Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о местнораспространенном раке молочной железы (обзор литературы) 12
Глава 2. Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения 43
2.1. Клиническая характеристика групп больных 43
2.2. Методика проведения сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии как первый этап комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы 48
2.3. Оценка эффективности проводимой терапии 50
Глава 3. Непосредственные результаты лечения больных местнораспространенным раком молочной железы методом сочетанной внутривенно- паратуморальной аутогемохимиопии 59
3.1. Оценка эффективности сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы в исследуемых группах 60
3.2. Анализ осложнений проводимой неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы 61
3.3. Объективизация эффективности неоадъювантной химиотерапии больных местнораспространенным раком молочной железы 67
3.4. Отдаленные результаты лечения 71
3.5. Клинические наблюдения 72
Глава 4. Морфологическое изучение рака молочной железы после неоадъювантной аутогемохимиотерапии: традиционной и сочетанной внутривенно-паратуморальной 80
4.1. Гистологическое исследование рака молочной железы после тра-диционной аутогемохимиотерапии 81
4.2. Гистологическое исследование рака молочной железы после соче-танной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии 84
4.3. Данные морфометрических исследований рака молочной железы после традиционной и сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии 87
4.4. Гистологические и морфометрические исследования удаленных лимфатических узлов 89
Глава 5. Эндокринные нарушения у больных местнораспространенным раком молочной железы и влияние сочетанной внутривенно- паратуморальной аутогемохимиотерапии на их гормональный статус 95
5.1. Состояние тиреоидного гомеостаза и содержание кортизола в крови у больных раком молочной железы 97
5.2. Гормональный статус больных после проведения неоадъювантной сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии 102
5.3. Статус половых и гонадотропных гормонов в крови и тканях больных местно-распространенным раком молочной железы и его изменения под влиянием сочетанной внутривенно-паратуморальной аутоге мохимиотерапии 106
Глава 6. Изучение в эксперименте фармакокинетики противоопухолевых препаратов, введенных на аутокрови 114
6.1 Динамика содержания 5-фторурацила в организме экспериментальных животных (в парамаммарной клетчатке и в сыворотке крови)... 116
6.2 Динамика содержания доксорубицина в организме крыс (в парамаммарной клетчатке и в сыворотке крови) 118
6.3. Изучение некоторых механизмов депонирования цитостатиков в зоне интереса 123
6.4. Влияние химиопрепаратов на свободнорадикальные процессы в мембранах клеток крови экспериментальных животных 125
6.5. Изучение кажущегося объема распределения цитостатиков при их внутритканевом введении 130
Заключение 134
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Библиографический указатель литературы 151
- Клиническая характеристика групп больных
- Анализ осложнений проводимой неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы
- Гистологическое исследование рака молочной железы после соче-танной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии
- Состояние тиреоидного гомеостаза и содержание кортизола в крови у больных раком молочной железы
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема лечения рака молочной железы, особенно местнораспростра-ненных форм, остается одной из основных проблем современной онкологии. Это связано с постоянным ростом этого заболевания, как во всем мире, так и в России (Чиссов В.И. и соавт., 2008). Рак молочной железы (РМЖ) на том или ином этапе жизни поражает каждую девятую женщину, при этом до 60 % больных на момент обращения за медицинской помощью имеют местнорас-пространенные формы опухоли или отдаленные метастазы (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1999; Летягин В.П., 2006).
В России ежегодно регистрируется более 46 тыс. новых случаев РМЖ, что в структуре онкологической заболеваемости женского населения составляет 19,8 % (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008).
По данным Ростовского научно-исследовательского онкологического института тенденция к росту заболеваемости и смертности от рака молочной железы наблюдается и в Ростовской области. Так заболеваемость раком молочной железы в 1970 г. составила 14,4 на 100 тыс. населения, в 1995 году -28,7, а в 2005 г. - 35,9 соответственно, увеличившись, таким образом, за 30 лет почти в 3 раза. Смертность от рака молочной железы возросла в 2,6 раза за период с 1970 г. (7,2 на 100 тыс. населения) до 2005 г. (19,2). В структуре смертности от онкологических заболеваний рак молочной железы занимает в Ростовской области 3-е место и составляет 9,9%.
