Содержание к диссертации
Введение
1. Успехи и проблемы синтеза 2,2'-, 2,3'- и 3,3'- дипирролов 8
1.1. Непосредственно связанные дипирролы 8
1.1.1. 2,2'-Дипирролы 8
1.1.2. 2,3'~Дипирролы 17
1.1.3. 3,3 '-Дипирролы 19
1.2. Дипирролы, разделенные сопряженными системами 23
1.2.1. Дипирролы, разделенные виниленовой группой 24
1.2.2. Дипирролы, разделенные азо-группой 25
1.2.3. Дипирролы, разделенные ариленовыми группами 27
1.2.4. Дипирролы, разделенные гетероциклическими фрагментами 39
1.2.5. Дипирролы, разделенные металлоценовыми системами 44
2. Дипирролы из диоксимов и ацетилена 47
2.1. Синтез связанных дипирролов 47
2.1. ]. 2,2'-Дипирролы из 1,2-диоксимов 47
2.1.2 3,3'-Дипирролы из 1,4-диоксимов 54
2.2. Дипирролы, разделенные сопряженными системами 58
2.2.1. Дипирролы, разделенные ариленовыми группами 58
2.2.1.1. Синтез 58
2.2.1.2. Оптические и электрохимические свойства 64
2.2.2. Дипирролы, разделенные пиридиновыми фрагментами 66
2.2.2.1. Синтез 67
2.2.2.2. Электронное и конформационное строение 70
2.2.23. Оптические свойства 77
3. Экспериментальная часть 81
3.1. Синтез исходных диоксимов 81
3.2. Реакции диоксимов с ацетиленом 85
3.2.1. 1,2-Диоксимы 85
3.2.2. 1,4-Диоксимы 89
3.2.3. Диоксимы, разделенные сопряженными системами 89
Выводы 101
- Дипирролы, разделенные сопряженными системами
- Дипирролы, разделенные металлоценовыми системами
- Дипирролы, разделенные пиридиновыми фрагментами
- Реакции диоксимов с ацетиленом
Введение к работе
Актуальность работы. Дипиррольные ансамбли, особенно связанные положениями 2 и 3, распространены в природе и обладают уникальными биологическими свойствами. В таких ансамблях, в отличие от дипирролов, соединенных через атом азота (1,1і-, 1,2і- и 1,3'-сочетания), особенно легко передается взаимное влияние функциональных групп, электронное возбуждение и поляризация. Поэтому они часто входят в состав электропроводящих полимеров и различных полисопряженных систем с высоким спектральным и электрохимическим откликом на изменение внешних условий (рН среды, присутствие определенных ионов и молекул, воздействие электромагнитного излучения и т.п.). Некоторые представители 2,2'-дипирролов проявляют противоопухолевую, антимикробную и иммунодепрессантную активности. Они могут конъюгировать с молекулами ДНК и вызывать их расщепление, представляя, таким образом, интерес для генной инженерии. Функциональнозамещенные 2,2'-дипирролы обладают люминесцентными свойствами и используются как компоненты материалов для информационных технологий новых поколений. Сопряженные полимеры, включающие 2,3'-дипиррольные блоки, обладающие электропроводностью, используются как сенсоры для распознавания молекул ДНК. 3,3'-Дипирролы являются строительными блоками в синтезе противоопухолевого препарата СС-1065.
В связи с этим данная работа направлена на разработку принципиально новых подходов к синтезу дипирролов, связанных положениями 2 и 3, как непосредственно, так и через различные тг-сопряженные системы.
Существующие методы синтеза дипирролов и их производных основаны, главным образом, на сочетании уже готовых пиррольных колец, либо на присоединении второго пиррольного кольца с использованием заместителей первого, либо на последовательном построении пиррольных колец в несколько препаративных стадий. Усилия последних лет в этой
области направлены на поиск новых методов конструирования дипиррольных ансамблей с сопряженными блоками, обладающих электропроводящими, флюоресцентными и нелинейно-оптическими свойствами. Сегодня изучение этого класса соединений превращается в самостоятельную и бурно развивающуюся область знаний. Однако, сдерживающим фактором все еще остается синтез дипирролов с ж-сопряженными разделяющими структурными элементами. Кроме нескольких многостадийных синтезов единичных представителей таких дипирролов, для этой цели использовались некоторые варианты альдольно-кротоновой конденсации с участием ацилпирролов, а также их реакции с ароматическими диаминами. Однако, а-незамещенные а'-ацилпирролы -труднодоступны, а ассортимент сопряженных дипирролов, которые можно из них получить, ограничен.
Оригинальным подходом к синтезу дипирролов является реакция диоксимов разнообразных дикетонов с ацетиленом в присутствии сверхосновных каталитических систем типа гидроксид щелочного металла -диметилсульфоксид (реакция Трофимова). Этот подход носит значительно более общий характер, так как ои основан на двухстадийной пирролизации практически неисчерпаемого ряда диацильных производных, в том числе ароматических, полиароматических и гетероароматических соединений, взаимодействием их диоксимов с ацетиленом. В связи с этим развитие реакции диоксимов с ацетиленом становится актуальным. Нерешенными задачами здесь являются выявление основных закономерностей реакции, расширение области ее применения и создание на ее основе препаративных методов синтеза труднодоступных или неизвестных ранее связанных дипиррольных ансамблей, а также дипирролов, разделенных ароматическими и гетероароматическими системами. Эти задачи решались в ходе выполнения настоящей диссертации.
Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института
химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме: «Новые гетероциклические мономеры, строительные блоки и функциональные полимеры на основе ацетилена» (№ государственной регистрации 0120.0406374) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 03-03-32472), а также в рамках Комплексной программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (проект № 9.3 «Методы синтеза функциональных материалов, в том числе: направленный синтез новых ^-сопряженных азольных систем с повышенным откликом на изменения внешних условий»), научного интеграционного проекта СО РАН: «Направленный поиск биологически активных соединений и разработка научных основ создания лекарственных препаратов» (№ 59),
Цель работы - изучение особенностей поведения следующих групп диоксимов в реакции с ацетиленом в суперосновных системах:
диоксимов 1,2- и 1,4-дикетонов - разработка общего метода синтеза связанных 2,2'- и 3,3'~дипиррольных ансамблей, представляющих фармакологический интерес и являющихся предшественниками электропроводящих материалов;
диоксимов диацильных производных ароматических и гетероароматических соединений - разработка общего подхода к синтезу дипирролов, разделенных ж-сопряженными системами - перспективных мономеров и строительных блоков нового поколения органических полупроводниковых и оптоэлектронных материалов.
Научная новизна и практическая значимость работы. На базе
диоксимов 1,2- и 1,4-дикетонов и ацетилена предложен общий метод
конструирования связанных дипиррольных ансамблей,
проиллюстрированный синтезом 2,2'- и 3,3'-дипирролов. Показано, что из 1,2-диоксимов и ацетилена в одну препаративную стадию могут быть получены производные пиридилпирролов и пирролохинолинов, а также пирролы с ацильной группой.
Впервые в реакцию с ацетиленом успешно вовлечены диоксимы 4,4'-
диацетилдифенилоксида, 4,4'-диацетилдифенилсульфида, 2,6-
диацетилпиридина и 3,5-диацетил-2,6-диметилпиридина. В результате -разработан общий метод синтеза дипирролов, разделенных арнленовыми и гетероариленовыми системами.
Получена первая информация об электронном и конформационыом строении, оптических и электрохимических свойствах дипирролов, разделенных сопряженными системами, показана перспективность их использования в качестве материалов для нелинейной оптики, мономеров для получения электропроводящих полимеров с улучшенными свойствами.
Апробация работы и публикации. Результаты настоящей работы были представлены на 7-ой Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2005). Работа была представлена и получила поддержку на конкурсе научных работ молодых ученых и аспирантов ИрИХ СО РАН (Иркутск, 2004) и на Лавреитьевском конкурсе молодежных проектов СО РАН (Новосибирск, 2006). Результаты исследований опубликованы в 6 статьях в ведущих отечественных и международных журналах и в тезисах 2 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения и трех глав. Первая глава -литературный обзор - посвящен рассмотрению существующих методов синтеза связанных дипирролов и дипирролов, разделенных сопряженными системами. Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора, необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (131 ссылка).
Дипирролы, разделенные сопряженными системами
Наряду с непосредственно связанными дипирролами, огромный практический интерес представляют дипирролы, разделенные сопряженными системами. Такие соединения являются перспективными лигандами для металлокомплексных катализаторов и прекурсорами для получения порфиринов, линейных и циклических полипирролов [ 56 , 57 ]. Они привлекают внимание как искусственные модели бактериальных фотосинтетических реакций и систем для молекулярного распознавания [58]. Линейные олигопирролы являются ключевыми строительными блоками для биосинтеза и синтеза новых макроциклов [59]. Усилия последних лет направлены на поиск новых методов конструирования дипиррольных ансамблей с сопряженными блоками, обладающих флюоресцентными и нелинейно-оптическими свойствами -перспективных строительных блоков, материалов для передовых технологий [60, 61]. На основе таких дипирролов можно получить новые проводящие сопряженные полимерные системы, которые найдут применение в качестве электродных материалов для накопителей энергии, биосенсоров, материалов для фотолюминесценции, электролюминесценции, электромагнитных экранов [62, 63, 64, 65]. Необходимо отметить нелинейно-оптические свойства, которыми обладают полимеры, содержащие высоко делокализованную систему я-электронов [66]. Полипирролы важнейший класс синтетических металлов и органических проводников [ 67 ]. Практически единственный метод их получения - окислительная полимеризация, в том числе, электрополимеризация мономерных пирролов, обладает рядом недостатков, таких как сдваивание, сшивание и переокисление. Это приводит к дефектам полисопряженной цепи, снижает проводимость полимеров и их электрохимическую устойчивость. Наиболее перспективным подходом к устранению указанных недостатков является использование для полимеризации сопряженных систем, терминированных пиррольными кольцами [63, 68, 69]. Следует отметить, что оба выше приведенных примера синтеза дипирролилэтенов являются единичными.
