Содержание к диссертации
Введение
1. Нитроны в реакциях с ннлеофильными реагентами 7
1.1. Реакции нуклеофильного присоединения к нитронам, идущие с сохранением связи С-Ы нитронной группировки 8
1.1.1 Реакции нитронов с СН-активными соединениями. 8
1.2. Реакции нитронов с фосфонилидами 16
1.3. Реакции нитронов с цианид-ионом 19
1.4. Реакщги нитронов с реактивами Гриньяра и эфирами ьС -бромалкановых кислот 24
2. Реакции нитронов с нуклеофильными реаген тами, приводящие к разрыву связи С-Ы нит ронной группировки. 29
2.1. Реакции нитронов с СН-активными соедине ниями 29
2.2. Реакции нитронов с соединениями общей формулой 31
3. Реакции нитронов с силил-замещенншли карбанионами 36
4. Изложение и обсуждение экспериментальных результатов 45
4.1. Синтез оГ-(индол-3-ил)-Ы-арил(алкил) нитронов 45
4.2. Реакции оС-(индол-3-ил)-Ы-арил(алкил) нитронов с малоновыми эфирами 47
4.3. Реакции <^-(индол-3-ил)-Ы-арил(алкил) нитронов с арилизоцианатами. Синтез амидинов 66
4.4. Реакции 1,3-диполярного пиклоприсоединения о(-(индол-3-ил)-Ы-арил(алкил) нитронов 71
4.5.Синтез амидов индол-У-карбоновой кислоты 84
4.6. Синтез 4-оксо-1,4~дигидро- S -карболинов 88
4.7.Результаты биологических исследований синтезированных соединений 97
5. Экспериментальная часть 99
Выводи 142
- Реакции нитронов с фосфонилидами
- Реакции нитронов с соединениями общей формулой
- Реакции оС-(индол-3-ил)-Ы-арил(алкил) нитронов с малоновыми эфирами
- Синтез 4-оксо-1,4~дигидро- S -карболинов
Введение к работе
Применение нитронов в органической химии широко и разнообразно. Они могут служить удобными исходными соединениями для получения иминонитрилов, изоксазолидинов, азиридинов, азометинов, гидро-ксиламинов и т.д. /1-3/. Широко применяются нитроны и в качестве промежуточных соединений в синтезе разнообразных гетероциклических систем, в том числе ряда алкалоидов (ханоклавина, изоханокла-вина /4/, нарелина /5/), изоксазолидиновых производных рибозы /6/, макроциклического компонента витамина В12-коррина /7/ и т.д.
В последнее время появился ряд работ, даже обзоров, о применении нитронов в химии лекарственных средств /8/. Установлено, что нитроны проявляют антибактериальную /9,10/, антимикробную /8/, противовоспалительную /II/, противовирусную /12/, противоопухолевую /13/ активность; могут являться исходными соединениями для получения ядохимикатов и пестицидов /14/.
Среди гетарилнитронов до последнего времени оставались неизученными нитроны индольного ряда. Лишь в 1981 г. появилось сообщение /15/ о синтезе и изучении биологической активности сС -(I-B-2-хлоршдол-3-ил)-1^-метилнитрона. Кроме того, имеется сообщение о роли нитрона, образующегося In ltu, , в ходе превращения индольного алкалоида нарелина в оксонарелин /5/.
Настоящая работа предпринята с целью изучения важнейших химических свойств нитронов индольного ряда, таких как реакции с малоновыми эмирами, 1,3-диполярного циклоприсоединения, а также некоторых перегруппировок. Ставилась также задача выявить возможные пути использования продуктов указанных превращений.
Научная новизна работы заключается в следующем. Нами найдена новая реакция, позволяющая переходить от оС -(индол-З-ил)-І^Е-арил(алкил)нитронов к производным 3-аминоиндола - зфирам a -[N~
- 5 -(индол-3-ил)-Г^І-арил(алкил)амино] цропеновых кислот, отличающихся заместителями в положении I и 2 индольного кольца. Реакция сопровождается миграцией индольного остатка от атома углерода нитронной группировки к атому азота.
