Введение к работе
Актуальность проблемы
Общеизвестно, что злокачественные новообразования занимают второе место среди причин смертности населения. Увеличение количества онкозаболеваний делает проблему лечения новообразований значимой и актуальной в современной онкологии. Повышение качества жизни больных с иеоплазиями является одной из основных задач паллиативной терапии.
В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых эффективных противоопухолевых химиотерапевтических препаратов, обладающих минимальными побочными эффектами.
Как известно, в течение всей жизни на человека воздействует большое число канцерогенов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Кроме того, постоянно создаются условия для инициации канцерогенеза в тех или иных органах и тканях. В связи с этим с целью профилактики опухолевого роста наиболее физиологичным является использование естественных эндогенных онкопротекторов.
Канцерогенез — многостадийный процесс, в течение которого нормальная стволовая клетка проходит последовательно несколько стадий, прежде чем станет злокачественной. Это сопровождается многообразными нарушениями внутреннего гомеостаза, изменениями нервной, иммунной и эндокринной систем (Аиисимов В. Н. и соавт., 2000). Временные интервалы канцерогенеза точно не определены. Считается, что с момента молекулярної! и генетической нестабильности до появления первой опухолевой клетки проходят многие годы, а появление первых клинических симптомов опухоли отделено от периода инициации канцерогенеза интервалом от 5 до 15 лет.
Необходимость латентного периода при неоплазии — фундаментальное свойство, отличающее опухолевой рост от других гипербиотических явлений. Обнаружение предраковых поражений на много лет опережает формирование самого рака. Данные закономерности показывают, что опухолевую трансформацию нельзя понимать как разовое событие, безотносительно к жизненному циклу и обновлению клеточных клонов и популяций (Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., 2002). Любая из стадий канцерогенеза является потенциально реверсибельной, и воздействие на эти стадии будет иметь значительно больший успех, нежели на уже сформировавшуюся опухоль.
В последние годы наиболее популярна свободнорадикальная теория, которая объясняет не только механизм старения, но и широкий круг патологических процессов, таких как сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессии, дисфункции мозга, катаракта, рак и некоторые другие (Аиисимов В. Н., 2003). Известно, что свободные радикалы (молекулы или атомы, имеющие на внешней электронной орбите один или несколько песпаренных электронов) являются одним из канцерогенных факторов, присутствуя на всех стадиях разви-
тия опухоли (Kramer К. et al., 1994). Они обладают высокой активностью и способны вызывать повреждение липидного бислоя клеточных мембран и молекул ДНК.
Свободные радикалы непрерывно образуются как побочные продукты клеточного метаболизма. При оксидативном фосфорилирова-нии в митохондриях 1—5 % кислорода редуцируется не полностью, давая начало активным формам кислорода, к которым можно отнести радикалы супероксида, гидроксила, синглетный кислород, перекись водорода и многие другие.
Мелатонин — основной гормон, синтезируемый в пинеальной железе, преимущественно в ночное время.
Основными функциями мелатонина в организме являются биоритмологическая, антиоксидантная и иммуномодулирующая (Комаров Ф. И. и соавт., 2004).
В ходе многолетних исследований было установлено, что наиболее важными физиологическими эффектами мелатонина являются: стимуляция метаболических процессов; ингибирующее действие на пигментный метаболизм; контроль циркадных и сезонных ритмов; седа-тивное действие на центральную нервную систему; подавление клеточной пролиферации и противоопухолевое действие по отношению ко многим экспериментальным неоплазиям. Кроме того, мелатонин является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов (Комаров Ф. И. и соавт., 2004).
В настоящее время известно, что антидиабетические бигуаниды (метформин (сиофор), буформин, фенформин), наряду с гипоглике-мическим действием, обладают способностью улучшать утилизацию глюкозы в тканях, снижать использование организмом жирных кислот в качестве энергетического субстрата. Кроме того, эти вещества способны угнетать неоглюкогенез, снижать его биосинтез, уменьшать концентрацию в крови холестерина, триглицеридов и инсулина, а также биосинтез холестерина и снижать массу тела (Дильман В. М., 1984). Эти свойства антидиабетических бигуанидов, а также их способность устранять явления метаболической иммунодепрессии послужили основанием для использования их в онкологической клинике для нормализации некоторых нарушений обмена, свойственных онкологическим больным (Дильман В. М., 1984).
Для более полного понимания действия мелатонина и метформи-на на канцерогенез, для выявления закономерностей их онкостатиче-ского действия необходимы исследования на большем количестве моделей с использованием канцерогенов разной органной специфичности и различного механизма действия.
Особая роль в процессе канцерогенеза принадлежит ангиогенезу. Общеизвестно, что неоангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов в органах и тканях. Ангиогенез — неотъемлемая часть нормального эмбриогенеза и онтогенеза. Нарушение его приводит к развитию доброкачественных и злокачественных опухо-
лей (невуса Спитца, саркомы Капоши и др.). Он играет важную роль в пролиферации солидных опухолей и метастазировапии (Ferrara N., 2002).