Очевидна необходимость как совершенствования уже имеющихся апробированных методов лечения, так и разработка новых.
В настоящее время для лечения больных местнораспространенным раком молочной железы широко применяются различные схемы неоадъювант-ной химио- и химиолучевой терапии, однако проблема поиска путей повышения эффективности лечения больных местнораспространенным раком молочной железы остается актуальной.
Назначая химиотерапию, врач должен руководствоваться двумя основными принципами: необходимостью достижения максимального положительного эффекта и избежанием отрицательных последствий лекарственной терапии.
Наиболее перспективным в этом плане представляется применение биологически оправданных способов введения химиопрепаратов.
Академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко на протяжении многих лет разрабатываются методы химиобиотерапии онкологических больных, основанные на предварительной инкубации цитостатиков с биосредами организма. Эти методы не только обладают повышенной противоопухолевой эффективностью, но и выраженным защитным действием на организм, сохраняя его основные метаболические параметры и адаптационные возможности. Была установлена высокая эффективность аутогемохимиотерапии и ее модификаций при лечении злокачественных опухолей различных локализаций, в частности и при раке молочной железы (Сидоренко Ю.С, 1982; Сидоренко Ю.С. и соавт., 1995, 1997, 1999; Лазутин Ю.Н., 1996; Бордюшков Ю.Н., 1997; Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 2000; Лисутин А.Э., 2002; Айрапетов К.Г.,2002, Владимирова Л.Ю, 2005 и др.).
Среди возможных путей повышения эффективности неоадъювантного лечения местно-распространенного рака молочной железы наиболее перспективным представляется применение биологически оправданных способов введения химиопрепаратов. Можно предположить, что локальная пара-туморальная химиотерапия на естественных средах позволит достичь максимальной концентрации цитостатика в опухоли при меньших токсических проявлениях и улучшит непосредственные и ближайшие результаты лечения местнораспространенного РМЖ.
Выраженный лекарственный патоморфоз и регресс опухоли на 50 и более процентов наблюдался при внутриопухолевом введении химиопрепара-
8 тов, примененном профессором А.К. Панковым в РНИОИ (Панков А.К. и соавт., 1995).
При раке эндометрия первым этапом комплексной терапии проводили комбинированную локальную химиотерапию: интерстициальное паратумо-ральное введение циклофосфана и контактную внутриполостную химиотерапию фторурацилом и адриабластином на стабилизирующей кремообразной основе. После завершения локальной химиотерапии все пациентки были переведены в резектабельное состояние (Моисеенко Т.И., Франциянц Е.М., 2005).
Паратуморальная химиотерапия представлялась сложной проблемой в клинической онкологии, т.к. по общеизвестным данным значительная часть химиопрепаратов вводится только внутривенно, а при попадании их в ткани обязательно образуется болезненный инфильтрат и некроз, в частности док-сорубицина и 5-фторурацила.
Но, благодаря уникальному методу введения химиопрепаратов на ау-тосредах организма, представилась возможность начать разработку нетрадиционной методики неоадъювантной аутогемохимиотерапии, включающей в себя паратуморальное введение химиопрепаратов, инкубированных на ау-токрови.
Цель исследования
Улучшить результаты комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы путем неоадъювантной сочетан-ной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Разработать методику сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии больных местно-распространенным раком молочной железы.
Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных по предложенной методике в сравнении с традиционной аутогемохимиотер-пией.
Изучить характер и выраженность побочных токсических эффектов при лечении вышеуказанным способом и сравнить их с традиционной ауто-гемохимиотерпией.
Изучить лекарственный патоморфоз опухоли в исследуемых группах больных.
Изучить влияние предлагаемого метода лечения на некоторые показатели гормонального гомеостаза больных местно-распространенным раком молочной железы, а также на содержание половых гормонов в ткани опухоли, перифокальной зоне и условно здоровой ткани молочной железы.
