Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о факторах риска рака молочной железы (Обзор литературы) 9
1.1. Эндогенные и экзогенные факторы риска 9
1.2. Предшествующие заболевания молочных желез 22
1.3. Влияние предшествующей хирургической травмы молочной железы 27
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методы исследования 31
2.1. Дизайн исследования 31
2.2. Характеристика больных 33
2.3.Методы исследования 41
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 43
ГЛАВА 3. Рак молочной железы у больных, оперированных по поводу неонкологических ее заболеваний, и его взаимосвязь с эндогенными факторами 46
ГЛАВА 4. Сравнительная оценка влияния эндогенных факторов на риск развития рака молочной железы у больных, оперированных по поводу неонкологических ее заболеваний, и со злокачественными новообразованиями, возникшими в ранее не оперированной молочной железЕ 67
4.1. Сравнительная оценка взаимосвязи эндогенных факторов с развитием рака молочной железы, в зависимости от наличия предшествующих операций на ней (сопоставление данных в первой подгруппе основной группы и группе сравнения) 67
4.2. Сравнительная оценка эндогенных факторов у больных раком молочной железы, развившегося после операции на ней в связи с неонкологическими заболеваниями в ней, и лиц с отсутствием злокачественных новообразований в молочных железах (сопоставление данных в первой подгруппе основной группы и контрольной группе). 86
4.3. Сравнительная оценка эндогенных факторов у больных раком молочной железы и у женщин без злокачественных новообразований и предшествующих операций на молочной железе (сопоставление данных в группе сравнения и контрольной группе) . 103
Заключение 121
Выводы 136
Практические рекомендации 13 8
Список литературы 139
- Влияние предшествующей хирургической травмы молочной железы
- Характеристика больных
- Сравнительная оценка взаимосвязи эндогенных факторов с развитием рака молочной железы, в зависимости от наличия предшествующих операций на ней (сопоставление данных в первой подгруппе основной группы и группе сравнения)
- Сравнительная оценка эндогенных факторов у больных раком молочной железы и у женщин без злокачественных новообразований и предшествующих операций на молочной железе (сопоставление данных в группе сравнения и контрольной группе)
Введение к работе
Актуальность. Проблема рака молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день остаётся чрезвычайно актуальной. Почти во всех экономически развитых странах рак молочной железы является самой распространенной формой онкологических заболеваний у женщин, занимая первое место в структуре онкологической заболеваемости [32, 66, 70, 126, 171].
В Российской Федерации за последние 10 лет стандартизованные показатели заболеваемости РМЖ увеличились на 42,0%, а смертности - на 43,0% [112]. Заболеваемость раком молочной железы увеличивается на 2% в год, во всех странах [49, 50, 70, 168]. Удельный вес РМЖ в структуре онкологической заболеваемости у женщин в 2007 г. составил 17,9%. Вместе с тем, улучшения ранней диагностики РМЖ за последнее десятилетие, не отмечено: в 2007 году выявляемость на I и II стадии составила 62,3%, а доля запущенных форм (III и IV стадии) - 36,8%. Общая 5-летняя выживаемость при данной форме опухоли в России составляет 56,3%, летальность на первом году жизни - 10,1% [33, 128, 129]. Среди злокачественных новообразований в России РМЖ является основной причиной смерти женщин репродуктивного возраста [4, 26, 97, ПО]. Уже многие годы в развитых странах смертность составляет одну треть от заболеваемости, тогда как в России достигает половины, что объясняется отсутствием действенной вторичной профилактики, то есть ранней выявляемое РМЖ [29, 32, 64, 70]. Нарастающие уровни заболеваемости и смертности от РМЖ являются основанием для поиска различных факторов, взаимосвязанных с его развитием, на которые можно ориентироваться при формировании групп риска.
Целью исследования явилось изучение роли хирургической травмы молочной железы в развитии рака в ней у больных, оперированных ранее по поводу неонкологических ее заболеваний, а также его особенности и взаимосвязи с эндогенными факторами.
Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:
Сформировать регистр лиц, перенесших ранее оперативные вмешательства на молочных железах по поводу неонкологической патологии, и определить частоту развития в них злокачественных новообразований.
Изучить особенности развития рака молочной железы у лиц, перенесших ранее хирургические вмешательства по поводу неонкологических заболеваний ее.
Оценить взаимосвязь риска развития рака молочной железы после, операций на ней по поводу неонкологических заболеваний с эндогенными факторами.
Научная новизна
Определена частота развития рака молочной железы на основе регистра лиц, перенесших оперативные вмешательства по поводу неонкологических заболеваний в ней, в течение 5 лет проспективного наблюдения после операций, которая составила 14,5%.
Установлено, что особенностями рака молочной железы, возникшего после оперативных вмешательств на ней в связи с неонкологическими заболеваниями, являются преимущественно инфильтративная протоковая форма, выявление в период от 3 до 5 лет после операции, в возрастной группе от 40 до 60 лет.
Установлены эндогенные факторы, обусловливающие высокий риск развития рака молочной железы, не зависимо от предшествующих операций, а
7 также характерные для злокачественных новообразований после оперативных вмешательств по поводу неонкологических заболеваний в ней: наличие эндокринных заболеваний, перенесенных стрессов продолжительностью более 5 лет, наступление менопаузы в возрасте от 40 до 50 лет.
Практическая значимость
Полученная в результате проведенного исследования новая информация о факторах риска рака молочной железы у женщин с предшествующей хирургической травмой молочных желез и его взаимосвязь с эндогенными факторами позволит разработать адекватные практические меры и комплексные подходы, направленные на профилактику заболеваемости и разработку мер реабилитации этих женщин. Результаты исследования могут использоваться как информационная база для органов здравоохранения и в разработке конкретных программ медико-социальной реабилитации данного контингента женщин.
Основные положения, выносимые на защиту:
Возможность выявления рака молочной железы у 14,5% больных в первые 5 лет проспективного наблюдения после операций по поводу неонкологических заболеваний в ней.
Наиболее вероятными особенностями рака молочной железы, выявляемого после операций на ней по поводу неонкологических заболеваний, являются преимущественно инфильтративные протоковые формы опухоли (у 69,9% больных), диагностика в период от 3 до 5 лет после операции (у 65,6%), возрастная группа женщин от 40 до 60 лет (у 64,3%).
8 3. Взаимосвязь риска развития рака молочной железы после операций по поводу неонкологических заболеваний в ней с эндогенными факторами: наличие эндокринных заболеваний, перенесенные стрессы продолжительностью более 5 лет, наступление менопаузы в возрасте от 40 до 50 лет.
Влияние предшествующей хирургической травмы молочной железы
Данные о влиянии оперативной травмы на риск развития злокачественных новообразований в медицинской литературе очень скудны.
В отношении заболеваний молочных желез тематика научных исследований сводится к взаимосвязи предшествующей доброкачественной патологии (в том числе ранее излеченной хирургически) и риска развития последующих злокачественных опухолей. Такая связь подтверждена статистически во многих исследованиях [135, 143, 179, 194].
Исследовательские данные показывают, что основу данной взаимосвязи следует искать в сходных механизмах патогенеза доброкачественной патологии и рака: доброкачественные заболевания молочной железы формируются на том же фоне, что и рак (по-видимому, за счет нарушения регуляторных механизмов) [145, 181].
Так, авторами показано, что риск РМЖ не повышен, если нет признаков пролиферации, если нет случаев РМЖ в семейном анамнезе или факторы семейного анамнеза «слабые» [191]. Тот факт, что в первые 10 лет рак развивается преимущественно в той молочной железе, где было доброкачественное заболевание молочной железы (ДЗМЖ), указывает на то, что на этом фоне ДЗМЖ могут формироваться благоприятные условия для развития ранних стадий РМЖ (по-видимому, за счет нарушения регуляторных механизмов) [148, 174].