К этому следует добавить, что 2-незамещенные 2 -пирролкарбальдегиды - труднодоступны, а ассортимент сопряженных дипирролов, который можно из них получить - ограничен. 1.2,2. Дипирролы, разделенные азо-группой Распространенным подходом к синтезу дипирролов с азо-спейсерами является конденсация ацил- и формилпирролов с ароматическими диаминами [73]. Так, реакция 2-формилпиррояа с 1,2-, 1,3- и 1,4-диаминобензолами (катализ кислотами) приводит к образованию дипирролов 59 - 61, соответственно (схема 28). Этот лее подход использован авторами [74] для получения оснований Шиффа, терминированных пиррольными циклами. В результате конденсации 2-формилпиррола с 1,4-диаминобензолом и 4,4 -диаминодифенилом были получены дипирролы 59 и 62 с выходом 89 и 82%, соответственно. Окислительная полимеризация мономеров 59 и 62 позволила получить авторам сопряженные пирролсодержащие электропроводящие полимеры [74]. Вторым подходом к получению дипирролов с азо-спейсерами является реакция азосочетания солей пирролилдиазония с пирролами [75]. Так, соль пирролилдиазония 63 была получена в несколько стадий [75] из 2,5-дифенилпиррола последовательным введением нитрозогруппы в третье положение пиррольного кольца, ее каталитическим (Ni Ренея) восстановлением до аминогруппы и последующим диазотированием (схема 29). Для защиты NH-фуикции в данном случае использовалась диметиламиногруппа. Авторам удалось синтезировать защищенный дипирролилбензол 66, однако последующее снятие защиты с использованием М Ренея не увенчалась успехом. Тем не менее, этот подход оказался успешным при использовании в качестве защитной [2-(триметилсилил)этокси]метильыоЙ (Sem) группы [77]. Так, Л/-[2-(триметилсилил)этоксиметил] пиррол 67 реагирует с бутиллитием с образованием литиевого производного 68, который затем переводят в ZnCl-производное 69. Последнее реагирует с 1,4-дибромбензолом в присутствии солей Ni [ 78 ], в результате чего получается замещенный 1,4-дипирролилбеизол 70. Выход защищенного дипиррола 70 составляет 36 % (схема 32). Дальнейшее снятие защитной группы происходит при нагревании (50 С) в течение 80 часов. Следует отметить, что основными недостатками этого способа получения дипиррола, кроме его многостадийности, является использование низких температур, взрывоопасных реагентов (бутиллитий), необходимость постановки защитной группы и ее последующее длительное (80 ч) снятие. Альтернативный подход к синтезу 1,4-дипирролилбензола 71 описан в [79] и включает реакцию дилитиированого бензола 72 с 1,3-диоксалан-2-пропаналем с образованием карбинола 73, затем следуют стадии его окисления до дикетона 74, кислый гидролиз и циклизация с ацетатом аммония по Паалю-Кнорру (схема 33). Выход дипирролилбензола 72 на конечной стадии 44.9%.
Многостадийность (5 стадий) и невысокий выход целевого пиррола на последней стадии - очевидные недостатки приведенного выше метода. 1,3- (76) и 1,4- (75)-(3,3 -Дипирролил)бензолы были получены в три стадии по модифицированной реакции Бартона-Зарда (схема 34) [80] из изофталевого (75) и терефталевого (76) альдегидов. Снятие четырех этоксикарбонильных групп происходит при нагревании до 160 С в этиленгликоле в присутствии КОН. Бромирование защищенного пиррола в данном случае происходит исключительно в / -положение пиррольного цикла вследствие стерической блокады объемным триизопропильным заместителем а-положений пиррольного кольца. Синтезированные сопряженные мономеры 78 и 80 далее подвергались электрохимической полимеризации, а. полученные полимеры показали высокие электропроводящие и электрохимические свойства [81]. Впервые о синтезе 1,4-бис(Лг-винил-2-пирролил)бензола по реакции Трофимова из диоксима 1,4-диацетилбензола и ацетилена в системе КОН-ДМСО (схема 36) было кратко сообщено в работе [82]. Предложенная методология носит общий характер, т.к. основана на превращении дважды ацилированных аренов, гетаренов и металлоценов. Дополнительными и практически важными ее достоинствами являются простота химической схемы (двухстадийность), доступность исходных реагентов - дикетонов и ацетилена. Синтезы единичных дипирролов, разделенных ариленовыми системами, описаны в работах [83, 84, 85]. Схема их получения включает реакцию хлорангидридов соответствующих дикарбоновых кислот 81 с аллиламином с образованием бис(аллиламидов) 82, которые затем реагируют с фосгеном. Полученные in situ бис(аллиламинохлориды) 83 быстро (0.3 - 1 ч) циюшзуются в суперосновной системе /-BuOK-ТГФ-ДМФА в целевые сопряженные дипирролы 84 (схема 37). Выходы дипирролов колеблются от умеренных до низких, в случае дипирролилбензолов. Кроме того, данная схема предполагает использование боевого отравляющего вещества - фосгена. Осуществлен [60] четырехстадийный синтез JV-замещенных дипирролов, разделенных дивш-шленфениленовым (87а) и дивинияеннафталиновым (876) спейсерами по реакции Виттига-Хорнера-Эмонса АЧдодецил-2-пирролкарбальдегида с соответствующими бисфосфонатньши эфирами 86а,б, синтезированных, в свою очередь, из бис(бромметил)производных 85а,б с использованием реакции Михаэлиса -Арбузова, Выходы целевых сопряженных дипирролов составляют 58 и 60%, соответственно (схема 38).
