Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9 - 36
1.1. Проблемы лимфогенного метастазирования и лимфодиссекции в хирургическом лечении больных меланомой кожи 9-16
1.2. Клинико-морфологические факторы риска регионарного метастазирования у больных меланомой кожи 16-19
1.3. Предпосылки и развитие концепции «сторожевых» лимфатических узлов 19 - 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 36 - 59
2.1. Общая характеристика больных меланомой кожи 36 - 41
2.2. Критерии отбора больных меланомой кожи для исследования сторожевых лимфатических узлов 41-43
2.3. Методы диагностики сторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи 44-59
Глава З. Результаты собственных исследований 60 - 93
3.1. Возможности поиска «сторожевых» лимфатических узлов до начала хирургического вмешательства 60 - 86
3.2. Результаты поиска «сторожевых» лимфатических узлов на этапе хирургического вмешательства g/r до
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 93-114
4.1. Анализ факторов, влияющих на определение сторожевых лимфатических узлов 93 -107
4.2. Результаты лечения больных меланомой кожи 107-114
Заключение 114 130
Выводы 131-132
Практические рекомендации 132-133
Список литературы 133-154
- Проблемы лимфогенного метастазирования и лимфодиссекции в хирургическом лечении больных меланомой кожи
- Критерии отбора больных меланомой кожи для исследования сторожевых лимфатических узлов
- Возможности поиска «сторожевых» лимфатических узлов до начала хирургического вмешательства
- Анализ факторов, влияющих на определение сторожевых лимфатических узлов
Введение к работе
Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи в разных странах, в том числе и в России, что позволяет рассматривать этот факт, как общую тенденцию в мире.
В России абсолютное число впервые выявленных случаев с 1982 г. выросло в 2,3 раза. Растет удельный вес меланомы в структуре онкологической заболеваемости и доля среди злокачественных новообразований кожи. Если в 1982 г. удельный вес меланомы составлял 0,85% (7,8% среди всех злокачественных новообразований кожи), в 1992 г.-1,1% (10,9%), то в 2002 г.- 1,5% (11,6%) [58].
Следует отметить, что среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место. Так, составляя структурно не более 10% от всех форм рака кожи, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи.
В 2002 г. в России от меланомы кожи умерло 2755 больных, что составляет около 1% в общей структуре смертности от злокачественных новообразований [58].
Традиционно меланома кожи считается злокачественной опухолью с вариабельным и зачастую непредсказуемым клиническим течением. В то же время локальная меланома кожи не является болезнью с однозначно плохим прогнозом. Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли на ранних стадиях развития может быть достигнуто у 80-90% больных. Выживаемость больных после удаления первичной меланомы кожи и/или метастазов в регионарные лимфоузлы напрямую связана с микростадией болезни и степенью вовлеченности лимфатических коллекторов.
Состояние периферических лимфатических узлов является одним из важнейших прогностических признаков у больных с меланомой кожи. Единственным эффективным методом лечения метастазов меланомы в регионарных лимфатических узлах является операция, которую терминологически принято называть терапевтической лимфаденэктомией. Основным показанием к ее применению служит наличие клинически увеличенных лимфатических узлов с доказанными метастазами в них. В отличие от нее профилактическая лимфаденэктомия предусматривает удаление клинически не пораженных лимфатических узлов, но с риском наличия в них микрометастазов. Проблема профилактической лимфаденэктомии до сих пор остается одним из ключевых вопросов в лечении больных меланомой кожи и дискуссия между ее сторонниками и противниками не утихает до сих пор. Наряду с лечебным эффектом, выполнение лимфодиссекции позволяет уточнить стадию заболевания, что является одним из основных критериев прогноза и планирования дополнительного лечения [36]. С другой стороны, только 20% больных с I и II стадиями болезни могут иметь клинически не определяемые микрометастазы, следовательно, 80% больных будут подвергаться этой операции напрасно. В то же время удаление клетчатки с лимфатическими узлами достоверно увеличивает количество осложнений [30]. В свете этой проблемы становится очевидным стремление выполнять лимфодиссекцию не профилактически, а по показаниям, т.е. при наличии метастазов в лимфатических узлах.