Установлено, что циклоприеоединение арилизоцианатов к оС -(индол-3-ил)-]Х[-арил (алкил)нитронами приводит к образованию І^-арил-3^иірил(алкил)-]М-(индол-3-ил)амидинов,а не изомерных им ]^-арил-С-(ийдол-3-ил)-1^-арил(алкил)амидинов. Как и в предыдущем случае, индольное кольцо мигрирует к атому азота нитронной группировки.
Показано, что эфиры f> -[і^-(индол-3-ил)-Г^І-ариламино] пропеновых кислот являются ключевыми соединениями в синтезе 1-арил -3-карбоэтокси-4-оксо-1,4-дигидро- о -карболинов.
Изучение взаимодействия о(-(индол-3-ил)-^1-арил(алкил)нит-ронов с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия и без него показало, что в обоих случаях происходит только перегруппировка с образованием амидов индол-3-карбоновой кислоты.
Изучение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между 3-индолилнитронами и несимметричными и симметричными диполярофи-лами выявило общие закономерности её протекания. Реакция < -(ин-дол-3-ил)-Г^-арил(алкил)нитронов с несимметричными диполярофила-ми (метилметакрилатом, метилакрилатом, акрилонитрилом, стиролом) идет регио- и стереоспецифично с образованием 2-арил(алкил)-3-(индол-3-ил)-5-замещенных изоксазолидинов; оС -(индол-З-ил)-І^і-арилнитроны с имидом малеиновой кислоты образуют смесь цис- и транс-изомеров, в то время как из сС -(индол-З-ил)-І^І-метилнитро-на получается только один пис-изомер.
Практическая ценность работы заключается- в том, что разработаны препаративные методы получения следующих классов соединений:
эфиров 6-[lSL - (индол-3-ил)-]>-і-арил(алкил)амино]пропеновнх кислот, ]М-арил-Г^,-арил(ашсші)-ІЧ[~(индол-3-ил)амидинов, ї -арил-3-ісарбозтокси-4~оксо-І,4-дигіздро-3-карболинов, амидов ин-дол-3-карбоновой кислоты и 2-арил(алкил)-3-(индол-3-ил)-5-заглещен-ных изоксазолидинов. Высокие выходы и экспериментальная простота сделали доступными эти соединения для дальнейших превращений.
Некоторые производные 1-арил-3-карбоэтокси-4-оксо-1,4-дигид-ро-0-карболинов и 2-арил(алкил)-3-(индол-3-ил)-5-замещенных изоксазолидинов проявляют высокую фунгшздцную и рострегулирующую активность.
Биологические испытания синтезированных в ходе выполнения данной работы соединений показали перспективность поиска физиологически активных веществ в ряду 1-арил-3-карбоэтокси-4-оксо-I,4-дигидро-о -карболинов и 2-арил(алкил)~3-(индол-3-ил)-5-за-мещенных изоксазолидинов.
Реакции нитронов с фосфонилидами
Б последнее десятилетие найдена новая реакция, позволяющая превращать ISE-алкилальдонитроны и циклические 1ч:-оксиды в функционально замещенные азиридины. В реакции участвуют фосфонилиды, полученные из алкоксикарбонилфосфонатов и циаяометилфосфонатов. Из о(-фенил-JSI-метИлнитрона (16) и этоксикарбонилфосфоната (43) выделены азиридины (44) и (45) о общим выходом 6С$. Соединение (44) имеет "транС -конфигурацию /37/. Образование двух изомерных азиридинов (44) и (45) авторы работы /37/ объясняют существованием равновесия между нитроном (16) и его изомером (46), и их отдельными реакциями с илидом (43). Между тем, в ряде работ имеются сведения о том, что d -арил-ISC-метилнитроны таутсмерных превращений не претерпевают (перегруппировка Беренда). Все известные примеры касаются только о(-арил-ЗМ-бензилнит-ронов /19,38-40/, что ставит под сомнение объяснение, приведенное авторами работы /37/. В диметоксиэтане в присутствии гидрида натрия из Д- пирро-лин ISE-оксида (II) и этоксикарбонил- и цианометилфосфонатов (43) и (47), главным образом, получаются азиридиновые структуры (48) и (49), выход которых достигает 6($. Переход к спиртовым растворителям направляет реакцию в сторону преимущественного образования енаминов (50) и (51), чему также способствует усиление кислотности растворителей и использование в качестве основания третбу-тилата лития /41,42/. Напротив,, в диме токси этане в присутствии гидрида натрия из ]М-оксида (14) и цианофосфоната (47) образуется енамин ( .Результат остается тем же при использовании в качестве растворите- лей спиртов (этилового, и трет-бутилового), а в качестве оснований - алкоголятов натрия и лития /43/. С этоксикарбонилфосфонатами (43) реакция утрачивает региоспе-цифичность: приводит к образованию как азиридиновых производных (153) (57$), так и еяаминных производных (54) {23%), Присоединение фосфонилидов(43,47) к нитрону (П) дает адцукт (55),расщепление Р-С связи которого приводит к карбаниону (56). Дальнейший процесс может идти по двум направлениям: либо с образованием азиридинов (48) и (49), либо - енамияов (50) и (51). 1.3. Реакции нитронов с цианид-ионом. Диапазон реакций нитронов с KCISI весьма обширен: от образования продуктов присоединения, до многостадийных превращений, включающих стадии элиглинирования, внутримолекулярной циклизации и т.д. Продукты присоединения HC1SI выделены в реакциях циклических ;КЕ-оксидов (57) и (59) с KCISE. Гидроксиламины (58) и (60) образуются при комнатной температуре в метаноле с выходом 73-78% /28,44,45/.
