулярных объемов с помощью ЭЛЭМ;
результаты расчета 281 значения констант ионизации 274 органических соединений в водных растворах;
измерения спектрофотометрическим методом термодинамических констант ионизации шести органических соединений в водных растворах;
измерения двух значений молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества и двадцати значений молекулярных объемов в водных растворах (в пределе бесконечного разбавления) для 22 органических соединений;
принцип объединения органических соединений в общую группу по наличию в строении их молекул элемента постоянной структуры.
Публикации; по материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемых журналах РАН и тезисы 2-х докладов в сборниках трудов Всероссийских и международных научных конференций.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, май 2009 г.); пятой международной конференции молодых ученых по органической химии «Inter YCOS-2009» (Санкт-Петербург, июнь 2009 г.); семнадцатой международной конференции по химической
ісріУіидилалшлс ь гиїліші «ілх^і V\jy» (xviUiiHb, июль zwy 1,).
Crnvvrvna и nfvkPM інрррптяїтпн? Диг.гртугяттітч СОСТОИТ КЗ ВЕЄДСКИЯ,
литературного обзора, содержащего две части (экспериментальные и теоретические методы определения рКа); главы, где приведена методика и лезчдьтзты п&счетов; двух экспепиментальных глаз, обсуждения результатов расчетов, выводов и списка литературы. Материал изложен на 106 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 6 графиков, 3 фотографии, 3 химические схемы и 52 математических уравнения. Список литературы включает 162 ссылки.