Дипирролы, разделенные металлоценовыми системами
Дипирролы с ферроценовыми разделяющими структурными элементами совмещают свойства металлов с координированными, сильно поляризованными -системами. Они обладают низким потенциалом ионизации, повышенным электрохромным откликом, склонны к полимеризации, комплексообразованию и самоорганизации в упорядоченные надмолекулярные наноструктуры [95, 96]. Для синтеза мономерных пирролов, связанных с ферроценильным заместителем 130, использовалась реакция оксимов ацетил- и бензилферроценов с ацетиленом в сверхосновной каталитической системе КОН-ДМСО [97] (реакция Трофимова) (схема 56). Для получения дипиррола, разделенного ферроценильным спейсером, использован оригинальный подход, включающий ароматизацию региоизомерной смеси 1- и 2-метилциклопентадиенилпирролов [ 98 ] депротониругощим реагентом - этилатом таляия [95] (схема 57) и процесс метатезиса, а именно, реакцию циклопентадиенил таллия 131, генерируемого in situ, и хлорида железа (II). Как следует из анализа литературных данных, существующие методы синтеза непосредственно связанных дипирролов основаны, главным образом, либо на сочетании уже готовых пиррольных колец (реакции Вюрца, Ульмана, кросс-сочетание Стилле, другие виды окислительного сдваивания), либо на пристройке второго пиррольного кольца с использованием -заместителей первого (реакции Вильсмейера-Хаака, Пааля-Кнорра), Некоторые из приведенных выше оригинальных методов получения дипирролов подразумевают использование труднодоступных исходных веществ, зачастую многостадийны и трудоемки, требуют использования низких температур, отличаются длительностью процедур и низкими выходами целевых дипирролов. Описаны лишь несколько многостадийных синтезов единичных представителей дипирролов с сопряженными разделяющими структурными элементами. Прямым подходом к синтезу дипирролов, в том числе, разделенных ароматическими и гетероароматическими блоками, является реакция диоксимов с ацетиленом в присутствии сверхосновных каталитических систем (реакция Трофимова), которая носит значительно более общий характер, так как она основана на двухстадийной пирролизации практически неисчерпаемого ряда диацильных производных.
Дальнейшему развитию этой реакции посвящена настоящая диссертация. С целью синтеза новых 2,2 -дипирролов, представляющих фармакологический интерес и являющихся перспективными мономерами, сшивающими агентами и лигандами для дизайна металлокомплексных катализаторов, в реакцию с ацетиленом вовлечен ряд 1,2-диоксимов, и изучены возможности оптимизации этой реакции. Ранее сообщалось [36, 37], что при проведении реакции диметилглиоксима (132) - простейшего представителя ряда 1,2-диоксимов -с ацетиленом в присутствии сверхосновной каталитической системы КОН-ДМСО (100-140С, начальное давление ацетилена 14 атм) в реакционной смеси среди других заранее предполагаемых продуктов реакции, таких как О-винилдиметилглиоксим (133) Лг-винил-2-ацетилпиррол (134) и N,N дивинил-2,2 -дипиррол (135), был идентифицирован УУ-винил-2-[2 -(6 -метилпиридил)]пиррол (136). Содержание пиридилпиррола 136 в смеси продуктов зависело от условий реакции и в лучших случаях достигало 36% (данные ]Н ЯМР). Его образование авторы объясняли следующим образом: 0-винилкетоксим 137 - нормальный продукт реакции ацетилена с диоксимом 132 - претерпевает [1,3]-прототропный сдвиг под действием сверхоснования КОН-ДМСО, что приводит к винилгидроксиламину 138. Последний далее перегруппировывается в иминоальдегид 139 ([3,3]-сигматрошшй сдвиг), улавливаемый ацетиленом с образованием ацетиленового спирта 140 (реакция Фаворского). Последующие циклизация в гидроксиметилентетрагидропиридин (141) и ароматизация в итоге приводят к пиридилпирролу 136. Мы установили [99], что в системе КОН-ДМСО с увеличением температуры от 100 до 140С наблюдается рост относительного количества Аґ-винил-2-ацетилпиррола (134), а соотношение дипиррола 135 и пиридилпиррола 136 остается практически постоянным. Увеличение содержания КОН в системе приводит к росту концентрации 134 и 136. Это является следствием углубления процесса деоксимирования, приводящего к ацетилпирролу 134, и этинилирования (по реакции Фаворского) образующегося в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки иминоальдегида, что приводит в итоге к пиридилпирролу 136.
При замене ДМСО на JV-метилпирролидон скорость реакции диметилглиоксима 132 с ацетиленом снижается. При 110С наблюдается образование 2-ацетил-Лг-винилпиррола (134) (выход 3%, ЯМР Н) лишь за 5 ч, а продукты 133, 135, 136 вообще не образуются. Использование NaOH в качестве основания (120С, 1 ч) приводит к образованию полимерных продуктов. Вероятная причина - более низкая основность NaOH и его более выраженная, по сравнению с КОН, способность содействовать процессам деоксимирования, приводящим к дикарбонильным соединениям, склонным к автоконденсации в щелочных средах. При введении в реакцию с ацетиленом 3,4-гександиондиоксима (142) (КОН-ДМСО, 100С, 1 ч, начальное давление ацетилена 14 атм) наблюдается образование Л -дивинил-З -диметил- -дипиррола (143) с неоптимизированным выходом 3%. В спектрах ЯМР H остатков, полученных экстракцией реакционных смесей, не удалось идентифицировать сигналы соответствующих пиридильных и ацилъных производных. Образование только дипиррола 143 в данном случае является следствием более высокой склонности а-метиленовых групп (по сравнению с метальными) в оксимах к пирролизации. Вероятно, что для повышения выхода целевого дипиррола нужны более мягкие условия. В то же время, диоксим 1,2-циклогександиона (144) в этих же условиях (100С, 1ч), наряду с 2,2 -дипиррольным соединением (1,8-дивинил-4,5-дигидропирроло[3,2-]индолом) (145) (выход 3%) дает 2-пиридильное (N-винил-8-метил-4,5-дигидро-1Я-пирроло[3,2-й]хинолин) (146) (выход 2%), 2-ацильное (ІУ-винил-1,495,6-тетрагидро-7Я-индол-7-он) (147) (вьгход 3%) производные пиррола и продукт полного деоксимирования исходного диоксима- 1,2-циклогександион (148) (выход 14%). Несмотря на известную [29] более высокую, по сравнению ациклическими кетоксимами, реакционную способность циклогексаноноксима в реакции с ацетиленом, шестичленная циклическая система, содержащая две сопряженные оксимные функции, вероятно, в большей степени склонна к побочным процессам образования пиридинового кольца и деоксимирования. Аномальный слабопольный сдвиг в спектре ЯМР Н сигналов Нх соединений 146 (8.62 м. д.) и 147 (7,99 м. д.) обусловлен реализацией водородного связывания с атомами азота и кислорода пиридильного и ацильного заместителей, соответственно. Следует отметить более сильный эффект, оказываемый этим связыванием в случае 146, по сравнению с наблюдаемым в 2 пиридилпирроле (136) (7.84 м. д.). Это является следствием относительной жесткости циклической системы 146, способствующей большему пространственному сближению атомов Нх винильной группы и азота пиридинового кольца. а-Бензилдиоксим (149), структура которого исключает возможность пирролизации, реагирует с ацетиленом, давая моно- 150 и дивинильное 151 производные.