В последние годы появился ряд методик более точного дооперационного определения состояния регионарных лимфатических узлов: прямая и непрямая лимфосцинтиграфия, цветная лимфоэхография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Однако все эти методики характеризует высокая частота (до 30%) ложноотрицательных заключений. Единственным достоверным и значимым методом диагностики лимфогенного метастазирования является морфологическое исследование лимфатических узлов. Метод выявления сторожевых лимфатических узлов разрабатывается с целью определения состояния лимфатических узлов без удаления большой части клетчатки регионарной зоны. Этот метод основан на предположении, согласно которому метастазы в регионарных лимфатических узлах возникают в определенном порядке, обусловленном анатомическими особенностями лимфооттока от того или иного участка кожи. При этом, как правило, один или несколько регионарных лимфоузлов, называемых «сторожевыми», первыми стоят на пути оттока лимфы и, следовательно, первыми поражаются мигрирующими с током лимфы опухолевыми клетками. Метод позволяет выявить микрометастазы меланомы кожи в клинически неизмененных регионарных лимфатических узлах и, таким образом, информировать о» мощном прогностическом факторе, что в ряде случаев является обоснованием для выполнения профилактических лимфодиссекций- травматичных оперативных вмешательств, нарушающих естественную циркуляцию лимфы и увеличивающих риск локальной диссеминации.
В настоящее время активные исследования по разработке и модифицированию методик поиска «сторожевых» лимфатических узлов при опухолях различных локализаций, включая меланому, проводятся в ряде ведущих онкологических клиник США и некоторых стран Европы, в России. Методика биопсии сигнальных лимфоузлов развивалась быстро, поэтому в настоящее время существует большое разнообразие в технике ее выполнения, но нет стандартов. В ходе разработок сформулированы вопросы относительно адекватного метода идентификации сигнальных лимфоузлов, обнаружения микрометастазов и ограничения выполнения полной лимфодиссекций.
С учетом всего выше изложенного были сформулированы цель и задачи нашего исследования.
Проблемы лимфогенного метастазирования и лимфодиссекции в хирургическом лечении больных меланомой кожи
Меланома кожи относится к разряду чрезвычайно злокачественных опухолей. Несмотря на то, что в структуре всех опухолевых заболеваний кожи меланома составляет только 3-5%, именно это новообразование является главной причиной смерти больных с онкопатологией кожи [4].
Результаты лечения, меланомы кожи нельзя признать удовлетворительными, поскольку пятилетняя выживаемость в среднем составляет не более 50% [7].
Несмотря на значительный прогресс в изучении перспективных направлений лечения меланомы, таких как иммунотерапия и вакцинотерапия, основным методом лечения в настоящее время остается хирургический [7]. Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли на ранних стадиях развития может быть достигнуто у 80-90% больных. С другой стороны, стандартная операция по удалению локальной инвазивнои меланомы кожи далеко не всегда гарантирует больному возможность длительного безрецидивного выживания, под которым понимается не только отсутствие местного рецидива, но также и отдаленных метастазов [37]. Говоря о лечении метастатической меланомы кожи, следует признать, что возможности лекарственной терапии очень ограничены и не могут удовлетворять клиницистов [178]. Комбинированные методы лечения меланомы с использованием химио- и иммунотерапии, позволяют лишь незначительно увеличить продолжительность жизни больных с отдаленными метастазами опухоли, для профилактики и лечения регионарных метастазов меланомы необходимо сочетать эти методы с хирургическим [42,44,48,73,105,136,142,149,186,200,230]: Своевременное выявление и адекватное комбинированное лечение меланомы в ее ранней метастатической фазе позволяет достигать улучшения показателей выживаемости у этой категории онкологических больных [43,52,134,179,199,201]. Лучевая терапия при данной опухоли малоэффективна [50,54,69].
Поскольку в основе современных концепций лежит естественная эволюция методов диагностики, развивающихся параллельно с TexHH4ecKHMf прогрессом и расширяющих свою информативность, мы начинаем анализ данных литературы именно с 60-70х годов XX века.
