Введение к работе
Актуальность темы исследования. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний с широким спектром клинических проявлений, неоднозначным течением и прогнозом. НХЛ составляют 5% от всех злокачественных опухолей, 1,4% - от всех раков и в 1,7% случаев являются причиной смертельных исходов от злокачественных опухолей (Поддубная И.В., 1996, 1999; Зарицкий А.Ю. и соавт., 2001). В группе злокачественных лимфом характерно соотношение между ходжкинскими и неходжкинскими лимфомами как 1:1,5 (Черноз В.М. и ссазт., 2000).
В последнее время возрастает число пациентов с наличием распространенных, генерализованных и агрессивно протекающих лимфом, В-симптомов опухолевой интоксикации, прогностически неблагоприятных факторов. Более 90% больных с агрессивными формами НХЛ на момент поступления имеют III и IV стадии заболевания, а более 50% больных имеют В-симптомы, что отражает высокую активность процесса и прогностически неблагоприятное течение заболевания (Круглова Г.В. и соавт., 1996; Freedman A.S., Nadler L.M., 1997). По данным Hagenbeek А. (2000), более 80% больных низкозлокачественными НХЛ на момент первичного поступления имеют развернутые стадии заболевания с вовлечением в процесс красного костного мозга более чем в 87% наблюдений.
Все это приводит к ухудшению результатов лечения: продолжительность полных ремиссий весьма вариабельна, тогда как частота прогрессирования остается высокой (Новик А.А., 2000; Поддубная И.В., 2001; Coiffier В., 2000).
Несмотря на то, что полихимиотерапия при НХЛ имеет ведущее значение, она, вследствие специфики патогенеза самого лимфопролиферативного заболевания, имеет существенные ограничения не только в связи с выраженной орга-нотоксичностью, но и депрессией клеточного иммунитета, токсическим влияние на эндотелий сосудистой стенки, развитием и отягощением хронического стресса (Гершанович М.Л., 1982; Гаркави Л.Х., 1990; Поддубная И.В., 1996; Данилова А.Б. и соавт., 1998; Гаркави Л.Х., 1998; Шевела Е.Я. и соавт., 1999; Как-каг А.К. et al., 1995; Eichinger S. et al., 1997).
Основная проблема, на наш взгляд, заключается в том, что стандартная химиотерапия преследует цель уничтожения опухолевых клеток, но оказывается
лишенной биотерапевтического действия - способности активировать защитные силы организма-опухоленосителя.
Недостатки стандартной химиотерапии, а также малоутешительные результаты лечения злокачественных лимфом вызывают необходимость поиска новых подходов в лечении НХЛ и модификации известных традиционных методов лечения в направлении патогенетически обоснованной терапии, а именно биотерапии.
Оригинальные методы аутобиотерапии с использованием естественных сред организма, разрабатываемые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, являются, с одной стороны, достаточно эффективными и воздействующими на несколько основных патоге-нетических звеньев заболевания, с другой, низкотоксичными, простыми в испол-нении и экономически приемлемыми (Долматова O.K., 1995; Малейко МЛ., 1998; Златник Е.Ю. и соавт., 1999; Попова ИЛ., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Вла-димирова Л.Ю., 2000; Галкина Ю.С., 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 2000; Полянич- ко М.Ф. и соавт., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Солдаткина Н.В., 2000; Чилингарянц С.Г. и соавт., 2000; Касьяненко В.Н., 2001; Максимов Г.К., 2001 и др.).
Особый интерес представляет аутогемохимиотерапия (АГХТ) - первый из нетрадиционных методов лечения, предложенный академиком РАМН Ю.С. Сидоренко. Дальнейшие более глубокие исследования АГХТ и разработка различных вариантов ее модификаций позволяют применять данный метод лечения опухолевой болезни с большей патогенетической направленностью и эффективностью (Бордюшков Ю.Н., 1996, 2000, 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; 2001, Златник Е.Ю и соавт., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000,2001; Старжецкая М.В., 2001).
Учитывая актуальность проблемы лечения неходжкинских лимфом, литературные и собственные данные, мы сочли необходимым исследовать в клинике возможности нового метода биотерапии НХЛ - аутогемоиммунохимиотерапии. Сказанное выше определило цель и задачи работы.
Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных неходжкинскими лимфомами III-IV стадий с помощью нового метода аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ) - варианта модифицированной АГХТ с использованием рекомбинантного интерферона-сс2Ь, Интрона А по принципу адоптивной иммунотерапии.
5 Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
-
Разработать метод комплексного лечения больных НХЛ III-IV стадий с включением аутогемоиммунохимиотерапии.
-
Исследовать влияние Интрона А на иммунологические свойства форменных элементов аутокрови больных НХЛ in vitro и обосновать возможность его применения в режиме АГХТ.
-
Исследовать характер и выраженность побочных токсических реакций аутогемоиммунохимиотерапии, непосредственные и близжайшие результаты лечения в сравнении с результатами традиционной АГХТ и стандартной полихимиотерапией.
-
Исследовать состояние иммунной системы, периферической крови и костного мозга у больных НХЛ в процессе различных способов химиотерапии и обосновать применение метода аутогемоиммунохимиотерапии, как варианта иммуномодулирующей терапии.
-
Исследовать процессы свободно-радикального окисления у больных НХЛ; изучить и определить основные биохимические показатели мониторинга эффективности лечения больных НХЛ.
-
Исследовать состояние биологической адаптации у больных НХЛ до лечения и в процессе проведения различных вариантов химиотерапии.