Промежуточными соединениями, выделенными с выходом (40-70%) з данном синтезе являются иминонитрилы (70). Электрояоакцепторные заместители благоприятствуют реакции, а электронодонорные - затрудняют её. С учетом вышесказанного, авторы работ /57,58/ предложили схему превращения, лимитирующая стадия которого представляет зобой нуклеофильное присоединение аниона (71) к иминоэфиру (70). Реактивы Гриньяра относятся к числу наиболее активных, по отношению к нитронам, нуклеофильных реагентов. Так, циклический диоксид (89), отличающийся среди нитронов пониженной реакционной способностью и не вступающей в целый ряд типичных для них превращений, под действием метилмагнийиодида образует гидроксиламин (90) /69/. Присоединение фенилмагнийбрсмида к бензотиазол JNI-оксиду (77) сопровождается дегидратацией, результатом чего является 2-{енилбензотиазол (91). Реакция проводится в тетрагидрофуране или смеси эфир-бензол при комнатной температуре /70/. Альдонитроны, а также циклические ISE-оксиды вступают в реакцию Реформатского, которая во всех случаях сопровождается выделением спирта и построением новой кольцевой системы иэоксазо-лидинонового типа. По результату данное превращение весьма напоминает синтез изоксазолидинонов из нитронов и малоновых и циан-уксусных эфиров. Реакцию о(-арил-ІЧ[-алкилнитронов (92) с цинком и о(- брсмэфирами (93) проводят при непродолжительном нагревании в тетрагидрофуране; выход изоксазолидинонов (94) колеблется в пределах 42-96$ /71-73/. У Наиболее изучены реакции СН-кислот с сопряженными нитронами, в ходе которых образуются те же продукты, к которым приводит эеакция Кневеяагеля с соответствующими альдегидами. Кришан и Сингх/74-76/ изучили конденсацию сопряженных нитронов типа (96) с ацетилацетоном, цианэтилацетатом, малононитри-ЇСМ, цианацетамидом и этилацетатом. Было показано, что в результате реакций образуются продукты 1:1- и 1:2- присоединеяия-отщеп-іеяия (98) и (99) соответственно, (75-90$). Реакция проводится іри комнатной температуре в спирте с каталитическим количеством іиперидина. Очевидно, реакция протекает через стадию образования іромежуточного соединения (97), которое, вследствие нестабильности, теряет арилгидрокисламин и превращается в соединение (98). Аналогично ь(-стирил-І -фенилнитрон (100) реагирует с малоновой кислотой (101) с образованием соединения (102)(68). Реакция проводилась в тех же условиях (пиридин, каталитическое количество пиперидина), в которых с малоновой кислотой реагирует альдегид (103). На основании приведенных данных нельзя сделать выбор между альтернативными направлениями реакции "а" и "б" /70/. В литературе описан довольно широкий круг нитронов, вступающих в реакции с соединениями общей формулой ISIHg-R (гидроксйла-мины, гидразины, семикарбазиды, тиосемикарбазиды и т.д.). Общим для всех реакций ациклических альдонитронов (104) является разрыв связи C=ISC нитронной группировки и образование новой связи C=]SI с соединением IsIHg-R (105).