Наиболее спорным вопросом в проблеме лечения больных первичной меланомой кожи является необходимость и целесообразность выполнения таким пациентам, наряду с иссечением первичной опухоли, профилактической регионарной лимфаденэктомии (ПРЛЭ), то есть удаления клинически не пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов, поскольку клинические обследования (пальпация, эхография, пункционная биопсия, прямая контрастная лимфография и т.д.) имеют довольно ограниченные возможности и не всегда позволяют с достоверностью судить о характере изменений в исследуемых лимфатических узлах[2,11,20,25,40,209]. Одним из существенных недостатков большинства этих методов является невозможность получения морфологической верификации.
Для всех опухолей, метастазирующих в лимфатические узлы, выделяют три основных типа поражения лимфатических узлов метастазами опухолей: микрометастаз; метастаз, не прорастающий капсулу лимфатического узла; метастаз, вышедший за пределы капсулы лимфатического узла [47,98,191]. Поскольку два последних типа метастазирования имеют характерные клинические проявления, лечебная тактика в этих случаях не вызывает сомнений. Единственным эффективным методом лечения метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы является терапевтическая регионарная лимфаденэктомия (ТРЛЭ). Основным показанием к ее выполнению служит наличие клинически увеличенных лимфатических узлов с доказанными в них метастазами. Согласно классификации Американского Объединенного комитета по Раку - это III стадия болезни. После ТРЛЭ от 15 до 30% больных могут прожить 10 и более лет [88,99,112,213]. У 70-85% больных к моменту диагностирования метастазов в регионарных лимфатических узлах уже существуют органные микрометастазы, и эти пациенты погибают от генерализации опухолевого процесса [86,89,183,208].
Альтернативой лечебной лимфаденэктомии служит профилактическая регионарная лимфаденэктомия (ПРЛЭ), целью которой является удаление регионарных лимфатических узлов с возможными содержащимися в них микрометастазами, не определяемыми клиническими методами.
В настоящее время в научной литературе имеются веские клинические и патогенетические аргументы, как в пользу, так и против выполнения ПРЛЭ больным первичной меланомой кожи.
Теоретическим обоснованием профилактической лимфаденэктомии является реальная вероятность того, что клинически неопределяемые микрометастазы в лимфатических узлах могут стать источником диссеминации опухолевого процесса. Частота обнаружения микрометастазов после ПРЛЭ варьирует от 15 до 50% [86,87].
В пользу выполнения профилактической лимфаденэктомии выдвигается аксиома, согласно которой меланома кожи всегда метастазирует последовательно: сначала реализуются лимфогенные, а затем гематогенные метастазы, при этом временные промежутки между этими этапами могут быть весьма продолжительны (до нескольких лет) и зависят от состояния иммунитета больного [62,64,66,67,72].
Сторонники ПРЛЭ считают, что даже если микрометастазы после ПРЛЭ не обнаружены, операция сделана не напрасно, так как при рутинном патологоанатомическом исследовании операционного материала не всегда можно обнаружить имеющиеся микрометастазы. При использовании в дополнение к рутинной окраске препаратов метода иммуногистохимии на 14-22% увеличивается выявляемость микрометастазов [111,113,139].
Улучшение показателей выживаемости больных после ПРЛЭ было достаточно четко показано в ряде серьезных клинических исследований [88,164,168,173,182,207]. По некоторым данным отдаленная выживаемость больных после ПРЛЭ примерно на 25% выше, чем у больных после ТРЛЭ [89,99,112,166,172,183]. В целом, ПРЛЭ обеспечивает 40% 5-летней выживаемости у больных с микрометастазами в регионарных лимфатических узлах, выявленных после этой операции. В сравнении с этим, у больных с клинически определяемыми метастазами 5-летняя выживаемость не превышает 15-30% [90,99,112,213]. С увеличением числа регионарных лимфатических узлов, вовлеченных в опухолевый процесс, ухудшается и прогноз течения болезни [10,11,14,15]. При поражении одного лимфатического узла 10-летняя выживаемость составляет примерно 30-40%, в то время как при поражении четырех узлов 10-летняя выживаемость -менее 20%[5,40].