Дипирролы, разделенные пиридиновыми фрагментами
Дипирролы с пиридиновыми спейсерами (дипирролилпиридины) до настоящих исследований оставались неизвестными. По аналогии с пиридилпирролами [109, ПО, 111], кроме высокой проводимости, они должны обладать способностью образовывать различные по химической природе комплексы, имеющие более высокие электрические и оптоэлектронные характеристики. Так, люминесцентные комплексы пиридилпирролов с соединениями бора и цинка предлагаются в качестве альтернативы циклометаллированным фенилпиридиновым лигандам для использования в фотодиодах [109], а комплексы пиридилпирролов со спиртами - как модельные соединения (по аналогии с пиридилиндолами) для изучения природы водородных связей в таких важных биологических объектах, как ДНК и РНК [ПО, 111]. Известно, что полипиридины обладают уникальной комбинацией электроактивных, координационных и оптоэлектронных свойств и перспективны в качестве материалов для использования в химических источниках тока и светодиодах [112, 113]. Можно ожидать, что в полидипирролилпиридинах эти свойства будут усилены и, кроме того, дополнительно появятся новые свойства, не присущие полипирролам и полипиридинам в отдельности. Известно лишь несколько примеров синтеза пиридилпирролов, включающих фотолиз пиридилхлордиазиринов в присутствии 1-азабута-1,3-диенов [114], гетероциклизацию ацетилена с оксимами ацетилпиридинов [115, 116, 117] и диметилглиоксимом [36, 37] и высокотемпературную конденсацию (190 С) 1,3-дикетонов и 2-(аминометил)пиридина по реакции Пааля-Кнорра [118]. Из этих методов только реакция ацетилена с оксимами ацетилпиридинов может быть потенциально пригодной для синтеза дипирролилпиридинов, если в качестве исходных веществ использовать диоксимы диацетилпиридинов. 2.2.2.1. Синтез На примере реакции диоксимов 2,6-диацетилпиридина (183) и 3,5-диацетил-2,6-диметилпиридина (190) с ацетиленом, мы продолжили разработку общего подхода к синтезу сопряженных дипирролов, в частности, разделенных пиридиновыми спейсерами. Реакцию диоксимов 183 и 190 с ацетиленом проводили под давлением в сверхосновных системах LiOH-ДМСО и КОН-ДМСО. В системе LiOH-ДМСО (140С, 1 ч) из диоксима 183 образуется только 2,6-ди(2-пирролил)пиридии (185), первоначально выделяемый из реакционной смеси в виде комплекса с ДМСО 184 состава 1:1 (неоптимизированный выход 17%). Все три продукта были выделены в индивидуальном виде при помощи колоночной хроматографии (основная АІ2О3). Очевидно, что выход и соотношение дипирролилпиридинов 185-187 можно контролировать при помощи варьирования условий реакции.
При обработке ацетиленом диоксима 183 в системе КОН-ДМСО при более низкой температуре (80 С) и при коротком времени контакта реагентов (5 мин) образуются предшественники дипиррола - О-винил-2,6- диацетилпиридиндиоксим (188) и 2-(2-пирролил)-6-[7У-(0- винилоксимино)этил] пиридин (189). Соединения 188 и 189 в чистом виде с выходами 3 и 8 %, соответственно, были также выделены при помощи колоночной хроматографии (основная А1203). Из диоксима 3,5-диацетил-2,6-диметилпиридина (190) и ацетилена в сверхосновной системе КОН-ДМСО (120С, 1 ч под давлением ацетилена) образуется смесь 3,5-бис[2-(Лґ-винил)пирролил]-2,6-диметилпиридина (191) (выход 12 %) и неизвестного ранее - 3-ацетил-5-[2-(Лг-винил)пирролил]-2,6-диметилпиридина (192) (выход 13 %), Образование 192 является неожиданным, т.к. в данных условиях, как правило, протекает реакция этинилирования кетонов с образованием ацетиленовых спиртов (реакция Фаворского), а также автоконденсация кетонов. В системе LiOH-ДМСО (140С, 3 ч) неожиданно выделены З-ацетил-5-[2-(Лг-винил)пирролил]-2,6-диметилпиридин (192) и моновинилпиррольное производное 193 (выходы 9 и 15%, соответственно). Специфическая пирролизация диоксимов 183 и 190, вероятно, является результатом их -конфигурации, которая, как известно [29], является неблагоприятной для этой реакции. Конфигурацию исходных диоксимов определяли из значений прямых констант спин-спинового взаимодействия /с(ме)-с=лг (43.5 Гц для 183 и 42.1 Гц для 190), однозначно показывающих взаимное расположение заместителей при оксимной функции [119, 120,121]. 2.2.2.2. Электронное и конформационное строение Изучены спектры ЯМР Н, ]3С и 15N синтезированных дипирролилпиридинов в сравнении с некоторыми модельными соединениями [122]. Известно [ 123 ], что 2-(2 -пиридил)пиррол существует в виде конформера с сгш-расположением гетероциклов, стабилизированного внутримолекулярной водородной связью N—Н.. .N.