Изучить в эксперименте отдельные показатели фармакокинетики противоопухолевых препаратов, введенных на аутокрови.
Научная новизна работы
Впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института метод сочетанной внутри-венно-паратуморальной аутогемохимиотерапии в качестве неоадъювантного компонента в комплексной терапии больных местно-распространенным РМЖ, и показана высокая эффективность сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии по сравнению с традиционной ау-тогемохимиотерапией при лечении данной категории больных (Патент № 2265440, бюл. № 34 от 10.12.2005 г. на изобретение «Способ предоперационного лечения рака молочной железы»).
Показана выраженная депонирующая способность аутокрови, которая обусловливает длительное пребывание химиопрепаратов в зоне интереса и поступление их в кровоток более медленно и малыми дозами. Это, в свою очередь, обеспечивает более длительное сохранение эффекта действия цито-
10 статиков и предохраняет организм от их высоко болюсных доз, снижая тем самым степень системной токсичности.
Практическая значимость работы
Неоадъювантная сочетанная внутривенно-паратуморальная аутогемо-химиотерапия при лечении местно-распространенного рака молочной железы позволяет достичь полной и частичной регрессии опухолевого очага и регионарных метастазов у всех больных в кратчайшие интервалы времени, с незначительными побочными токсическими реакциями. Таким образом, все пациенты переводятся в резектабельное состояние, что обеспечивает в дальнейшем возможность проведения радикального хирургического лечения на фоне частичной девитализации опухоли. Разработанный метод прост в применении и не увеличивает числа послеоперационных осложнений. Результаты исследования позволяют рекомендовать применение сочетанной внутри-венно-паратуморальной аутогемохимиотерапии в качестве неоадъювантного компонента лечения у больных местно-распространенным раком молочной железы.
Внедрение результатов исследования
Метод сочетанной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии при лечении больных местно-распространенным раком молочной железы внедрен в работу отделения опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основное положение, выносимое на защиту
Сочетанная внутривенно-паратуморальная аутогемохимиотерапия как первый этап комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы позволяет достичь более высокой эффективности лечения по сравнению с традиционной аутогемохимиотерапией.
Апробация работы
Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 5 марта 2009 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 180 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 166 отечественных и 151 зарубежных источников. Работа содержит 20 таблиц и 26 рисунков.
Клиническая характеристика групп больных
Касаясь вопроса о модификаторах биологических реакций организма и иммунотерапевтических подходах к лечению онкобольных, нельзя не отметить, что иммунная система тесно связана с нервной и эндокринной системами, которые прямо и опосредованно влияют на реакции иммунитета (Диль-манВ.М., 1983; Кульберг А.Я., 1986).
В РНИОИ разработаны и более двадцати лет широко применяются в лечении злокачественных опухолей оригинальные методы воздействия на опухоль, основанные на введении химиопрепаратов на основе естественных биологических жидкостей организма с целью иммуномодуляции, эффективной химио- и антибиотикотерапии. Особый интерес представляет метод ау-тогемохимиотерапии (АГХТ), который как более эффективный и менее токсичный в сравнении со стандартной системной полихимиотерапией, был впервые предложен к применению в клинике академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в начале 80-х годов прошлого века. Авторское свидетельство № 940379 от 15.05.82 «Способ лечения рака».
В клинико-экспериментальных исследованиях доказана и подтверждена обоснованность применения АГХТ при лечении злокачественных опухолей (Солдаткина Н.В., 2000); показаны распределение и депонирование комплексов эритроцит-химиопрепарат в органах ретикулоэндотелиальной системы, феномен туморотропности эритроцитов (Сидоренко и соавт., 2000), стимуляция центральных и периферических органов иммунной системы, клеточного иммунитета (Златник Е.Ю. и соавт., 1999; Златник Е.Ю. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000), антиоксидантних систем организма и изменение состояния мембран клеток крови в сторону повышения их текучести (Горошинская И.А. и соавт., 1997, 1999; Горло Е.И., 2000; Ровда Т.А., 2001), стимуляция костномозгового кроветворения (Сидоренко Ю.С. с соавт., 2000).