Критерии отбора больных меланомой кожи для исследования сторожевых лимфатических узлов
Всем больным до начала лечения с целью исключения регионарного и отдаленного метастазирования проводят классическое диагностическое обследование, включающее общее клиническое исследование первичной опухоли (послеоперационного рубца) и всех зон периферических лимфатических узлов; цитологическое исследование соскоба (пунктата) из опухоли и- подозрительных на метастатическое поражение лимфатических узлов; ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства; рентгенография органов грудной полости; остеосцинтиграфия; рутинные исследования;(анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, биохимическая: коагуллограмма, электрокардиограмму, группа крови и резус-фактор). Это позволяет уточнить распространенность опухоли и, как следствие, определить общую лечебную тактику, выбор оперативного вмешательства.
Ультразвуковой метод исследования лимфатических узлов Ультразвуковое исследование лимфатических узлов у больных меланомой кожи выполнялось на ультразвуковых аппаратах фирмы Сименс-«Элегра», «Омния», Акусон-128хр10, В&К-«Пантера2002» с использованием линейного датчика с частотой от 7,5 до ЮМГГц. При. исследовании области локализации лимфатических узлов оценивали состояние кожи, мягких тканей, сосудов, проводили идентификацию лимфатических узлов. Определяли количество визуализируемых ЛУ, оценивали форму, размеры, контуры, границы, структуру, эхогенность, наличие дефектов и дополнительных структур в ультразвуковом изображении ЛУ. В случаях наличия косвенных ультразвуковых признаков возможного наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах (размер узла более 1 см, выявление неоднородности и неупорядоченности его эхоструктуры), этим пациентам производилась диагностическая пункция под контролем УЗИ. Для морфологической верификации указанной патологии применялся метод тонкоигольной пункционно-аспирационной биопсии.
Ультразвуковые признаки раннего метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи: визуализация округлых гипоэхогенных включений в структуре лимфатического узла; локальная деформация внутреннего контура краевого синуса лимфатичекого узла; наличие аваскулярных зон на фоне усиленного кровотока в лимфатическом узле; размеры лимфатического узла не имеют диагностического значения, а зависят от выраженности подкожно-жировой клетчатки.
В случае морфологического подтверждения метастазов пациент исключался из настоящего исследования.
Критерии отбора больных для исследования сторожевых лимфатических узлов:
Показаниями к использованию методики идентификации сторожевых лимфатических узлов с применением метода лимфосцинтиграфии являлись: Первичный опухолевый процесс или состояние после экономного иссечения. Отсутствие клинически определяемых метастатических изменений в регионарных лимфатических узлах. Любая локализация опухоли кожи. Отсутствие данных за генерализацию опухолевого процесса. Противопоказаниями к использованию методики идентификации сторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи являлись: Предшествующее широкое иссечение меланомы кожи. Предшествующее комбинированное или комплексное лечение. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Генерализация опухолевого процесса.
Метастатическое поражение лимфатических узлов является крайне неблагоприятным прогностическим фактором у больных меланомой кожи. В 25-50% случаев меланомы кожи в клинически интактных лимфатических узлах при гистологическом исследовании- обнаруживаются метастазы, поэтому у больных с меланомой кожи большая роль отводится инструментальным методам исследования состояния лимфатического аппарата, среди которых большое значение приобретает непрямая радионуклидная лимфография. Основным достоинством.последней, наряду с неинвазивностью и относительно небольшими лучевыми нагрузками на пациентов, является функциональность, позволяющая изучить физиологические особенности пассажа лимфы.
Возможности поиска «сторожевых» лимфатических узлов до начала хирургического вмешательства
Контрастная радионуклидная визуализация путей лимфооттока и идентификация сторожевых лимфатических узлов произведена 105 больным меланомой кожи (группа II): 84 пациента с первичной меланомой, 21 после предварительного экономного иссечения опухоли (диаграмма. 2). Как видно из таблицы, пациенты женского пола преобладали над пациентами мужского пола, что соответствует статистическим данным, приведенным в литературе. Существенная разница наблюдается и в возрастных группах: среди мужчин основной контингент составили пациенты в возрасте 50-69 лет, а среди женщин- в возрасте 30-49 лет. В целом, при анализе характеристик больных II группы выявлено, что основную долю составили больные, находящиеся в активном трудоспособном возрасте от 30 до 69 лет.