Одним из спектральных признаков образования этой водородной связи является резкое слабопольное смещение сигнала NH в спектре ЯМР ]Н 2-(2 -пиридил)пиррола относительно его изоструктурных аналогов 2-(3 пиридил)пиррола и 2-(4 -пиридил)пиррола. Признаком стабилизации конформации с сгш-расположением гетероциклов является отсутствие значительного слабопольного смещения сигнала атома водорода Н пиррольного цикла и возрастания КССВ JcV [123]. Химические сдвиги сигналов группы NH и Н в спектре ЯМР Н 2,6-ди(2-пирролил)пиридина (185) мало отличаются от таковых в 2-(2 -пиридил)пирроле (9.52 и 9.62, 6.76 и 6.69 м.д., соответственно). Следовательно, вывод о наличии внутримолекулярной водородной связи N—H...N, которая стабилизирует конформацию с сгш-расположением пиррольного и пиридинового циклов, справедлив и в отношении 185. Так как в этой молекуле имеются два эквивалентных пиррольных цикла, то атомы водорода связей N—Н обоих циклов в равной мере должны участвовать в образовании водородной связи. Таким образом, в дипирролилпиридине 185 происходит образование бифуркационной водородной связи N—Н.. .N.. ,Н—N. Различие в значениях химического сдвига сигнала группы N—Н для 185 и 2-(2 -пиридил)пиррола составляет только 0.1 м.д. Основываясь на этой разнице, трудно сделать вывод, снижается ли прочность компонентов бифуркационной водородной связи N—H...N...H—N в 185 по сравнению с обычной водородной связью N—H...N в молекуле 2-(2 -пиридил)пиррола. В ИК спектре 2,б-ди(2-пирролил)пиридина (185) валентные колебания связей N—Н двух пиррольных циклов проявляются одной полосой. Это свидетельствует о бифуркационном характере водородного связывания, а не наличии "маятниковых" колебаний атомов водорода, связанных с попеременным образованием водородных связей N-H...N для различных пиррольных фрагментов. В последнем случае наблюдались бы две различные полосы валентных колебаний связей N—Н, отвечающих свободной и водородосвязанной формам. Частота валентного колебания связи N—-Н в 185 смещена по сравнению с 2-(2 -пиридил)пирролом в область высоких частот на 8 см . Это является признаком некоторого ослабления компонентов бифуркационной водородной связи N—H...N...H—N в 185 относительно обычной водородной связи N—H...N в 2-(2 -пиридил)пирроле [124, 125]. Однако речь может идти только о небольшом эффекте, поскольку при значительном снижении прочности одной из компонент бифуркационной водородной связи высокочастотный сдвиг полосы соответствующего валентного колебания может достигать 100 см"1 [125]. В 2,6-бис[2-(Лґ-винил)пирролил] пиридине (187) наблюдается слабопольное смещение сигнала Нх на 1.4 м.д. и возрастание КССВ (Санх) на 6 Гц по сравнению с 2,6-диметил-3,5-бис[2-(Лг-винил)пирролил]пиридине (191), что указывает на реализацию бифуркационной водородной связи С— H...N...H—С в 187 [126,127].
Реакции диоксимов с ацетиленом
ДЛг -Дивииил-3,3,-диметил-2,2,-дипиррол (143). Смесь 2.00 г (14 ммоль) 3,4-гексаидиондиоксима 142, 3.20 г (49 ммоль) КОН 0.5Н2О в 50 мл ДМСО насыщали ацетиленом при комнатной температуре (начальное давление 14 атм) в 0.5 л вращающемся автоклаве, нагревают до 100 С и выдерживали при этой температуре 1 ч (остаточное давление 4 атм). В реакционную смесь, выгруженную из автоклава, добавляли 150 мл воды и экстрагировали эфиром (50 мл х 4). Эфирные вытяжки промывали водой (50 мл х 3) и сушили над К2С03. После удаления эфира получили 1.60 г черно-красной смолообразной массы, из которой колоночной хроматографией (основная А1203, элюент диэтиловый эфир) выделяли 0.31 г фракции, содержащей в качестве основного компонента дипиррол (чистота -30%, ЯМР Н). Выход -3%. Спектр ЯМР гЯ (CDC13 5, и. д.): 7.06 (д, 2Н, Н5,3J4i 2.9 Гц), 6.42 (дд, 2Н, Нх, 3Лх 9-08 Гц, 3/вх 15.8 Гц), 6.16 (д, 2Н, Н4), 4.91 (дд, 2Н, Нв), 4.44 (дд, 2Н, НА), 1.89 (с, 6Н, Me). 