Реакции нитронов с соединениями общей формулой
Механизм этих реакций до конца не выяснен, так как выделить проме?куточные продукты не удалось. Примеры реакций подобного типа приведены в табл.1. Авторами работ /77,78/ отмечено, что из двух нитронных функций ди-нитрона (106) в реакцию с соединениями типа (107) вступает только экзоциклическая нитронная группировка. Однако, никаких объяснений этому факту авторы работы /84/ не дают. Присоединение гидразина к бензимидазол ISL-оксиду (35) сопровождается дегидратацией и приводит к образованию 1-метил-2-гидразинобензимидазола (117) /32/. Реакция проводится в избытке гидра зингидрата при Ю0С. Авторы работы /85/ установили, что реакция 2-фенилизатогена (32) с аммиаком приводит к образованию с 26$ выходом ранее не описанного З-фенил-4-хинолинол-І-оксида (122). Реакция проводится в этаноле при 140С, сопровождается разрывом C-IST связи и внедрением атома азота в кольцевую систему. Очевидно, процесс образования конечного продукта (122) идет через промежуточные соединения 119-» 120-»-121—»-122. Дегидрирование соединения (121), возможно, идет за счет окисления кислородом воздуха. Ш. Реакции нитронов с силил-замещенными карбанионами. содержащих Под действием силиХ нуклеофилов из нитронов образуются продукты присоединения либо с сохранением связи C-ISC нитронной группировки (азиридины, гидроксиламины, изоксазолидины), либо с разрывом её (алкены). Реакция о(-арил-]М-алкилнитронов (123) с литиевым производным 2- [ (триметилсилил)метил] пиридина (124) приводит к смеси "цис"/"транс"-азиридиноь (125) (30-56$) и, в некоторых случаях, производных гидрок сила мин ов (126) /86,87/. Реакция проводится в тетрагидрофуране при -78С. Из пентилиденметиламин JM-оксида (127) (n=I) и литиевого производного (124) получается смесь азиридина (128) (п=1), гид-роксиламина (129) и димера (130). Та же реащия с гексилиденме-тиламия ISE-оксидда (131)(п=2) приводит только к азиридину (132) (п=2), с низким выходом (18$) /86/. Для объяснения полученных результатов авторы работ /86,87/ предложили следующую схему. Адцукт (135), образующийся из экви-молярной смеси нитрона (14) и нуклеофила (124), реагирует с еще одним молем нитрона (14), превращаясь в аддукт (136), который после обработки водой дает соединение (134). Однако, 2,5,5-триметил-1-пирролин JNT-оксид в эту реакцию не вступает, что, очевидно, связано со стерическими затруднениями при нуклеофйльной атаке dL-углеродного атома нитронной группировки. Б тех же условиях, когда в нуклео иле имеется диметиламид-ная или карбоэтокси группы, реакция идет с образованием изокса-золидинонов и алкенов. Так, с литиевым производным соединения (138) нитрон (131) (п=2) дает триметилсилилзамещенный изоксазо-лидинон (139) и алкен (140).Образование соединения (139) объясняется циклизацией первичного аддукта (141) в ходе отщепления этоксидного иона.