Как видно из диаграммы, основной контингент обследованных составили лица с локализацией меланомы на коже нижних конечностей 32(30,5%)) и в области туловища 52(49,5%).
При обзорной сцинтиграфии визуализация лимфатических узлов получена у 102 пациентов из 105 обследованных (97,1%), у 3(2,9%) пациентов по данным обзорной сцинтиграфии лимфоотток не определен.
Результаты радиоизотопного исследования лимфатических узлов при меланоме кожи нижних конечностей
Обследовано 32 больных. Из них мужчин - 4 (12,5%), женщин - 28 (87,5 %). Средний возраст мужчин составил - 48,8 лет, женщин - 50,7 лет. У 22 больных (68,7%) опухоль располагалась на коже нижних конечностей ниже уровня коленного сустава - стопа 6 (18,7%); голень- 16 (50%), и у 10 (31,3 %) - выше.
У всех обследованных (100%) мы получили изображение «сторожевых» лимфатических узлов на сцинтиграмме. На обзорной сцинтиграмме основные места накопления радиоактивного коллоида отмечены в месте его первоначальной инъекции (в виде депо); в зоне
Обследовано 19 больных. Из них мужчин - 5 (26,3 %), женщин -14(73,7%). Средний возраст мужчин составил - 65 лет, женщин - 43 лет. У 2 больных (10,5 %) опухоль располагалась на коже предплечья, у 12 ( 63,2 %) -на коже плеча, у 5 (26,3%) пациентов в области надплечья. Рис.22. Больная Ш. И.Б.ПА-889. Диагноз: Меланома кожи левого плеча. Состояние после электрокоагуляции.
При обзорной сцинтиграфии визуализация лимфатических узлов получена у всех пациентов (100%), при этом видимые очаги накопления РФП, кроме его депо в месте инъекции, находились в проекции подмышечного лимфатического коллектора у 13 больных (68,4%), у 4 пациентов (21%) получено изображение лимфатических узлов в подмышечной и подключичной области на стороне поражения (рис.22,23).
Особенностью меланом, расположенных на коже туловища вблизи проекции диафрагмы, является непредсказуемость путей возможного метастазирования в паховые либо подмышечные лимфатические коллекторы. Затруднения могут возникать также с определением стороны поражения при расположении опухоли вблизи срединной линии тела. Это является следствием сугубо индивидуального строения сегментарных путей лимфооттока от различных участков кожи.
Естественной границей, которая разделяет анатомическую область груди и область живота, с соответствующими направлениями тока лимфы, является мысленная линия, проведенная в проекции 2 поясничного позвонка (нижний край 12 ребра), правая и левая стороны тела разделены срединной линией, проведенной посредине грудины спереди и по проекции позвоночного столба сзади.
Анализ факторов, влияющих на определение сторожевых лимфатических узлов
На дооперационном этапе при выполнении обзорной сцинтиграфии у 3 из 105 (2,9%) пациентов контрастировать сторожевые лимфатические узлы не удалось.
Данные сравнительного анализа неудач поиска сторожевых лимфатических узлов при обзорной сцинтиграфии для каждой локализации меланомы представлены в таблице 17.
Как видно из таблицы, случаи неудач при поиске сторожевых лимфатических узлов относятся к опухолям области головы и кожи туловища. В случае с опухолями области головы это прежде всего связано с тесным взаиморасположением первичной опухоли и коллектора лимфооттока первого порядка относительно друг друга, что делает невозможной, либо затруднительной трактовку получаемых изображений.