1,8-Дивинил-4,5-дигидропирроло[3,2-]индол (145), Л/-винил-8-метил-4,5-дигидро-Ш пирроло[3,2-А]хинолии (146) и УУ-винил-МДб-тетрагидро-7Я-ИНДОЛ-7-ОН (147). Синтез проводили, аналогично описанному выше, в автоклаве из 2.00 г (14 ммоль) диоксима 1,2-циклогександиона 144 в присутствии 0.91 г (14 ммоль) КОН-0.5Н2О в 50 мл ДМСО (100 С, 1 ч, 14 атм). Колоночной хроматографией (основная А1203, эфир) выделено 0.20, 0.17, 0.19 и 0.37 г фракций, содержащих в качестве основных компонентов дипиррольное 145 (чистота -40%, выход -3%), 2-пиридилпиррольное 146 (чистота -30%, выход -2%), 2-ацилпиррольное 144 (чистота -40%, выход -3%) производные пиррола и 1,2-циклогександион (чистота -60%, выход -14%), соответственно (ЯМР ]Н). 1,8-Дивинил-4,5-дигидропирроло[3,2-]индол (145). Спектр ЯМР Н (CDC13, S, м. д.): 6.96 (дд, 2Н, Нх, 3JAX 8.8 Гц, %х 15.6 Гц), 6.83 (д, 2Н, Н2,7, % 2.9 Гц), 6.19 (д, 2Н, Н3)6), 5.12 (дд, 2Н, Нв,2Лв 1.1 Гц), 4.71 (дд, 2Н, НА), 2.58(с,4Н,СН2). Лг-Винил-8-метил-4,5-дигидро-1Я-пирроло[3,2-А]хинолин (146). Спектр ЯМР Н (СОСІз, Д м. д.): 8.62 (дд, Ш, Нх, %х 16-4 Гц,3 8.8 Гц), 7.29 (д, 1 Н6, %7 7.6 Гц), 7.13 (д, 1Н, Н2, %г 2.7 Гц), 6.76 (д, Ш, Н7), 6.10 (д, Ш, Н3), 5.11 (дд, Ш, Нв), 4.68 (дд, Ш, НА), 2.84 (т, 2Н, Н5, % 7.3 Гц), 2.69 (т, 2Н, НД 2.48 (с, ЗН, Me). ІУ-Винил-1,4,5,6-тетрагидро-7#-индол-7-он (147). Спектр ЯМР lH (CDC13, 5, м. д.): 7.99 (дд, Ш, HX,VAX 8.8 Гц, 3JBX 16.0 Гц), 7.23 (д, 1 Н2, % 2.8 Гц), 6.07 (д, Ш, Н3), 5.11 (дд, 1Н, Нв), 4.73 (дд, Ш, Нл), 2.71 (т, 2Н, Щ, V4[5 6.1 Гц), 2.46 (т, 2Н, Н6,375,6 6.1 Гц), 2.03 (кв, 2Н, Н5). 0-Винил-а-бензилдиоксим (150) и 0 0 -дивинил-а-бензилдиоксим (151). Метод А. Смесь 0.80 г (33 ммоль) LiOH, 5.06 г (33 ммоль) CsF и 10 мл метанола перемешивали в течение 10 мин. Полученную массу после добавления 4.00 г (17 ммоль) а бензилдиоксима (149) перемешивали 10 мин и добавляли 10 мл ДМСО. Из смеси в вакууме ( 30 мм рт. ст.) при слабом нагревании ( 50 С) отгоняли метанол до начала перегонки ДМСО. Полученную массу, содержащую а-бензилдиоксимат цезия, после добавления 90 мл ДМСО переносили в поллитровый автоклав и проводили реакцию с ацетиленом (80 С, 5 мин, 14 атм).
После нейтрализации реакционной смеси тв. С02 и экстракции колоночной хроматографией (основная А120з, эфир - метанол) выделили 2.39 г (54%) О-вттл-а-бензилдиоксима (150) и 0,85 г (18%) 0,0-дивинилбензил-о:-диоксима (151). Метод Б. Из 4.00 г (17 ммоль) ог-бензилдиоксима (149) в присутствии 2.16 г (33 ммоль) КОН-0.5Н2О в 100 мл ДМСО проводили реакцию с ацетиленом и выделяли продукты как описано в методе А. Получили 2.27 г (50%) О-винил-а-бензилдиоксима (150) и 0,61 г (12%) 0,0-дивинил-аг 6ензилдиоксима (151). 0-Винил-ог-бензилдиоксим (150). Белые кристаллы, т. пл. 124-126 С (МеОН). Спектр ЯМР ]Н (CDC13, 8, м. д.): 8.10 (уш. с, Ш, ОН), 7.69 (м, 2Н, Но2), 7.59 (м, 2Н, Но1), 7.38 (м, Ш, Нр2), 7.38 (м, Ш, Нр1), 7.35 (м, 2Н, Нт2), 7.35 (м, 2Н, Ны), 6.95 (дд, 1Н, Нх, %х 6.8 Гц, VBX 14.2 Гц), 4.66 (дд, Ш, Нв, 2УАВ 1.8 Гц), 4.18 (дд, Ш, НА). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 3 м. д.): 89.40 (СД 126.38 (Со1), 126.82 (Со2), 128.92 (Ст2), 128.92 (Смі), 130.27 (СД 130.71 (С,2), 152.33 (Са), 152.45 (С2), 153.54 (Сі). ИК спектр (КВг, см"1): 550 ел, 611 ср, 688 с, 752 ср, 841 ср, 866 ср, 917 ел, 937 с, 949 ел, 987 с, 1031 ел, 1080 ср, 1142 с, 1167 с, 1260 ср, 1309 ел, 1334 ел, 1379 ел, 1446 ср, 1494 ср, 1572 ел, І603 ел, 1638 с, 2893 ел, 2924 ел, 3062 ел, 3251 с. Вычислено, %: С 72.17, Н 5.30, N 10.52. Найдено, %: С 71.50, Н 5.53, N9.95. C16H14N202. 0,6 -Дивинил-а-бензилдиоксим (151). Прозрачная вязкая жидкость, nD 1.6031. Спектр ЯМР Н (CDC13, S, м. д.): 7.64 (м, 4Н, Н0), 7.40 (м, 2Н, НД 7.34 (м, 4 НД 6.92 (дд, 2Н, Нх, %х 6.7 Гц, %х 14.0 Гц), 4.64 (дд, 2Н, Нв, 2Лв 1.4 Гц), 4.16 (дд, 2Н, НА). Спектр ЯМР I3C (CDC13, 8, м.д.): 89.47 (СД 126.77 (СД 128.95 (С,„), 130.71 (Ср), 131.00 (Q), 152.20 (Са); 153.19 (ON). ИК спектр (см"!): 528 ел, 561 ср, 600 с, 629 ср, 691 с, 734 ел, 762 с, 785 ел, 850 с, 882 с, 919 ел, 944 с, 968 ел, 992 с, 1029 ел, 1070 ср, 1143 с, 1168 с, 1270 с, 1292 ел, 1309 ср, 1332 ср, 1381 ср, 1446 с, 1495 ср, 1535 ел, 1548 ел, 1567 ел, 1610 ср, 1641 с, 2854 ср, 2926 с, 2954 ел, 3041 ел, 3065 с. Вычислено, %: С 73.95, Н 5.52, N 9.58. Найдено, %: С 73.72, Н 5.48, N 9.81. CI8H16N202. 3,4-Дифенил-1,2,5-оксадиазол (152).
