Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Применение гидроксипроизводных аренов в реакциях синтеза гетеро-циклов
1.1. Гидроксизамещенные арены в синтезе О-содержащих гетеро циклов 10
1.2. Синтез ОДЧ-содержащих гетероциклов на основе гидроксизамещенных аренов 55
Глава 2. Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов
2.1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов и изучение их некоторых реакций по бензольному кольцу 68
2.1.1. Син гез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов 68
2.1.2. Изучение реакции хлорметилирования гидроксизамещенных метил-М-фенилкарбамата 71
2.1.3. Изучение реакции формилирования метил-Ы-(я-гидрокси-фенил)карбамата 76
2.1.4. Изучение реакции аминометилирования гидроксизамещенных метил-ГЧ-фенилкарбамата 78
2.1.5. Изучение реакций окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и некоторых химических превращений продуктов окисления 82
2.2. Реакции гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов по фенольному гидроксилу 88
2.1.1. Реакции алкилирования и химические превращения продуктов алкилирования 88
2.2.1. Реакции ацилирования и химические превращения продуктов ацилирования 96
2.3. Синтез карбаматных производных кумарина и хромена 97
2.4. Синтез карбаматных производных дигидрокумарина 105
Глава 3. Экспериментальная часть 109
Выводы 141
Приложение 143
Список цитируемой литературы 161
- Синтез ОДЧ-содержащих гетероциклов на основе гидроксизамещенных аренов
- Син гез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов
- Изучение реакции аминометилирования гидроксизамещенных метил-ГЧ-фенилкарбамата
- Реакции алкилирования и химические превращения продуктов алкилирования
Введение к работе
Хорошо известно, что во многих реакциях ароматические N-замещенные карбаматы проявляют сходство с одной стороны с фенолами и эфирами фенолов, а с другой - с амидами карбоновых кислот. В то же время карбаматная группировка обладает некоторыми особенностями, которые обуславливают специфику в химическом поведении этих соединений. К таким особенностям относится способность карбаматной группы к таутомерным превращениям в имидольную и имидолятную формы соответственно в среде концентрированной серной кислоты и в сильнощелочной среде в апротонных растворителях, выступать в одних случаях в роли донорной группы со слабым активирующим действием, а в других случаях - в роли, дезактивирующей группы. Кроме того, карбаматная группа является амбидентным нуклеофилом, а поэтому в зависимости от среды возможны гетероциклизации как по атому кислорода, так и по атому азота.
Доступность арил- и гетарилкарбаматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Карбаматные препараты используются в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и проти-вомикробные препараты. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, боннекор, принадлежащие по химической структуре к классу гетарилкарбаматов. В промышленности N-арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе карбаматных олигомеров, адгезивов в резинокорд-
ных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.
В гидроксизамещенных алкил-К-арилкарбаматах одновременно присутствует как карбаматная группа, так и фенольный гидроксил, в связи с чем, эти соединения являются удобными моделями для сравнительного изучения реакционной способности этих функций, а также делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных полифункциональных ароматических и гетероциклических систем.
Однако к началу наших исследований методы синтеза гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов не были разработаны. Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения, закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых при этом соединений.
Представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы в изучении реакционной способности гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов, в частности, исследовать их поведение в реакциях алкилирования, ацилирова-ния, окисления, конденсации с разнообразными СН-кислотами, хлормети-рования, формилирования, аминометилирования, а также выявить регио-направленность реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения к оксиал-лильным производным N-фенилкарбаматов и изучить некоторые химические превращения полученных продуктов.
Это определяло актуальность и научную новизну диссертационного исследования.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное
исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».
Научная новизна.