Выход продуктов в реакциях с нитронами (152) и (154), имеющими электронодонорные заместители (CHg, СНоО), выше, чем в реакции с нитроном (153) (20-22,5%) с электроноакцепторной нитро-группой. Кроме того, выход алкенов (155-157) примерно равен суммарному выходу азоксибензолов (158) и азобензолов (159). Авторы работы /87/ предложили следующую схему протекания этих реакций. Нуклеофильная атака литиевых производных (124,138,142) по о( -углеродному атому Нитрона (I51-154) приводит к аддукту (160), распад которого дает алкены (155-157) и литий ХчЕ-(трдаетилси-лилокси)анилин (161). Азобензол (159) и азоксибензол (158) образуются из (161), т.к. обработка Ічі-(триметйлсилилокси)анилина (162), приготовленного из фенилгидроксиламина и хлористого три-метилкремяия, диизопропиламидом лития в тетрагидрофурана дает смесь соединений (158) и (159). П.І. Синтез о(-(индол-3-ил)-Г Е-арил(алкил)нитронов Для синтеза различных производных о(-(индол-3 ил)-]М-арил (алкил)нитронов (12-22) нами была использована реакция взаимодействия индол-3-альдегидов (1-6) с арил(алкил)гидроксиламинами (7-И). Таким способом мы получили ряд нитронов, имеющих заместители в положениях I, 2 и 5 индольного кольца. Таким же путем получается оС-(индол-2-ил)-Г І- енилнитрон (23), Реакции альдегидов (1-6) с арилгидроксиламинами (7,10) проводят в абсолютном этаноле при 70С; с алкилгидроксиламинами (8, 9,II) - в сухом диоксане при температуре 80С. Для удаления образующейся в результате реакции воды использовался сульфат магния. Выход нитронов (12-23) - 41-86 %. В Ж спектрах нитронов (12-23) имеются характерные полосы поглощения при 1575-1620 см""1 (C=JSI) и II8O-I240 avT ISE-O К В спектрах ШР сигнал протона СН= проявляется в области 8,29- 9.06 м.д. сдасо- oLfe ). Известно, что у альдонитронов термодинамически более стабильны Z-изомеры /88-92/. Изучение спектров ШР оС-(индол-З-ил)-І -арил(алкил)нитронов (12-22) показало, что они являются индивидуальными Z-изомерами. Так» в спектре ШР о -(индол-З-ил)-INI-ЭТИЛНИтрона (16) дублет 2-Н индольного кольца значительно смещен в слабые поля (8.93 м.д.,растворитель -CDCI3), по сравнению с обычными для индолов значениями 7.3-8.3 м.д. /93/. Этот эффект, по-видимому, обусловлен анизотропным влиянием атома кислорода, расположенного по одну сторону с индольным кольцом. Нами установлено, что Z-изомеры нитронов (12-22) не переходят в Е-изомеры в типичных для этого процесса условиях: при нагревании в СфСІд, СЪдО]) или в основной среде (нагревание с CJ30IS[a).
Реакции оС-(индол-3-ил)-Ы-арил(алкил) нитронов с малоновыми эфирами
Нами найдена новая реакция, позволяющая переходить от бС-(индол-З-ил)-Г Е-арил(алкил)нитронов (12,13,15,18,19) к производным 3-аминоиндола - эфирам ft -[1Ч[-(иядол-3-ил)-ЗХ[-арил (алкил)амино]пропеновых кислот (31-41). В ходе реакции индольное кольцо мигрирует от атома углерода нитроннои группировки к атому азота. Аналогично реагирует 2-метил-З-индолилнитрон (14), что исключает участие в ходе перегруппировки положения 2 индольного кольца. Такой результат реакции наблюдается при нагревании нитронов (12-14, 18,19) с малоновым эфиром (24,25) в бензоле в присутствии этилата натрия. ISI-Метилнитрон (15) реагирует с малоновым эфиром (24) в более жестких условиях - при продолжительном нагревании в диметилсульфоксиде. Реакции нитронов (12-14, 18,19) с малоновым эфиром (24) заканчиваются образованием солей (26-30), которые можно превращать в метилиденмалонаты (31-35) или продукты их декарбоксилирования -акрилаты (36-40). Для этого реакционную массу обрабатывают уксусной кислотой до рН 7 при 20С или 50-60С соответственно. При нагревании в ацетоне, бензоле, диоксане и других растворителях кислоты (31-35) декарбоксилируются до акрилатов (36-40), что затрудняет очистку кислот; особенно легко (при 20С) декарбоксилирует-ся кислота (34). Чистыми для анализакислоты (31-33,35) можно получить только из предварительно выделенных и очищенных переосаждением или перекристаллизацией солей (26-28,30). Под действием эфирного раствора диазометана