Синтез проводили в автоклаве из 4.00 г (17 ммоль) йМЗензилдиоксима (149) в присутствии 2.16 г (33 ммоль) КОН-0.5Н2О в 100 мл ДМСО (80 С, 1 ч, 14 атм). Колоночной хроматографией (основная А1203, гексан) выделили 0.83 г (22%) 3,4-дифенил-1,2,5-оксадиазола (152). Белые кристаллы, т. пл. 86-88 С. Спектр ЯМР "Н (CDC13, S, м. д.): 7.52 (м, 4Н, Н0), 7.46 (м, 2Н, Ц), 7.41 (м, 4Н, Нм). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 8, м. д.): 125.92 (С,), 128.93 (СД 129.00 (С0), 130.52 (Ср), 153.16 (С3)4). ИК спектр (КВг, см"1): 515 ср, 560 ср, 608 ср, 624 ср, 673 ел, 698 с, 733 с, 765 с, 787 с, 852 ел, 892 с, 927 ел, 989 с, 1002 ел, 1026 ср, 1075 ср, 1158 ел, 1179 ел, 1279 ср, 1294 ср, 1313 ср, 1339 ел, 1368 ср, 1443 с, 1493 ср, 1548 ел, 1577 ел, 1607 ел, 2850 ел, 2924 ел, 3034 ел, 3056 ел. Вычислено, %: С 75.66, Н 4.54, N 12.60. Найдено, %: С 75.25, Н 4.51, N 12.59. Ci4H10N2O. 3,4-Ди(2-фурил)-1,2,5-оксадиазол. Синтез проводили аналогично синтезу 152. Колоночной хроматографией (основная А1203, эфир) выделили 0.52 г фракции, содержащей -65% (ЯМР ]Н, выход 8%) 3,4-ди(2-фурил)-1,2,5-оксадиазола. Спектр ЯМР ]Н (CDC13, 8, м. д.): 7.64 (ц, 2Н, Н5 , %у 1.7 Гц), 7.11 (д, 2Н, НУ, %v 3.5 Гц), 6.57 (дд, 2Н, Н,). ЛуУ -Дивинил З -диметил-З -дипиррол (160). Синтез проводили в автоклаве из 2.00 г (14 ммоль) диоксима 2,5-гександиона (156) в присутствии 1.80 г (28 ммоль) КОН0.5Н2О в 50 мл ДМСО (100 С, 1 ч, 14 атм). Колоночной хроматографией (основный А1203) гексан-эфир) выделили 0.35 г (12%) дипиррола 160. Светло-желтая прозрачная жидкость, nD 1.5780. Спектр ЯМР !Н (CDC13, S, м. д.): 6.96 (д, 2Н, Н5, %5 3.1 Гц), 6.89 (д. д, 2Н, Нх, 3Лх 8.9 Гц, VBX 15.6 Гц), 6.16 (д, 2Н, Н4), 5.07 (дд, 2Н, НВ) %в 0.9 Гц), 4.63 (дд, 2Н, НА), 2.20 (с, 6Н, Me). Спектр ЯМР ,3С (CDCI3, 3, м. д.): 130.88 (СД 125.07 (Н2), 117.38 (Н5), 115.15 (Щ), 111.39 (Н3), 97.33 (Нд), 10.74 (Me). ИК спектр (см"1): 589 ср, 611 ср, 656 ел, 681 ел, 709 с, 758 ел, 857 с, 889 с, 961 с, 1054 ел, 1154 ел, 1179 ел, 1238 ел, 1284 с, 1305 ел, 1357 ср, 1378 ел, 1410 ел, 1424 с, 1445 ел, 1488 с, 1560 ср, 1638 с, 2859 ср, 2920 с, 3109 ср. 1,5-Дивинил-4,8-дигидропирроло[2,3-У]индол (167). Синтез проводили в автоклаве из 3.00 г (21 ммоль) диоксима 1,4-циклогександиона (164) в присутствии 2.74 г (42 ммоль) КОН-0.5Н2О в 50 мл ДМСО (100 С, 1 ч, 14 атм). Колоночной хроматографией (основный А1203, гексан-эфир) выделили 0.25 г (6%) дипиррола 167. Желтый порошок, т. пл. 188 С (из эфира).