При помощи портативного гамма-сканера «пео 2000» нам удалось выявить 2 пациентов с наличием очагов фиксации радиофармпрепарата в проекциях периферических лимфатических узлов, которые не были выявлены при обзорной сцинтиграфии (1 пациент с опухолью кожи грудной стенки и 1 пациент с опухолью кожи головы). Учитывая, что при обзорной сцинтиграфии накопления радиофармпрепарата в проекциях «сторожевых» лимфатических узлов были выявлены у 102 больных, расхождение данных, полученных при помощи гамма-сканера, с данными обзорной сцинтиграфии составляет 1,9%. Это незначительное расхождение можно объяснить более высокой чувствительностью гамма-детектора по сравнению со стационарным гамма-томографом, а также плотным контактом «окна» датчика сканера с поверхностью тела.
Одним из ключевых моментов диагностического алгоритма в методике идентификации сторожевых лимфатических узлов является срочное морфологическое исследование.
Всего биопсии сторожевых лимфатических узлов были произведены у 70 больных (66,6%), а стандартные лимфаденэктомии у 35 больных (33,4%) из 105 пациентов.
Срочное морфологическое исследование сторожевых лимфатических узлов было выполнено 70 больным из 104 (67,3%): срочное цитологическое исследование выполнено у 38 человек и срочное гистологическое исследование- у 32 больных. У 70 больного срочному исследованию было подвергнуто 109 сторожевых лимфатических узлов.
Из 109 сторожевых лимфатических узлов, удаленных у 70 больных, подтверждение метастаза меланомы при срочном морфологическом исследовании нам удалось получить только у 5 пациентов. При срочном гистологическом исследовании метастазы в сторожевых лимфатических узлах были обнаружены у 1 из 2 больных. Срочное цитологическое исследование позволило диагностировать метастазы в сторожевых лимфатических узлах еще у 4 из 7 больных. Таким образом, по результатам срочного морфологического исследования процент выявленных метастазов среди всех удаленных лимфатических узлов составил- 4,6 %.
В табл. 18 представлен сравнительный анализ данных интраоперационного срочного и планового морфологического исследования сторожевых лимфатических узлов. Как видно из таблицы 18, при плановом гистологическом исследовании метастазы были выявлены в 13 лимфатических узлах у 9 больных. При срочном морфологическом исследовании метастазы были выявлены в 6 сторожевых лимфатических узлах у 5 больных.
После получения данных срочного гистологического исследования, из 70 больных, подвергнутых биопсии СЛУ, объем операции до полной лимфаденэктомии был расширен у 5 человек (7,1%). У остальных 65 (92,9%) пациентов операция была ограничена биопсией. По результатам планового гистологического исследования еще у 4 (6,1%) больных диагностировано метастатическое поражение сторожевых лимфатических узлов, эти больные были подвергнуты реоперации и выполнена лимфаденэктомия в полном объеме.
Из 104 пациентов у 34 (32,7%) была выполнена одномоментно с иссечением меланомы кожи регионарная профилактическая лимфаденэктомия с маркировкой сторожевых лимфатических узлов. Метастатическое поражение лимфатических узлов выявлено у 3 (2,9%) больных, причем в 2 случаях выявлено метастатическое поражение несторожевых лимфоузлов при отсутствии метастазов в СЛУ-ложноотрицательный результат.
У 2 (1,9%) больных не выявлено метастазов в сторожевых лимфатических узлах. Однако при выполнении лимфаденэктомии метастазы были обнаружены в других лимфатических узлах, причем у 1 пациента отмечено полное замещение ткани лимфатического узла опухолевой массой. Ложноотрицательный результат в нашем исследовании составил - 1,9%.
Ложнонегативный результат может быть следствием неточной идентификации сторожевых лимфоузлов, содержащих метастазы; удалением смежного, прилежащего несторожевого лимфоузла; сторожевой лимфоузел может быть правильно обнаружен, но могут быть ошибки при обнаружении микрометастазов в образцах, а также, правильно идентифицированные и по -настоящему негативные сторожевые лимфоузлы могут быть удалены в такой стадии развития заболевания, когда опухолевые эмболы находятся между первичной опухолью и сторожевым лимфоузлом.
![Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс]](/i/i/4386/193630.png "Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс] Ахметов Ильяс Рафкатович")