-
Изучить значение ультрасонографического метода исследования в диагностике, прогнозе и мониторинге эффективности лечения больных НХЛ.
-
Исследовать качество жизни больных НХЛ до, в процессе и после проведения различных способов химиотерапии.
Научная новизна работы. Впервые разработаны и применены в лечении распространенных НХЛ III-IV стадии метод аутогемохимиотерапии (АГХТ) и новый биотерапевтический метод аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ), который осуществляется с помощью внутривенного введения препарата Интрона А по принципу адоптивной цитокино- и иммунотерапии (заявка на изобретение «Способ лечения неходжкинских лимфом» № 2000118485/14 (019387), приоритет от 11.07.2000, решение о выдачи патента РФ на изобретение от 3.10.2001).
Впервые на основании данных о патогенезе НХЛ, результатов, полученных при исследовании воздействия Интрона А на лимфоциты in vitro, иммунного статуса, состояния периферической крови и костного мозга больных НХЛ изучена иммунотерапевтическая составляющая метода АГИХТ и доказана патогенетическая обоснованность применения этого метода при НХЛ.
Впервые изучены эффективность и токсичность метода АГИХТ, показаны более высокая эффективность и меньшая токсичность модифицированной ауто-гемохимиотерапии с включением в схему лечения Интрона А по сравнению с традиционной АГХТ и стандартной системной полихимиотерапией.
В работе впервые исследовано состояние биологической адаптации у больных НХЛ; впервые изучены общие неспецифические адаптационные реакции до лечения и в динамике традиционной и модифицированной АГХТ. Показано, что у больных НХЛ имеет место дисбаланс в системе биологической адаптации с формированием реакции переактивации, как неспецифической компоненты лимфопролиферативных заболеваний. Аутогемоиммунохимиотерапия, как вариант модифицированной АГХТ, способствует нормализации системы биологической адаптации у больных НХЛ.
Впервые, на основании сопоставления таких клинических критериев НХЛ, как распространенность опухолевого процесса, морфотип и степень злокачественности, Международный прогностический индекс, общесоматический статус, показатель Карновского и ультразвукового метода исследования в сочетании с доплерографией показано, что УЗИ-критерии соответствуют клиническим прогностическим признакам болезни. Это позволяет не только предвидеть дальнейшее течение болезни, но и спланировать адекватную тактику комплексного лечения больных НХЛ (заявка на изобретение «Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом» № 20001110550/14 (010988), приоритет от 17.04.2001).
В рамках настоящего исследования впервые проводилось изучение качества жизни больных НХЛ в процессе традиционной и модифицированной АГХТ. Показано, что применение АГИХТ сопровождается улучшением как общего качества жизни данных пациентов, так и отдельных его составляющих, особенно физического функционирования и психо-эмоционапьного состояния. Впервые изучался вопрос о взаимосвязи показателей качества жизни и индивидуальных психо-
эмоциональных особенностей больных НХЛ с точки зрения влияния психического фактора на возникновение и прогрессирование опухолевого заболевания.
Практическая значимость работы. С целью повышения эффективности комплексного лечения больных распространенными НХЛ в клинике разработаны и применены методы введения цитостатиков на собственной крови (АГХТ и АГИХТ). В эксперименте и клинике разработан новый оригинальный способ применения рекомбинантного интерферона-а2Ь - осуществлено введение препарата Интрона А методом экстракорпоральной обработки клеток крови по принципу адоптивной цитокино- и иммунотерапии. Метод рекомендован фармацевтической фирме «Шеринг-Плау» как совершенно новый и оригинальный подход модификации внутривенно вводимых интерферонов. Разработанный в РНИОИ и применяемый для лечения больных НХЛ III и IV стадии метод модифицированной АГХТ - аутогемоиммунохимиотерапия, улучшает эффективность лечения больных НХЛ химнопрепаратами на основе аутокрови, обеспечивает снижение токсичности химиотерапии, эффективно восстанавливает клеточный иммунитет, показатели крови и костного мозга, способствует стабилизации мембран форменных элементов. С позиций центральных механизмов регуляции и противоопухолевого воздействия на уровне целостного организма АГИХТ способствует нормализации системы адаптации и качества жизни у больных НХЛ, что будет играть крайне важную роль в последующей после лечения реабилитации пациентов. Отсутствие больших материальных затрат для проведения метода АГИХТ, а также простота методики позволяют использовать данный метод лекарственной терапии в любом онкологическом учреждении.
Внедрение результатов исследования. Метод аутогемоиммунохимиоте-рапии внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Целесообразность применения модифицированной аутогемохимиотера-пии с Интроном А, вводимого по принципу адоптивной иммунотерапии, у больных распространенными неходжкинскими лимфомами III-IV стадий.
-
Аутокровь больных является модификатором действия химиопрепара-тов и Интрона А.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в развитии и функционировании центральной нервной системы» (Санкт-Петербург, 18-20 апреля 2001 г), на II Российской конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» в ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 24-28 апреля 2001 г), на конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 70-летию РНИОИ, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Ростов-на-Дону, 2001).
Апробация диссертации состоялась 6 декабря 2001 г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 18 научных работах. Получен патент на изобретение, оформлены 2 заявки на изобретения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена ua-SIO страницах; состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 333 литературных источника (242 отечественных и 91 зарубежных), содержит 37 таблиц, 74 рисунка и 5 схем.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
![Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс]](/i/i/4288/199133.png "Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс] Шевчук Ирина Мусаевна")
![оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4499/184801.png "оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс] Селиванова Марина Владимировна")