-Впервые выявлены закономерности реакций электрофильного замещения (хлорметилирования, формилирования, аминометилирования) по бензольному кольцу гидроксизамещенных алкил-]М-фенилкарбаматов, их отличие от фенолов и других алкил-Ы-арилкарбаматов;
-установлено, что алкилирование метил-Ы-(о
гидроксифенил)карбаматов хлорметилоксираном сопровождается рецик-лизацией оксиранового цикла с участием соседней карбаматной группы и приводит к получению 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-К-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов;
-показано, что окисление гидроксизамещенных алкил-N-фенилкарбаматов нитрозодисульфонатом калия и тетраацетатом свинца приводит к получению либо производных бензохинона, либо бензохинон-моноимина.
-впервые продемонстрирована возможность синтеза на основе N-метоксикарбонил-гс-бензохинонмоноимина бензофурана с карбаматной функцией при атоме С5;
-систематически изучены реакции конденсации гидроксизамещенных метил-М-фенилкарбамата с СН-кислотами, арилиденмалононитрилами, коричными кислотами и их эфирами в различных условиях, приводящие к получению производных кумарина и дигидрокумарина с карбаматной функцией и выявлены особенности их реакционной способности по сравнению с фенолами.
Практическая значимость работы заключается в разработке удобных препаративных способов получения полифункциональных производных N-арил- и гетарилкарбаматов, а также в выявлении противомикробной активности у некоторых из синтезированных соединений.
Автор защищает:
- особенности реакционной способности и закономерности реак
ций гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов;
способы гетероциклизаций в карбаматные производные 1,4-бензоксазина, кумарина, дигидрокумарина, 2-фенилбензопирилия и изоксазолина;
- химические превращения полифункциональных арил- и гетарил-
карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного син
теза большого ряда практически полезных веществ.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г.), 3-й Всерос. науч.-метод. конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 г.), VI Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2007 г.), Общероссийской с международным участием науч. конф., посвященной 75-летию химического факультета Томского гос. ун-та (Томск, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), Международн. научно-практ. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 2007 г.), VI Всерос. науч. семинаре с молодежной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), X молодежной конф. по органической химии (Уфа, 2007 г.), II международной научной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008 г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 3 статьи, из них 3 в центральной печати (1 обзор), 2 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 10 докладов на конференциях и симпозиумах.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 146 наименований, приложение, 9 таблиц, 112 схем и 34 рисунка.
В главе 1 диссертации рассматриваются методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов.
В главе 2 описано применение гидроксизамещенных N-арилкарбаматов в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов.
Синтез ОДЧ-содержащих гетероциклов на основе гидроксизамещенных аренов
Реакцией замещенных бромметилкетонов 134 с 4-нитро-2-аминофенолом при кипячении в ацетоне в присутствии безводного карбоната калия (метод А), либо взаимодействием указанных реагентов в условиях межфазного катализа (метод Б) в присутствии бромида тетрабути-ламмония, гидроксида натрия в хлороформе при нагревании (50С, 12 ч) получены б-нитро-3-арил(гетарил)-2Н-1,4-бензоксазины 135 [86,87] .
Из азометинов огидроксиальдегидов к конденсациям с 2-меркапто-5-нитробензальдегидом в мягких условиях, приводящим к N-замещенным 6,12-иминодибензо[Ь,і][1,5]оксатиоцинам 136, оказались способными только производные 5-нитросалицилового альдегида [88] .
Конденсацией пара-(трет-бутил)фенола с формальдегидом и моно-или бифункциональными аминами получены производные 1,3-бензоксазина [90]. Беседина О.В. с сотрудниками [91] установили, что дигалогенозаме-щенные азометинилидами 138, полученные из дигалогенкарбенов и соединений 137, содержащих связь C=N, вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с образованием гетероциклических и мостиковых соединений. Они осуществили следующую цепочку превращений, приводящей к стереоизомерным хромен[4,3-Ь]пирролам (139) с выходами превышающими 30% (схема 61).
Предшественник илида 138 - имин 137 был получен О-алкилированием салицилового альдегида с этил-4-бромкротонатом с последующей конденсацией с анилином. Реакция имина 137 с дифторкарбеном генерированным по реакции дибромдифторметана с активированным свинцом в присутст вии тетрабутиламмонийбромида приводит к стереоизомерным хроме-но[4,3-Ь]пирролам 139.