Тем не менее, мнения большинства исследователей сходятся на том, что в патогенезе развития последующего злокачественного новообразования множество других факторов [136, 197].
Следовательно, проспективные исследования убедительно показали, что большинство пациенток с доброкачественными заболеваниями молочной железы (от 70 до 95%) не характеризуется увеличенным риском развития РМЖ. Для больных с пролиферативными формами фиброаденоматоза (ФАД) относительный риск в 1,9 раза выше, чем для женщин без таковых, однако абсолютный риск даже через 25 лет фактически не отличается от общей степени риска популяции (4% и 2% соответственно). Лишь наличие атипической пролиферации, встречающейся у 1,4-4% больных ФАД, граничащей с карциномой in situ долек и протоков, увеличивает относительный риск до 5,3, особенно при сочетании с другим фактором риска - РМЖ у кровных родственников. Однако и такое состояние эпителия большинство исследователей не относят к облигатным предракам [169].
В отношении влияния предшествующего лечения доброкачественной патологии молочной железы на риск развития рака в дальнейшем данных научных исследований недостаточно. Хирургическое лечение, не влияя на общий фон, благоприятный для развития злокачественных заболеваний, не всегда способно предотвратить развитие злокачественных новообразований в последующем [220]. Имеются данные, подтверждающие необходимость патогенетического лечения (в частности, нормализации гормонального фона), что объяснимо с точки зрения схожести патогенеза доброкачественных и злокачественных новообразований молочной железы. [155, 221]
В проспективном исследовании D. Page и соавт. обследовали 10 366 женщин, у которых были выполнены биопсии молочных желез, и наблюдали их в течение 17 лет (средний период) [195]. У женщин, имевших пролиферативные изменения без атипической гиперплазии, риск возникновения РМЖ в 1,9 раза выше по сравнению с пациентами без пролиферативных изменений (колебания от 1,2 до 2,9), у женщин с атипической гиперплазией (атипией) - в 5,3 раза выше. Кальцификация повышает риск рака у пациенток с пролиферативными изменениями молочной железы. Наличие кисты не повышает сколько-нибудь существенно этот риск. У женщин же с наличием кист и РМЖ в семье риск в 2,7 раза выше по сравнению с женщинами без этих факторов риска. Двойное или тройное увеличение относительного риска может иметь небольшое клиническое значение, т.к. касается относительно небольшой популяции [196].
Таким образом, исследования молекулярных механизмов канцерогенеза позволяют предположить, что травматическое нарушение тканевой целостности опосредованно может вызвать каскад молекулярных реакций, влекущих за собой нарушения контроля клеточных циклов, и, как следствие, злокачественное превращение тканей [154, 215]. Однако, несомненно, исследований в данной области недостаточно, и они пока носят лишь предположительный характер. Хирургическая травма и её место среди других факторов представляют исследовательский интерес в отношении влияния на риск развития злокачественных новообразований молочных желез.
Характеристика больных
больных В основной группе было больше женщин в возрасте от 40 до 60 лет (58,0%); (табл. 1). Наименьшей была доля больных моложе 20 лет (2,6%) и в группе от 70 лет и старше (2,9%).
Среди всех лиц контрольной группы женщин было больше в возрастной категории от 50 до 60 лет (29,7%) и от 40 до 50 лет (22,3%). Наименьшей была доля лиц моложе 20 лет (0,5%)). В возрастной категории от 60 до 70 лет было 16,2%о, в группе от 30 до 40 лет - 13,4%. Группа от 70 лет и старше составила 10,1%, а группа от 30 до 40 лет -1,1%.