Клеточный механизм иммуномодулирующего и противоопухолевого эффекта аутогемохимиотерапии может быть связан со снятием гиперполяризации мембран клеток крови в процессе их инкубации с цитостатиками и достижением тех значений мембранного электрического потенциала клеток, при которых в здоровом организме протекают большинство иммунологических реакций (Зубкова Т.В., Тарнопольская О.В., 2000).
При проведении аутогемохимиотерапии происходит депонирование хи-миопрепаратов in vitro в крови, формируется принципиально новый комплекс - химиопрепарат-белок, помимо этого, происходит воздействие химиопрепа-ратов на клетки крови, которое создает экстремальное состояние для этих клеток и формирует гипотетический «сигнал тревоги» для организма (Стар-жецкая М.В., 2002).
В многочисленных клинических исследованиях, выполненных в РНИ-ОИ, большая эффективность и меньшая токсичность аутогемохимиотерапии продемонстрирована при раке молочной железы (Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю.; 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2000), раке яичников (Долматова O.K., 1995), лимфогранулематозе (Попова И.Л., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000); раке желудка (Малейко М.Л., 1998), саркомах мягких тканей (Галкина Ю.С, 2000, 2001), раке легкого (Чилингарянц С.Г. и соавт., 2001), раке почки и яичка (Поляничко М.Ф. и соавт., 2000), раке толстой кишки (Касьяненко В.Н., 2001; Максимов Г.К., 2001), неходжкинских лим-фомах (Айрапетов К.Г., 2002) и ряде других локализаций.
Другим перспективным направлением в совершенствовании химиотера-певтического лечения является поиск альтернативных путей введения хими-опрепарата, обуславливающих избирательное действие на опухолевые клетки, сведя к минимуму общее токсическое воздействие на весь организм.
Выраженный лекарственный патоморфоз и регресс опухоли более чем на 50% наблюдался при внутриопухолевом введении химиопрепаратов пациенткам с местно-распространенным РМЖ, примененным профессором А.К.Панковым в РНИОИ (Панков А.К. и соавт., 1995).
Т.И. Моисеенко при раке эндометрия первым этапом комплексной терапии проводила комбинированную локальную химиотерапию: интерстици-альное паратуморальное введение циклофосфана и контактную внутриполо-стную химиотерапию фторурацилом и адриабластином на стабилизирующей кремообразной основе. После завершения локальной химиотерапии все больные переведены в резектабельное состояние. Изучение антиоксидантной активности интактной и опухолевой ткани эндометрия показали, что одним из механизмов преодоления лекарственной резистентности опухоли при локальной химиотерапии является восстановление физиологического каскада антиокислительных ферментов (Моисеенко Т.И., Франциянц Е.М., 2005).
Интратуморальное введение винкристина в дозе 2 мг в комбинации с системной полихимиотерапией (ПХТ) антрациклинсодержащими схемами было применено для неоадъювантного лечения больных распадающимся раком молочной железы, что позволило достичь более высокой концентрации цитостатика в опухоли, снижения резистентности опухоли к химиотерапии, достигнуть частичного регресса опухоли и перевода в резектабельное состояние 36,6% пациентов (Плохов В.Н., Казыева О.А., Гречишникова Т.В., 2005).
Паратуморальная химиотерапия представлялась сложной проблемой в клинической онкологии, т.к. по общеизвестным данным значительная часть химиопрепаратов вводится только внутривенно, а при введении их в ткани обязательно образуется болезненный инфильтрат и некроз тканей, в частности доксорубицина и 5-фторурацила. Но, благодаря уникальной методике введения химиопрепаратов на аутосредах, разработанной академиком РАН и РАМН Ю.С.Сидоренко, представилось возможным начать разработку метода паратуморальной аутогемохимиотерапии (ПТ АГХТ), который, как мы предполагаем, позволит достичь максимальной концентрации цитостатика в опухоли при достоверно меньших токсических проявлениях и улучшит непосредственные и ближайшие результаты лечения.