Противоположным ангиогенезу является процесс антиангиогене-за, т. е. блокировка образования новых сосудов, что уменьшает кровоснабжение опухоли, замедляя тем самым ее рост (Jung Y., Ahmad S., Akagi Y. et al., 2000). Известно, что трофика опухолей небольших размеров (1 — 2 мм) осуществляется путем диффузии питательных веществ из окружающих тканей. Тогда как более крупные опухоли нуждаются в дополнительном кровоснабжении, что происходит за счет гиперэкспрессии ангиогенных факторов, таких как VEGF (ангиоген-ный «переключатель») (Bergers G. et al., 2002).
VEGF — фактор роста эндотелия сосудов — влияет на развитие новых (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка). Незрелые кровеносные сосуды существуют преимущественно на этапе развития, а у взрослых индивидуумов — лишь в некоторых ситуациях, например в процессе заживления ран или заболеваний, характеризующихся аномальным аигиогенезом, таких как онкологические. В отсутствие ростовых сигналов эндотелиальные клетки этих незрелых кровеносных сосудов подвергаются программированной клеточной гибели (апоптозу). VEGF препятствует апоп-тозу эндотелиальных клеток в незрелых кровеносных сосудах, тем самым сохраняя их жизнеспособность (Ferrara N., 2002).
VEGF крайне важен для роста опухолей, размеры которых превышают 1 — 2 мм. Доказано, что многие опухоли экспрессируют VEGF, способствующий развитию и поддержанию сосудистого русла опухолевой ткани (FerraraN., 2002).
При многих видах опухолей усиление экспрессии VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, в том числе с агрессивным ростом опухоли, рецидивами, метастазированием и уменьшением выживаемости. Кроме того, экспрессия VEGF коррелирует с повышением плотности микрососудистой сети в опухоли, что само по себе служит индикатором прогноза при различных онкологических заболеваниях (Ferrara N., 2002).
Понимание механизмов ангиогенеза способствует повышению эффективности лечения опухолей различной локализации.
Таким образом, изучение действия мелатонина и метформина на моделях индуцированного канцерогенеза является важным направлением экспериментальной онкологии на современном этапе.
В соответствии с вышесказанным были сформулированы цель и задачи работы.
Цель исследования
Изучение влияния мелатонина и метформина при раздельном и сочеташюм применении на канцерогенез кожи, мягких тканей, шейки матки, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей.
Задачи исследования
-
Изучение влияния мелатонина и метформина па частоту, множественность и размеры опухолей кожи, мягких тканей и шейки матки, индуцированных бенз(а)пиреном у мышей.
-
Исследование воздействия мелатонина и метформина на выживаемость опухоленосителей и средний латентный период развития опухолей в условиях индуцированного канцерогенеза.
-
Изучение влияния мелатонина и метформина на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и опухолевой ткани.
-
Исследование воздействия мелатонина и метформина на процессы ангиогенеза в ткани рака шейки матки.
Научная новизна
В работе впервые исследовано влияние комбинированного введения мелатонина и метформина на канцерогенез кожи, мягких тканей и шейки матки in vivo. Продемонстрировано подавляющее действие мелатонина и метформина на развитие индуцированных бепз(а)пире-ном опухолей кожи, мягких тканей и шейки матки и их митотическую активность. В работе впервые показано снижение активности ангиогенеза в ткани индуцируемых неоплазий шейки матки под влиянием мелатонина и метформина. В исследовании проанализировано влияние мелатонина и метформина на процессы ПОЛ в условиях индуцированного канцерогенеза и показан антиоксидантний эффект изучаемых препаратов.
Научно-практическая значимость работы
Полученные результаты могут служить экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения оикопротекторпого потенциала мелатонина и метформина, разработки научно обоснованных рекомендаций по применению мелатонина и метформина с целью профилактики и лечения злокачественных новообразований.
Апробация диссертации
Результаты работы были доложены и обсуждены на VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2009); 4-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, ФГУНИИ онкологии Росмедтех-нологий им Н. Н. Петрова, 2008); XIII и XIV научных конференциях
молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева (Саранск, 2008, 2009); XXXVI и XXXVII Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева, Саранск, 2008, 2009).
Положения, выносимые на защиту
Введение мелатоиина и метформина значительно уменьшает множественность и размеры опухолевых узлов кожи, индуцируемых бен-з(а)пиреном (БП) у мышей.
Совместное воздействие мелатонином и метформииом увеличивает латентный период развития опухолей мягких тканей и выживаемость опухоленосителей.
Введение мелатонина и метформина уменьшает множественность и размеры опухолевых узлов, увеличивает выживаемость опухоленосителей и латентный период развития опухолей шейки матки.
Использование мелатонина и метформина способствует снижению активности ангиогенеза в тканях индуцируемых неоплазий шейки матки.
Введение мелатонина приводит к большему замедлению процессов ПОЛ в ткани индуцированных опухолей кожи, мягких тканей и шейки матки по сравнению с применением метформина и совместным использованием мелатонина и метформина.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста, документирована 14 таблицами и иллюстрирована 61 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов и библиографического указателя, включающего 236 источников, в том числе 28 отечественных и 208 иностранных.
Похожие диссертации на Угнетающее влияние мелатонина и метформина на канцерогенез, индуцируемый (бенз(а)пиреном в различных тканях самок мышей