Предложен [92] прямой путь к получению 2,1-бензоксазол-4,7-хинонов 140 окислением (МпОг) ацил азида гидрохинонов полученных по реакции ацилбензохинонов азотистоводородной кислотой HN3 .
В некоторых случаях їшдольная конденсация происходит с участием хиноидных интермедиатов, как в случае окисления производных моногид-роксифениламина 141 [93]. Вероятный механизм образования индола 142 при окислении соединения 141 с помощью 4 экв. нитрозодисульфоната калия (радикала Фреми) представлена на схеме 64.
Однореакторно взаимодействием замещенных о-фенилендиаминов l,2-(NH2)2-4-RC6H3 с салициловыми альдегидами R -2-HOC6H3CHO в присутствии Мп(ОАс)4 в АсОН при 20С получают R -(6-R-16-R-H-бензимидазол-2-ил)фенолы [R=H, Me; R-H, 4-МеО, 4,6-(МеО)2, 5-С1, 3-МеО, 4-НО] с выходами 38-87%. Аналогичной реакцией 2,3-диаминонафталина с 5-R-2-HOC6H3CHO синтезируют 2-(1Н-нафто[2,3-d]имдaзoл-2-ил)-4-R-фeнoлы (R=H, СІ) с выходами 60-69% [95].
Авторы статьи [96] установили, что бензоксазины 146 при взаимодействии с 4-аминофенолами или 2-нитро-иараанизидинами дают соответствующие кетохиназолиноны 147. Реакция между последними и 2-(4-диэтиламино-2-гидроксибензоил)бензойной кислотой 148 в присутствии серной кислоты приводит к получению соответствующих флуоранов 149 (схема 67). Все полученные флуорановые соединения дают окраску при взаимодействии с кислотными или электроноакцепторными соединениями.
Авторы работы [98] предложили метод синтеза конденсированных изоксазолидинов по каскаду реакций 1,3-диполярного циклоприсоедине-ния, катализируемых палладием. Было найдено, что ряд арилиодидов реагирует при давлении с алленом и нитроном 150 (рис. 14) в толуоле при 120С в течение 48 часов в присутствии 10 мол% Pd(OAc)2, 20 мол% PPh3 и Cs2CC 3 с получением соответствующих изоксазолидинов 151. ,0Н
Нитрон 150 Первоначальное окислительное присоединение активированного палладия (0) по связи Аг-1 и последующая атака частицы арилпалладия по С-центру аллена приводит к получению аллильных частиц. Нуклеофильное замещение на третьем этапе регенерирует активный палладий, который включается в каталитический цикл. Нитрон 152 затем подвергается внутримолекулярному 1,3-диполярному циклоприсоединеию с получением конденсированных изоксазолидинов 151 при этом образуются две С-С и две С-О связей (табл.6). Наиболее лучшим растворителем оказался безводный толуол. В качестве основания наиболее эффективным оказался CS2CO3 по сравнению с Cs3P04, К2С03.
В статье [99] авторы провели системные исследования по синтезу новой серии соединений производных 3-[(нитроокси)алкил]-2Н-1,3-бензоксан-4(ЗН)онов. Целевые соединения были синтезированы из соответствующих метилсалициловых эфиров, которые превращались в 2-гидрокси-М-(гидроксиалкил)бензамиды (153а-о), в соответствии со способом, описанным в работе [100]. Превращение последних в соответствующие 3-замещенные-2,3-дигидро-4Н-1,3-бензоксазин-4(ЗН)-оны (154а-о) осуществлено двухстадииным способом, включающим циклизацию с па-раформальдегидом в присутствии кислоты и гидролиз интермедиата (схема 69).
Предложен [103] региоселективный one-pot синтез 2-алкил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазинов 159 при микроволновом облучении исходя из коммерчески доступных 2-аминофенолов. При этом происходит региоселективное О-алкилирование 2-бромалканоатами с получением ациклических интермедиатов А, которые подвергаются самопроизвольной реакции внутримолекулярного амидирования с получением целевых продуктов с выходами 44-82%. Для ациклических интермедиатов наличие электроноакцепторных групп благоприятствует реакции анилирования .