Анализ осложнений проводимой неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы
Различные токсические осложнения химиотерапии определяют стратегию борьбы с ними и возможность проведения полноценного курса лечения. В 1982 году М.Л. Гершанович предложил наиболее полную клиническую классификацию осложнений химиотерапии: 1. Осложнения, связанные с токсическим (цитостатическим) действием препаратов: 1. местно-раздражающее (неспецифическое) действие (токсические дерматиты, воспалительные инфильтраты и некрозы подкожной клетчатки, флебиты, асептические циститы и серозиты); 2. системные, относительно неспецифические побочные эффекты (мие-лодепрессия, диспепсический синдром, поражение кожи и его придатков, слизистых оболочек, нарушение репродуктивной функции); 3. системные, сравнительно специфические побочные действия (нейро-токсическое, гепатотоксическое, панкреатотоксическое и кардиотоксическое действие, поражение лёгких, мочевыделительнои системы, коагулопатии, тератогенное действие, канцерогенное действие в виде возникновения вторичных опухолей). 2. Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом: иммунодепрессивное действие; аллергические реакции; аутоиммунные реакции. 3. Осложнения, обусловленные непереносимостью цитостатикові любые непредсказуемые осложнения, но чаще всего связанные с основным цитостатическим действием препаратов (миелодепрессия, независимая от дозы и др.); парадоксальные и несвойственные фармакологическому действию препаратов реакции (лихорадка и др.). 4. Осложнения, вызванные взаимодействием в организме цитостатика с другими лекарственными препаратами (в том числе и с противоопухолевы ми): усиление свойственных цитостатику побочных эффектов; появление несвойственных цитостатику побочных эффектов за счет образования метаболитов и других механизмов; усиление цитостатиком токсичности других фармакотерапевтиче-ских средств. По времени проявления побочные эффекты бывают: непосредственные, возникающие в течение нескольких минут, часов или максимум суток после введения, ближайшие — во второй половине курса, отсроченные - до 1-6 недель после окончания курса, отдаленные — не ранее 6-8 недель. Согласно классификации ВОЗ, существует 5 степеней интенсивности побочного действия химиопрепаратов: 0 степень — нет изменений самочувствия больного и лабораторных показателей; 1 степень — минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного, лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции; 2 степень — умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции; 3 степень - резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии; 4 степень - опасные для жизни изменения, требующие немедленной отмены химиотерапии. Оценка токсичности в нашей работе проводилась по шкале ВОЗ, которая отражает основные виды побочных действий противоопухолевых средств. Мы изучали гематологическую токсичность в виде лейкопении, гастроинте-стинальный синдром в форме тошноты и рвоты и алопецию. Результаты изучения показателей гематологической и негематологической токсичности по группам лечения отражены в таблицах 3.2 и 3.3. Для объективной оценки уровня гематологической токсичности мы воспользовались данными Владимировой Л.Ю. (2000), введя в таблицу 3.2. показатели в группе больных РМЖ, сопоставимых по основным клиническим параметрам, получивших в неоадъювантном режиме системную полихимиотерапию (СПХТ) по используемой нами схеме (группа сравнения).
Для адекватной регистрации побочных токсических проявлений проводимой химиотерапии проводили клинико-лабораторное обследование всех пациенток, включающее общий анализ крови (не менее 3 раз в неделю), до лечения, в середине курса и после его окончания — общий анализ мочи, определение уровня биохимических показателей крови - билирубина, ами-нотрансфераз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы, креатинина; электрокар-диографическое исследование.
Установлено, что гематологическая токсичность у больных основной и контрольной групп была представлена, главным образом, лейкопенией различной степенью выраженности (табл. 3.1). В обеих группах лечения больных с использованием аутокрови для введения химиопрепаратов было отмечено уменьшение количества этого осложнения по отношению к общепринятой химиотерапии (Владимирова Л.Ю., 2000; Переводчикова, 2005). При этом, в контрольной группе уменьшение лейкопении происходило, преимущественно, за счет лейкопении I степени тяжести (Р 0,05). А в основной группе частоту этого осложнения удалось снизить как за счет I, так и II степеней тяжести (Р 0,05). Следует отметить, что случаев с лейкопенией III и ГУ степеней в нашем исследовании не встречалось, тогда как в группе сравнения было отмечено два таких случая.