кислоты (31,35) превращаются в стабильные диэфиры (43,44), реакция идет с выхо -дом 56-58$. Кроме того, диэтиловый эфир (45) получен действием йодистого этила на соль (26). Выход акрилата (41), полученного из метилнитрона (15), составляет 20 %. Реакция нитрона (12) с метилмалоновым эфиром (25) сразу приводит к акрилату (42), выход которого составляет 78$. Состав и строение соединений (31-42) установлены на основании данных элементного анализа и спектральных исследований, а также результатов химических превращений. Наличие в акрилате (36) 3-индолиламинофенильной группировки подтверждено результатом гидролиза этого соединения, а также I 13 данными спектров ЯМР Ни ,С. Наиболее подходящий вариант гидролиза, позволяющий избежать сильного осмолення, заключается в нагревании соединения (36) в ацетатном буфере при рН 6.1. При этом, однако, вместо ожидаемого фенил-3-индолиламина (46) был выделен амин (47), образование которого идет путем присоединения образующегося In Situ, амина (46) к активированной двойной связи акрилата (36). Максимальным пиком в масс-спектре амина (47) является пик молекулярного иона М+ 514, в спектре ШР амина (47) сигналы фрагмента JSICHCHg проявляются при 5,24 м.д.(т) и 3.32 м.д. (д). Эфир (36) представляет собой индивидуальный геометрический изомер, так как в спектре ШР имеет лишь один набор сигналов заместителей у двойной связи. Сигналы винильных протонов имеют сильно отличающиеся значения химических сдвигов (хс) при 8.29 м.д.(д) и 4.89 м.д.(д), более слабопольное принадлежит ISECH =; величина КССВ Л- 13,1 1ц свидетельствует о транс-расположении атомов водорода, т.е. Е-конфигурации соединения (36) (рис.1).
Наличие 3-индолиламинофенильной группировки в остальных соединениях (31-33,35,37-42), полученных из нитронов (12-15), а также диэфирах (43-45), установлено путем сопоставления спектров ШР % (табл.3) этих соединений и акрилата (36). Сигнал протона JNECfk= во всех случаях проявляется в области 8.ЇІ-8.29 м.д. По данным масс-спектров можно сделать вывод о высокой устойчивости акрилата (36-42) к электронному удару. Максимальными пи- ками в спектрах этих соединений являются пики молекулярных ионов (в спектрах метилиденмалонатов (31-33,36) максимальными являются пики ионов [М+ -COg]). Основной особенностью распада соединений (31-33,35-42) является отрыв под действием электронного удара этоксирадикала и образование 4-оксокарболина. Дальнейшая фрагментация иона 4-оксокарболина идет с характерным для оксострук-тур элиминированием В Ж спектрах соединений (31-33,35-42) имеются полосы поглощения связи С=С при І605-Ї630 см"1 и связи С=0 эфирной и карбоксильной групп при І665-Ї685 см"1 и І7І0-І730 см"1. В отличие от акрилатов (36-42) метилиденмалонаты (31-33,35) представляют собой смесь E/Z -изомеров; состав смесей диэфиров (43-45) близок к эквимолярному, в то время как в кислотах (31-33, 35) преобладает один изомер. Изомеры каждого ряда (E/Z) имеют характерные, сильно отличающиеся по хс сигналы протонов слокноэфир-ной группы, что послужило основой для установления конфигурации изомеров. Такая же закономерность отмечена для хс двух групп OCgHg в спектре ШР диэтилового эфира (45) (3,09 м. д. (к), 0,69 м.д. (т) и 4,10 м.д. (к), 1,19 м.д.(т) (рис.2). Сигналы протонов групп OCpHg в одном из изомеров метилэтилового эфира (43) проявляются при 3.00 м.д. (к) и 0.70 м.д. (т), в другом - при 4.10 м.д. (к) и I.I9 м.д. (т) (рис.3). К Е-ряду отнесен издаер с более слабо-польными, как и в спектре акрилата (36), значениями хс сигналов этоксильного радикала. В спектрах ШР моноэ иров (31-33,35) сохраняется аналогичная разница в значениях хс групп CHg ( 1,0м.д.) и СНз (0.5-0,6 м.