Также был выполнен one-pot снтез 3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазинов 160а-в при использовании этил-2-бромбутирата, этил-2-бромвалерата и этил-2-бромизобутирата с 2-аминофенолом. Продукты были выделены с выходом от 13 до 56%. С увеличением объема алкильной группы выход продуктов уменьшался из-за стерического фактора, препятствующего О-алкилированию (схема 73). В табл. 7,8 приведены данные по зависимости выходов 3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазинов 159,160а-в от условий проведения процесса и от структуры срто-аминофенола.
Син гез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов
Ранее Максимовой Т.Н. с сотрудниками было показано [106], что ароматические амины с электронодонорными заместителями легко ацилиру-ются метилхлорформиатом в водно-щелочной среде, а дезактивированные электроноакцепторными заместителями амины ацилируются в среде органических оснований, чаще всего при использовании пиридина. Однако наши попытки ацилировать аминофенолы метилхлоформиатом в водно-щелочной среде приводили к получению смеси метил-К-(и-гидроксифенил)карбамата (1) и продукта ацилирования по амино- и гидро-кси-группам (2), что, вероятно, объясняется способностью фенольного гидроксила к ионизации в среде сильного основания (схема 1).
В ИК спектре метил-М-(я-метилкарбонатфенил)карбамата (2) в отличие от метил-М-(/7-гидроксифенил)карбамата (1) присутствуют две полосы поглощения карбонильной группы: при 1710 см"1, связанная с валентными колебаниями карбонильной группы карбаматной группировки и при 1780 см"1, связанная с валентными колебаниями карбонила карбоната.
В связи с этим гидроксизамещенные карбаматы (1,3-5) получены нами ацилированием соответствующих аминофенолов метилхлорформиатом в среде безводного пиридина (схема 2) [107, 108]а. Применение пиридина в качестве акцептора хлороводорода позволило избежать процесса О-ацилирования и получить с высокими выходами гидроксизамещенные N-фенилкарбаматы. Отметим, что реакцию ацилирования в этом случае проводили тщательно защищая реакционную массу от влаги воздуха, так как образующаяся в процессе реакции соль метоксикарбонилпиридиния очень реакци-онноспособна [109]. Метил-М-(4-гидрокси-3-нитрофенил)карбамат (6) был получен по реакции нитрозирования метил-№-(и-гидроксифенил)карбамата (1) азоти стой кислотой в ацетатном буфере, сопровождающейся окислением промежуточно образующегося С-нитрозосоединения .
Так, в спектре ЯМР Н соединения 1 присутствуют синглетный сигнал трех протонов метоксикарбониламиногруппы при 3.71 м.д., дублетные сигналы четырех ароматических протонов при 6.65 и 7.21 м.д. (J 8.5 Гц), а также синглетные сигналы при 9.07 и 9.25 м.д. от протонов фенольного гидроксила и группы NH.
Спектр ЯМР Н метил-ТЧ-(4-гидрокси-3-нитрофенил)карбамата (6) представлен на рис. 1 приложения. 2-Гидрокси-1,4-ди(метоксиксикарбоксамидо)бензол (8) получен путем гидролиза 2-ацетокси-1,4-ди(метоксикарбоксамидо)бензола (7), образующегося, в свою очередь, при взаимодействии М,1Ч -диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина [110] с ледяной уксусной кислотой . Функциональнозамещенные N-арилкарбаматы широко используют в качестве полупродуктов в синтезе разнообразных гетероциклических со единений. Основные методы синтеза азагетероциклов с использованием карбаматов базируются на реакциях циклоприсоединения и замыкания цикла [111].
С целью введения в бензольное кольцо функций, представляющих интерес в плане последующих гетероциклизаций нами были изучены реакции хлорметилирования, формилирования, аминометилирования и окисления полученных нами гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов и некоторые превращения образовавшихся продуктов [112]а.