Тромбоцитопения и анемия за время проведения исследования не зарегистрирована ни у одной больной основной группы, тогда как при стандартной химиотерапии эти осложнения имели место быть в значительном количестве случаев (Р 0,1). Таким образом, защитное действие на систему крови в нашем исследовании проявилось в виде уменьшения количества лейкопений и выраженности их проявлений. В целом это согласуется с данными ряда авторов, сообщающих о снижении количества побочных гематологических реакций при АГХТ опухолей молочной железы (Семилеткин О.М., 1999; Ли-сутин А.Э., 2002).
Гистологическое исследование рака молочной железы после соче-танной внутривенно-паратуморальной аутогемохимиотерапии
Дистрофические изменения в клетках наблюдались, как правило, диффузно, а иногда локальными очагами (рис. 4.5 А). Некрозов не отмечалось. В этих случаях можно было говорить о лечебном патоморфозе опухолей средней выраженности. измененные опухолевые клетки. Окраска гематоксилином и эозином. х200.
В 14 случаях опухолевые пласты были представлены разрозненными полями паренхимы, разделенных между собой значительными прослойками соединительной ткани с признаками фиброза. Во многих опухолевых клетках наблюдались дистрофические и некробитотические изменения. Однако в большинстве наблюдений некрозы либо отсутствовали, либо были представлены небольшие участками и только в 2 случаях поля некроза занимали значительную часть опухоли (рис. 4.5 Б). В опухолях 6 больных были обнаружены проявления выраженного пато-морфоза опухоли под воздействием лечения. В 4 из них наблюдались поля некротически измененных масс, а остальная часть опухоли была представлена фиброзной и гиалинизированной соединительной тканью с небольшими скоплениями дистрофически измененных опухолевых клеток. В центральной части некоторых опухолей наблюдались пласты гиалиноза, по периферии которых среди гиалинизированной ткани оставались небольшие пласты раковых клеток, либо единичные клетки (рис. 4.6 А). В 5 случаях на месте опухоли обнаруживался очаговый и диффузный фиброз, склероз, среди которых определялись одиночные раковые клетки или мелкие их комплексы с настолько выраженными дистрофическими изменениями, что можно констатировать их гибель (рис. 4.6 Б). При таких проявлениях патоморфоза можно говорить о полной регрессии опухоли. Митотическая активность в опухолях практически отсутствовала, во всех наблюдениях нам встретились всего несколько патологических митозов. Во всех опухолях, как в строме, так и в самой опухоли в той или иной степени была выражена ЛПИ. В строме количество лимфоидных клеток было более значительным, иногда присутствовали макрофаги и в небольшом количестве плазматические клетки. Среди опухолевых клеток лимфоплазмоцитар-ные элементы в большинстве наблюдений были представлены скудно, а в части случаев отсутствовали совсем. Данные морфометрических исследований рака молочной железы после традиционной и сочетанной внутривенно-паратуморальной АГХТ С целью получения количественных показателей и объективизации гистологических наблюдений статистическими методами кроме визуальной оценки выраженности лечебного патоморфоза нами были проведены морфо-метрические исследования. Данные по митотической активности опухолей и количеству дистрофически измененных клеток представлены в таблице 4.1. Митотическая активность в контрольной группе была достоверно выше, чем в основной, однако в целом в обеих группах находилась на столь низком уровне, что считать этот показатель информативным нецелесообразно. В контрольной группе дистрофические изменения составили 147,7%о. В основной группе их количество увеличилось в 2,4 до 351,8%о и статистически достоверно (Р 0,05) отличалось от данных контрольной. Таким образом более трети всех опухолевых клеток основной группы имели признаки дистрофических и некробиотических изменений. В таблице 4.2 представлены данные о соотношении основных структурных компонентов опухолей в исследуемых группах. Площадь занятая соединительнотканным компонентом в контрольной и основной группах достоверно не отличалась (63,1±6,8 и 73,6+7,1% соответственно). Площадь занятая раковыми клетками в основной группе была на 17,6% меньше, это различие являлось статистически достоверным (Р 0,05). В результате индекс повреждения паренхимы в основной группе относительно контрольной составил 48%. Достоверная разница наблюдались также в показателях площадей занимаемых некротически измененными массами: в основной группе они занимали 7,3±0,8%, в то время как в контрольной только 0,2+0,01% Большее количество некрозов в основной группе, видимо, объясняется непосредственным ци-тотоксическим воздействием химиопрепарата на опухоль при эндотумораль-ной введении. Следует уточнить, что в невысокий в целом процент некрозов объясняется особенностями забора материала для исследования — избегание заведомо некротизированных тканей.