В группе сравнения среди всех больных наиболее многочисленной была группа женщин от 40 до 50 лет (34,1%) и от 50 до 60 лет (29,6%), а наименьшей - группа женщин от 20 до 30 лет (2,0% от общего количества лиц группы сравнения). Группа от 60 до 70 лет составила 20,4%, группа от 30 до 40 лет -9,5%о и группа от 70 лет и старше - 4,4% . При сопоставлении возрастного состава обследованных лиц было выяснено, что среди больных основной группы по сравнению с контрольной статистически значимо чаще наблюдались лица в возрастном интервале до 20 лет (на 2,1%; р 0,05), от 20 до 30 лет (на 3,8%; р 0,05), от 40 до 50 лет (на 13,9%; р 0,05). А реже наблюдались лица в возрасте от 50 до 60 лет (на 7,9%; р 0,05), от 60 до 70 лет (на 5,7%; р 0,05), от 70 лет и старше (на 7,2%; р 0,05). Статистически значимых различий в возрастном интервале от 30 до 40 лет среди лиц основной и контрольной групп не наблюдалось. Среди больных основной группы статистически значимо реже наблюдались лица в возрасте от 50 до 60 лет (на 7,8%; р 0,05) и от 60 до 70 лет (на 9,9%; р 0,05), чем в группе сравнения. Чаще встречались в возрастной категории до 20 лет (на 2,6%; р 0,05), от 20 до 30 лет (на 9,5%; р 0,05), от 30 до 40 лет (на 5,0%; р 0,05). Статистически значимых различий в возрастных интервалах от 40 до 50 лет, от 70 лет и старше среди лиц основной и группы сравнения не установлено. При сопоставлении возрастного состава обследованных лиц было выяснено, что среди женщин контрольной группы статистически значимо чаще наблюдались лица в возрасте до 20 лет (на 0,5%; р 0,001), от 20 до 30 лет (на 5,7%; р 0,05), от 30 до 40 лет (на 4,0%; р 0,05), от 70 лет и старше (на 5,7%; р 0,05), чем в группе сравнения. Возраст от 40 до 50 лет наблюдался у лиц контрольной группы на 11,8% реже (р 0,05), чем в группе сравнения. В возрастном интервале от 50 до 70 лет среди лиц контрольной и группы сравнения статистически значимых различий не получено (р 0,05). При анализе особенностей заболеваний молочных желез, хирургически пролеченных ранее по поводу неонкологических заболеваний, в основной группе было выявлено превалирование (32,3%) фиброзирующего аденоматоза, фиброаденомы (29,4%), внутрипротоковой папилломы (24,6%). Листовидная фиброаденома отмечена у 5,3%, воспалительные болезни молочных желез - у 4,6%, кистозная болезнь молочных желез - у 2,8%, липома — у 1,0% (табл. 2). При анализе стороны оперативного вмешательства на молочной железе в основной группе было отмечено, что правая сторона подвергалась хирургическому лечению у 256 (50,7%) женщин, левая - у 229 (45,3%), при отсутствии статистически значимых различий и частоте операций на молочной железе. У 20 (4,0%) женщин проведены операции с двух сторон (табл. 3).
Большинство женщин в исследуемых группах имели в анамнезе сопутствующие заболевания (табл. 4).
Среди лиц основной и контрольной групп статистически значимо чаще наблюдались женщины с сахарным диабетом (на 3,4%; р 0,01), бронхиальной астмой (на 3,3%), р 0,01), патологией щитовидной железы (на 8,5%; р 0,05) и ожирением (на 24,9%; р 0,05). Статистически значимо реже наблюдались женщины с патологией щитовидной железы (на 2,8%), р 0,01). Статистически значимых различий других сопутствующих заболеваний в основной и контрольной группах не установлено.
При анализе структуры сопутствующих заболеваний было выявлено, что среди больных основной группы и группы сравнения статистически значимо чаще наблюдались женщины с бронхиальной астмой (на 3,3%, р 0,001) и патологией щитовидной железы (на 12,4%, р 0,05).
Статистически значимо реже наблюдались женщины с атеросклерозом (на14,6%, р 0,01), желчнокаменной болезнью (на 6,8%, р 0,01), ожирением (на 35,1%, р 0,05), вирусными заболеваниями (на 5,8%, р 0,01).