д.) этоксильного радикала для изомеров Е- и Z-рядов (табл.3). На основании этих данных к Е-ряду отнесены изо -меры с более слабопольными значениями хс. На примере акрилата (36), метилденмалоната (31) и диэфира (43) показано, что установленные закономерности сохраняются при записи спектров ШР в полностью де итерированных ацетоне,хлороформе, диметилсульфоксиде, диметилформамиде (табл.3). Кроме того, хс сложноэфирной группы Z-изомера не являются типичными, так как значительно смещены в сильные поля. Это можно объяснить влиянием кольцевого тока близко расположенного бензольного кольца, что возможно только для Z -изомеров. Построение модели с использованием стандартных длин связей и углов для случал атома азота с сильно делокализованной неподеленной парой электронов, дает, согласно таблицам Джонсона и Бови /95/, диамагнитные смещения 1,1 м.д. для групп СЕ и 0,6 м.д. для СН3 этоксильного радикала, что совпадает с экспериментально найденными значениями разницы хс этих групп для изомеров Е- и Z-ряда. В соответствии с приведенными данными, преобладающий в смеси кислот (31-33,35) изомер имеет Z-конфигурацию (табл.3, рис.4). ХС и КССВ ІЗС-Н в спектре ЯМР 13С целиком подтверждает предложенные структуры: спектры записаны в ДЖЮ-О . Предварительное отнесение линий сделано из о{ - резонансных спектров.Для окончательного отнесения неоднозначно интерпретируемых сигналов применялась методика полного протонного подавления. Сигналы ароматических протонов углерода обнаруживают при этом характерные пряше и дальше КССВ: н =159-160 1 и ]\ 7 1. а для гетероцикла if = 180,5 Гц, что согласуется с таковой в случае индола, где 1 = 183 Гц; для винильного фрагмен-
Синтез 4-оксо-1,4~дигидро- S -карболинов
В известных методах синтеза о -карболинов, отличающихся построением на завершающей стадии пиридинового цикла, исходят из производных 3-аминошдола и Ы-ацетилиндоксила /140.145/. Нами разработан новый метод синтеза 4-оксс-1.4-дигидро- $ -карболинов (102-105), ключевой стадией которого является найденная нами реакция (/-(индол-З-ил)-К-арилнитронов с натриймалоновым эфиром, в ходе которой с высокими выходами образуются эфиры Ы , Н-арил (индол-3-ил)- f -аминопропеновых кислот (31-34). Циклизацию эфиров (31-34) в карболины (102-105) можно проводить с помощью уксусного и трифгоруксусного ангидридов, выход карболинов (102-105) в обоих случаях одинаков и для незамещенных по пиррольному атому азота карболинов (102,103) составляет 67, 75 %; для замещенных в этом же положении соединений (104,105) значительно ниже - 21 и 32 %. S -Карболины (102-105) имеют сходные УФ спектры (рис.II), в спектрах ШР содержится характерный сигнал протона С&= в интервале 8,16-8,25 м.д. (рис. 12). Полоса поглощения при I6I0-I620 см""1 в МК спектрах соединений (102-105) является характеристикой связи С=0 в положении 4 ?-карболинов /140/. -Карболины (102-105) обладают высокой устойчивостью к электронному удару: пики молекулярных ионов этих соединений являются максимальными. Нами изучены разнообразные превращения карболинов (102-105) с участием всех имеющихся функциональных групп - С=0, С=С, COOCgHg. S -Карболин (102) при кипячении в течении 16 ч в 20 % водном растворе серной кислоты гидролизуется, давая с выходом 89 % кислоту (106). Состав и строение соединения (106) подтверждены данными элементного анализа, ИК и ШР спектров (рис.13). Характерной особенностью масс-спектра является высокая стабильность кислоты (106) н воздействию электронного удара: в спектре имеется пик молекулярного иона Mt 304 (51%), дальнейший распад которого идет по пути де-карбоксилирования [М+-С02]260 (I0QS) и последующего распада цикла. Незамещенный в положении 3 карболин (107) получен с выходом АО/о термическим декарбоксидированием кислоты (106). Гидразид (108) открыл путь перехода по реакции Курциуса от карболина (102) через азид (109) к уретану (НО) и гидрохлориду амина (III). Іидразид (108) был получен при действии на раствор карболина (102) в ДМФА избытком гидраз.ингидрата при комнатной температуре в течение 15 ч с выходом, близким к количественному. Благодаря мягким условиям нитрозирования (нитрит натрия в уксусной кислоте при 5-8С) азид (109) получен с высоким выходом (87$). Азид (109) охарактеризован только данными Ж спектра, в котором характеристические полосы поглощения групп М3 ,0=0 карболина и 0=0 азида проявляются при 2155, 1665 и 1715 см-1 соответственно.