В нашем исследовании мы также определяли степень лимфоплазмоци-тарной инфильтрации опухолей (ЛПИ), т.к. морфологически проявления иммунной реакции на антигены опухоли выражается в накоплении в строме опухоли и особенно по периферии ее иммунокомпетентньтх клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-морфологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата им-мунокомпетентными клетками, наблюдается сравнительно медленное развитие опухоли (Зотников Е.А., 1987). Результаты представлены в таблице 4.3.
После обоих методов лечения в строме опухоли наблюдалась преимущественно умеренная ЛПИ — в 60% случаев. Значительно реже регистрировалась минимальная ЛПИ: в основной группе - 30%, в контрольной - 26,7% наблюдений. Выраженная ЛПИ наблюдалась редко в обеих группах: в 10% случаев основной группы и 13,3% - контрольной. Полного отсутствия ЛПИ не было отмечено ни в одной из групп.
Состояние тиреоидного гомеостаза и содержание кортизола в крови у больных раком молочной железы
На состояние молочных желез, как в норме, так и при патологии оказывают влияние гормоны многих эндокринных структур, в частности, оно тесно связано с функциональной активностью щитовидной железы (Романчишин А.Ф., 2003).
Рассматривая вопрос о значении тиреоидного статуса у больных со злокачественным процессом необходимо подчеркнуть, что гормоны щитовидной железы, наряду с глюкокортикоидами являются основными регуляторами общего гомеостаза организма. Эта функция обусловлена ведущей ролью тиреоидных гормонов в регуляции активности основных ферментов во всех без исключения видах обмена веществ (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). Одновременно с этим данная группа гормонов обеспечивает ряд важнейших клеточных параметров, контролируя проницаемость мембран, стимулируя состояние лимфоидных органов, они участвуют в нейрогормональной регуляции Т-клеточного иммунитета, в обеспечении тканей кислородом, а также влияют на кроветворение и проявляют антиоксидантные свойства.
Тиреоидные гормоны не только оказывают непосредственное воздействие на многочисленные процессы, но они способны изменять функциональную активность других эндокринных образований, например, показано их влияние на секрецию гипфизом гормона роста.
В течение нескольких последних лет накапливаются новые данные о действии тиреоидных гормонов. В ряде исследований продемонстрировано их влияние на клеточную пролиферацию, дифференцировку и аппоптоз. Это позволяет рассматривать данные гормоны в качестве возможных участников процесса опухолегенеза (Абдувалиев А.А. и соавт., 2005; Каледин В.И. и со-авт., 2005).
Интересные данные получены в экспериментальных исследованиях, установивших способность гормонов щитовидной железы сдерживать развитие опухоли печени, взаимодействовать с эстрогенами, вследствие чего изменяется влияние половых стероидов на опухолевые клетки; показана также высокая антипролиферативная и апоптозная активность тироксина в отношении некоторых опухолевых клеток, в том числе и клеток РМЖ.