Внимание к полифункциональным арил- и гетарилкарбаматам с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется аналогией в химическом поведении с простыми эфирами фенолов и амидами, а также широкими возможностями применения этих соединений в синтезе биологически активных гетероциклических соединений. В то же время способность карбаматной группы к таутомерным превращениям, особенности ее электронной природы, проявляющиеся в склонности в некоторых реакциях электрофильного замещения вести себя как аминогруппа, но с несколько ослабленным активирующим эффектом, а в других случаях как явно дезактивирующая группа, вносят определенную специфику в химию этих соединений [113]а. Реакция хлорметилирования хорошо изучена в ряду фенола [114,115]. В то же время ранее [116] были изучены реакции хлорметилирования замещенных в ядре алкил-М-фенилкарбаматов.
Изучение реакции аминометилирования гидроксизамещенных метил-ГЧ-фенилкарбамата
С целью модификации гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата мы изучили возможность их аминометилирования. Ами-нометильные производные фенолов являются бифинкциональными соединениями и находят широкое применение в различных областях народного хозяйства. Их выраженная антимикробная и бактерицидная активность используется в пищевой промышленности и медицине. Отмечено их эффективное действие как антималярийных препаратов, а также субстанций, оказывающих спазмолитическое, антиаритмическое, анальгезирующее и диуретическое действие. В патентной литературе описаны аминометилфе-нолы, характеризующиеся как высокоактивные гербициды и фунгициды. Антиокислительная активность аминометилфенолов позволяет успешно использовать их в качестве добавок к смазочным и моторным маслам, ингибиторов коррозии различных сталей, стабилизаторов автомобильных и ракетных топлив, мономеров, пластмасс и различных каучуков [119].
Широкое практическое применение аминометилфенолов в различных областях человеческой деятельности стимулирует проведение исследований по выяснению особенностей протекания реакции Манниха, способствует расширению круга вовлекаемых в указанную реакцию соединений. Известно, что N-алкильные производные амидов ароматических сульфокислот ArS02NHAlk аминометилируются по атому азота [120]. В то же время известно, что ]чГ,1Ч -бисарилсульфонил-1,3-фенилендиамин в условиях реакции Манниха образует продукты бисами-нометилирования в ароматическое ядро [121], причем, вероятно, вступившая в ядро аминометильная группа дополнительно его активирует (схема 14).
Аминометильные группы при кипячении с уксусным ангидридом могут быть превращены в сложноэфирные, что характерно для многих аминометильных производных [122]. Одновременное присутствие фенольного гидроксила и карбаматной группировки в гидроксипроизводных N-фенилкарбаматов обуславливает неоднозначность протекания аминометилирования.
Нами изучено поведение орто-, пара- и жета-гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата в реакции Манниха. Процесс аминометилирования осуществляли во всех случаях в одинаковых условиях при нагревании в изопропиловом спирте карбамата с удвоенным количеством аминомети-лирующего агента, образующегося из параформа и морфолина.
Установлено, что аминометилирование гидроксизамещенных карба-матов 1,3»4 системой параформ - вторичный амин (схема 15) при нагревании в 2-пропаноле приводит к получению соответствующих диаминоме-тильных производных 20-22. При аминометилировании метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) аминометильные группы вступают в opmo-положение к фенольному гид-роксилу. Такой результат реакции согласуется с литературными данными [119, 120]. Действительно при занятом /тара-положении, фенола аминометильные группы направляются в орто-положение. Строение соединения 20 подтверждено анализом ЯМР !Н и ИК спектров. Так, в спектре ЯМР Н наряду с сигналами метоксикарбонильной, NH и ОН групп обнаружен синглет двух протонов бензольного кольца в области 6.84 м.д., синглет четырех протонов двух метиленовых групп при 3.32 м.д., а также мультиплетные сигналы протонов двух морфолиновых фрагментов при 3.60 и 2.26 м.д. Эти спектральные данные однозначно подтверждают образование 3,5-диаминометильного производного, т.к. в случае образования 3,6-диаминометильного производного в спектре ЯМР Н следовало бы ожидать наличия двух синглетных сигналов от двух неэквивалентных протонов бензольного кольца.