Бензилуретан (НО) был получен с выходом 32$ при кипячении азида (109) в бензиловом спирте в течение 5 ч. В ИК спектре уре-тана (НО) характеристические полосы поглощения С=0 карболина, C=C уретана и двух групп КЕН проявляются при 1620, 1725,3140 и 3370 см соответственно. Кислотный гидролиз уретана (ПО) приводит к гидрохлориду амина (III), выход которого составляет 68%. Под действием боргидрида натрия в ДЖА в карболине (102) неожиданно восстановилась не группа 0=0, а связь С=С. В результате с выходом 24% был получен тетрагидрокарболин (112). Выход соединения (112) не удалось повысить при проведении восстановления боргидридом натрия в спирте и воде, алюмогидридом лития в тетра- гидрофуране в э ире, а также каталитическим гидрированием на палладии и родии. Очевидно, причиной является чрезвычайно легко протекающая в растворах обратная реакция дегидрирования. Так, соединение (112) полностью превращается в исходное (102) после непродолжительного нагревания в хлороформе. Состав и строение соединения (112) подт-вержены данными элементного анализа и спектральными исследованиями. Подобно о- и у-пиридонам /146/, S-карболин (112) под действием хлорокиси фосфора переходит в хлорид (ИЗ). Однако в данном случае, в отличие от превращений пиридонов, кроме замены группы С=0 группой C-CI, еще и дегидрируется дигидропиридиновое кольцо. Состав и строение соединения (ИЗ) подтверждены данными элементного анализа, ИК, УФ, ШР и масс-спектров. Б масс-спектре хлорида (ИЗ) имеются пики молекулярного иона 350 (96$) и пик 352 (38$), соответствующий молекулярншу ио-ну молекулы хлорида (ИЗ) с изотопом хлора СІ. Таким образом, предложенный нами метод позволяет синтезировать 4-оксо-1,4-дигидро- 8 -карболины, имеющие различные заместители в пиррольной и пиридиновой частях молекулы, на основе наиболее доступных производных индола- индол-3-альдегидов. П.7. Результаты биологических исследований синтезированных соединений Полученные нами нитроны, амидины, изоксазолидины и карболи-ны были испытаны на фунгапидную, рострегулирующую, инсектоакари-цидную, гербицидную и противовирусную активность. По данным лаборатории биологических испытаний Всесоюзного научно-исследовательского института средств защиты растений 1-фе-нил-3-карбоэтокси-4-оксо-1,4-дигидро- о -карболин (102) в опытах In VIVO обладает высокой фунгипидной активностью против серой гнили бобов (концентрация действующего вещества 0,1 эталон сравнения - эупарен). 2-Фенил-З- (І-ацетилиндол-3-ил) -4-метил-5-метоксикарбонили-зокеазолидин (81) обладает средней (до 43$ по отношению к эталону) фунгипидной активностью против Pu,Cetr\i(X фГ&тиґ\І. на пшенице; нитрон (15) и изоксазолидины (79,80,84) обладают слабой фунгицидной активностью (данные Института фитопатологии МСХ СССР). По данным лаборатории биологических испытаний ШИИХСЗР 2-фе-нил-3-(1-ацетилиндол-3-ил)-5-нитрилизоксазолидин (84), 2-фенил-3-(индол-3-ил)-о метил-5метоксикарбонилизоксазолидин (80), 1-фе-нил-3-карбоэтокси-4-оксо-1,4-дигидро-карболин (102) и его гидразид (Ї08) проявляют высокую активность в качестве регуляторов роста культуры клеток высших растений. Изоксазолидины (70, 74) и амидин (55) проявляют слабую рострегулирующую активность. (4-0кси-2,5-диоксопирролидин-3-ил)-(индол-3-ил)-ЗМ-метил-аминометан (94) проявляет среднюю гербицидную активность (60$ подавления растений овса, доза 5 кг/га); изоксазолидин (82) проявляет слабую гербицидную активность по хлорелле. Изоксазолидины (70,74,80,84,94,95), амидин (55) и карболины (102,108) не облапают инсектоакарищдной активностью. По данным лаборатории антивирусных соединений (зав.лабораторией Е.И.Бореко) Бел.НИИЭМ (г.Минск) изоксазолидины (79-81,84) и карболины (102,104-106) не обладают противовирусной активностью.