У больных в наблюдаемой группе содержание в крови общего Т4, включающего связанный с транспортными белками и свободный гормон, было незначительно, но статистически достоверно снижено в 1,2 раза по сравнению со здоровыми женщинами (табл. 5.1). При этом концентрация физиологически активной свободной формы Т4 также было ниже контрольного уровня в 1,2 раза. Недостаточность общей тироксинсекретирующей активности щитовидной железы сопровождалось у больных статистически достоверным снижением и уровня циркулирующего общего Т3, поскольку основное его количество (до 80%) образуется, как известно, вне щитовидной железы во многих тканях организма за счет монодейодирования Т4.В отличие от этого содержание свободного Т3 у пациенток достоверно превышало показатель в контроле в 1,4 раза. Выявленная у данной категории больных разнонаправленная динамика содержания свободных форм тиреоидных гормонов наряду с изменением их общей концентрации в циркуляторном русле подчеркивает возможность отклонений в состоянии многих процессов, находящихся под их активирующим влиянием. Изменения в тиреоидном статусе могут иметь непосредственное отношение и к рассматриваемой патологии. Так, в ряде исследований установлена способность гормонов щитовидной железы влиять на процессы стереоидогенеза в жировой ткани молочной железы, обнаружено свойство тироксина регулировать пролиферацию эстроген- и прогестеронот-рицательных клеток РМЖ.
Обнаруженные отклонения в содержании тиреоидных гормонов у больных не связаны с нарушением тиреотропной функции гипофиза - концентрация ТТГ в крови всех обследованных женщин оставалась на контрольном уровне. Сочетание нормальной регулирующей активности центральной эндокринной структуры со сниженной продукцией Т4 железой может быть обусловлено нарушением при данной патологии порога чувствительности периферического органа к стимулирующему воздействию ТТГ. Возможно также, что РМЖ сопровождается сбоем механизма отрицательной обратной связи, составляющего регуляторного взаимодействия центральных и периферических эндокринных желез.
Известно, что развитие злокачественного процесса является для опухо-леносителя постоянно действующим стресс-фактором. При этом в сферу модифицирующего влияния хронического стресса вовлекаются различные органы и системы, в том числе и участвующие в прямой реакции организма на стресс.
Прежде всего, это относится к надпочечникам, изменение функциональной активности которых способно видоизменять характер течения многих физиологических процессов. Основной глюкокортикоидный гормон коры надпочечников кортизол, регулируя многие виды обмена веществ, выполняет функцию поддержания гомеостаза путем защиты от резких изменений физиологического равновесия, возникающих при нарушении метаболизма или электролитного баланса. Гормон оказывает влияние почти на все ткани организма, осуществляя роль многоцелевого клеточного, тканевого и органного биорегулятора.
Ключевую функцию кортизол выполняет в обеспечении гомеостаза ги-паталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса, ответственного за развитие неспецифических механизмов реактивности организма и адаптации к эндо- и экзогенным воздействиям (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). В отношении развития новообразований важным биологическим свойством гормона является его способность влиять на пролиферацию, дифференцировку и ап-поптоз.
У пациенток в обследованной группе в большинстве случаев уровень кортизола оказался значительно повышенным — его концентрация в крови в среднем статистически достоверно превышала норму более чем в 2 раза. Оценивая факт высокого содержания гормона у больных РМЖ необходимо отметить, что согласно результатам экспериментальных и клинических исследований функции надпочечников при развитии злокачественного процесса их кортизолообразующая активность подвержена неоднозначным сдвигам. Так, высокие показатели содержания кортизола в крови часто имеют место у больных с локализацией злокачественного процесса в яичнике, теле матки, предстательной железе, легком, полости рта, в то время как при опухолях желудочно-кишечного тракта и головного мозга у большинства пациентов секреция глюкокортикоида резко снижена (Козлова М.Б., и соавт., 2006; Козлова М.Б. и соавт., 2004; Моисеенко Т.И., Козлова М.Б., 1996). Влияние опухолевой болезни на динамику синтеза и секреции гормона может определяться распространенностью заболевания, его локализацией, тяжестью течения, степенью индивидуальной резистентности организма (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000; Miller W., 2001).
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
![Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4276/176336.png "Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипов Сергей Викторович")
![оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4499/184801.png "оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс] Селиванова Марина Владимировна")