В ИК спектре 3,5-диаминометильного производного 20 присутствуют полосы поглощения при 3380 и 3527 см"1, обусловленные валентными колебаниями NH, ОН групп. Аминометилирование метил-1чГ-(.м-гидроксифенил)карбамата (4) также как и в предыдущем случае протекает однозначно, при этом аминометиль-ные группы вступают в opmo-положение по отношению к фенольному гидроксилу и метоксикарбониламидной группе. Такой результат реакции, вероятно, обусловлен согласованным ориентирующим действием этих заместителей, находящихся в .мета-положении по отношению друг к другу, а также стерическим затруднением при атаке в положение 2.
Строение 2,4-диаминометильного производного 22 согласуется с данными ИК и ЯМР Н спектров. В спектре ЯМР !Н соединения 22 наряду с другими сигналами присутствуют два синглетных сигнала ароматических протонов - протона Н6 при 7.24 м.д. и протона Н3 при 6.81 м.д. В ИК спек тре присутствует полоса поглощения при 3590 см"1, обусловленная валент ными колебаниями ОН группы и уширенная полоса поглощения NH группы в области 3300 см"1. Уширение этой полосы, вероятно, можно объяснить наличием внутримолекулярной водородной связи протона карбамат-ной группировки с атомом азота аминометильной группы.
По данным тонкослойного хроматографического анализа аминомети-лирование метил-№-(о-гидроксифенил)карбамата (3) протекает в орто- и иара-положения к фенольному гидроксилу с образованием 3,5-диаминометильного производного 21. В спектре ЯМР !Н наряду с другими сигналами присутствуют два синглетных сигнала - протона Н4 при 6.82 м.д. и протона Н6 при 7.08 м.д.
В случае альтернативной структуры - 4,6- диаминометильного производного в спектре ЯМР Н следовало бы ожидать наличия дублетных сигналов от двух ароматических протонов Н3, Н5. Дополнительным свидетельством в пользу получения соединения 21 является тот факт, что уши-рения полосы поглощения валентных колебаний группы NH не наблюдается [121, 123].
Реакции алкилирования и химические превращения продуктов алкилирования
Гидрокси-, алкилокси- и О-алкиламинопроизводные аренов представляют значительный интерес в качестве полупродуктов в синтезе новых полифункциональных соединений. Некоторые из них обладают ценными терапевтическими свойствами и нашли применение в терапевтической практике, например, атенолол, пиндолол, анаприлин, буфетолол [124], поэтому представлялось важным осуществление модификации гидроксипро-изводных карбаматов.
Ранее было показано, что алкилирование метил-1М-( 2-гидроксифенил)карбамата (1) 1,2-дибромэтаном, аллилбромидом, хлорме-тилоксираном в ацетоне в присутствии карбоната калия получены соответ-свующие 0-алкилзамещенные]М-арилкарбаматы [125]. В развитие этих исследований по синтезу О-алкилпроизводных аро матических карбаматов мы изучили реакции алкилирования метил-М-(о гидроксифенил)карбамата (3), метил-1Ч-(2-гидрокси-5 нитрофенил)карбамата (5) и 2-гидрокси-1,4 ди(метоксикарбоксамидо)бензола (8) 1,2-дибромэтаном и хлорметилокси-раном, а соединения 4 кроме того аллилбромидом и 1,2-дибромэтаном. Установлено [ 107,108,126,127]а, что алкилирование карбамата 4 аллилбромидом и 1,4-дибромэтаном приводит (схема 21) к получению соответствующих О-алкилпроизводных 28,29. Структура соединений 28,29 подтверждена РЖ спектрами, а соединения 29 - дополнительно спектром ЯМР Н.
В то же время алкилирование карбаматов 3,5,8 указанными соединениями в ацетоне в присутствии карбоната калия приводит (схема 22) к получению соответствующих карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина 30-35, структура которых согласуется с данными элементного анализа, ЯМР Н, 13С, ИК спектров [127]а.
Так, в спектре ЯМР Н 1,4-бензоксазина 30 присутствуют мультиплетный сигнал трех ароматических протонов в области 7.39-7.22 м.д., дублетный сигнал протона Н5 при 6.68 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия, равной 7.9 Гц, мультиплетный сигнал двух протонов группы ОСН2 в области 4.21-415 м.д., а также мультиплетный сигнал пяти протонов при 3.92-3.76 м.д. групп NCH2, NC02Me). Масс-спектр бензокса-зина 30 представлен на рис. 3 приложения.
Хорошо известно [128], что глицидил-И-фенилкарбамат способен к рециклизации посредством взаимодействия внутренних эпоксидной и кар-баматной групп с образованием производных 2-изоксазолидона с первичной спиртовой группой (схема 23).
В результате проведенных исследований выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рециклизации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в орто 91 положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке. Нами установлено, что алкилирование метил-1Ч-(б -гидроксифенил)карбаматов 3,5,8 хлорметилоксираном также сопровождается рециклизацией оксира нового цикла и образованием 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7) К-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов 33-35. Образование 1,4 бензоксазинового ядра в этом случае, вероятно, происходит через промежуточное образование О-алкилпроизводного карбамата А (рис.4), которое в условиях проведения реакции подвергается гетероциклизации.
При этом происходит нуклеофильная атака атомом азота карбаматной группы по положительно заряженному атому углерода оксирана с образованием шестичленного цикла с первичной спиртовой группой. В ИК спектре соединения 33 отсутствуют полосы поглощения NH группы в области 3400-3300 см"1, но присутствует широкая полоса поглощения в области 3200-3600 см"1, обусловленная валентными колебаниями ОН группы, отсутствуют полосы поглощения глицидной группы при 865, 910 и 1220 см"1, но в то же время присутствуют полосы поглощения карбонильной группы и бензольного ядра.
В спектре ЯМР Н соединения 33 наряду с другими сигналами при-сутствуют мультиплетный сигнал протона Н в области 4.38 м.д., а также мультиплетные сигналы протонов СН2ОН и ОН групп соответственно при 3.76 и 3.70 м.д. В спектре ЯМР 13С соединений 33-35 также имеются сигналы группы СН2ОН в области 61.84 - 62.04 м.д.
В то же время алкилирование метил-№(;и-гидроксифенил)карбамата (4) хлорметилоксираном в аналогичных условиях приводит к получению (схема 24) метил-№-уи-(2,3-пропиленоксифенил)карбамата (36), как и в случае алкилирования соответствующего «ара-изомера [129]а.
Соединение 36 представляет значительный интерес для синтеза новых соединений с потенциальной Р-адреноблокирующей активностью, так как некоторые соединения содержащие аминогидроксиалкильный фрагмент, уже нашли применение в терапевтической практике, например, атенолол, пиндолол, анаприлин, буфетолол.
В связи с этим нами изучен [129,130]а аминолиз соединения 36 при действии вторичных аминов в диоксане. Процесс осуществляли посредством выдержки эквимольной смеси реагентов в диоксане при 50 С в течение 6 часов. Установлено, что раскрытие цикла происходит в соответствии с правилом Красуского и завершается образованием (схема 25) только ме-тил-М-[3-(3-К-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматов (37а-в), что доказано данными спектров ЯМР Н. Так наличие однопротонных сигналов (одного в области 4,00-4, 10 и другого в области 3,70 м.д.), свидетельствует о раскрытии оксиранового цикла в соответствии с правилом Красу-ского.
Региоселективное протекание реакции обусловлено, вероятно, особенностями структуры эпоксида, вызывающими стерическую доступность терминального атома углерода для атаки нуклеофилом, а также наличием при оксирановом цикле заместителя, проявляющего отрицательный индуктивный эффект, что, вероятно, дестабилизирует альтернативное переход ное состояние, приводящее к продукту присоединения против правила Красуского.