Сравнительная оценка взаимосвязи эндогенных факторов с развитием рака молочной железы, в зависимости от наличия предшествующих операций на ней (сопоставление данных в первой подгруппе основной группы и группе сравнения)
Распространенность рака молочной железы в первой подгруппе основной группы и в группе сравнения была одинаковой (табл. 34).
При анализе особенностей патоморфологического строения злокачественных новообразований молочной железы было выявлено превалирование инфильтрующего протокового рака у больных в первой подгруппе основной группы (69,9%) и группе сравнения (70,8%); (табл. 35).
Аденокарцинома молочной железы в первой подгруппе основной группы встречалась чаще, чем в группе сравнения на 7,3% (р 0,01) при RR составляющем 4,6 (1,72-2,54).
В группе сравнения отмечены другие формы опухоли (4,7%; р 0,001), в том числе медуллярный рак с амилоидной стромой (0,7%), медуллярный рак с лимфоидной стромой (0,9%), муцинозная аденокарцинома (2,0%), инфильтрующий протоковый и дольковый рак (1,1%), что не наблюдалось в первой подгруппе основной группы больных. Таблица 34
Сравнительная оценка распределения больных раком молочной железы по распространенности процесса в первой подгруппе основной группы и в группе сравнения (стадии и TNM-классификация)
70 В первой подгруппе основной группы в 1,4% встречались больные возрастной категории до 20 лет, что не отмечалось в группе сравнения. В других возрастных категориях разница в частоте рака между первой подгруппой основной группы и группой сравнения была статистически не значимой (табл. 36).
Больных раком молочной железы с массой тела от 60 до 70 кг в первой подгруппе основной группы было больше на 14,0% (р 0,05), чем в группе сравнения при RR составляющем 1,71 (1,07-2,72),. А с массой тела от 80 до 90 кг - меньше на 8,24% (р 0,05), RR=0,53 (0,29-0,96); (табл. 37). В группе сравнения 1,5% больных были с массой тела менее 50 кг (р 0,05).
Больных в первой подгруппе основной группы ростом от 160 до 170 см было меньше (на 21,4%; р 0001), чем в группе сравнения, а ростом от 170 до 180 см больше (на 51,6%; р 0,001). RR при этом составил 0,47 (0,30-0,73) и 8,14 (5,23-13,89), соответственно (табл. 38). В первой подгруппе основной группы 6,8% больных было ростом выше 180 см, что не встречалось в группе сравнения. В группе сравнения 37,1% женщин были с ростом до 160 см, что не наблюдалось в первой подгруппе основной группы (р 0,001). Не установлено статистически значимой разницы у больных раком молочной железы в первой подгруппе основной группы и группе сравнения в зависимости от наличия эндокринных заболеваний (табл. 39).
Среди больных раком молочной железы наличие фактора стресса длительностью до 1 года в первой подгруппе основной группы встречалось реже на 9,2%) (р 0,01), чем в группе сравнения (табл. 40). При этом RR составил 0,63 (0,31-1,29).
У разведенных женщин частота рака молочной железы в первой подгруппе основной группы была статистически значимо ниже (на 8,4%; р 0,01), чем в группе сравнения [RR= 0,40 (0,20-0,78)]; (табл. 41). Женщин, которые не состояли в браке, было больше на 7,9% (р 0,05) при RR составляющем 2,42 (1,06-5,55). На относительный риск рака молочной железы не влияли показатели частоты замужних и вдов. Таблица 39
Сравнительная оценка взаимосвязи эндокринных заболеваний и рака молочной железы у женщин в первой подгруппе основной группы и группе
Сравнительная оценка эндогенных факторов у больных раком молочной железы и у женщин без злокачественных новообразований и предшествующих операций на молочной железе (сопоставление данных в группе сравнения и контрольной группе)
В группе сравнения удельный вес больных был ниже в возрастных категориях от 20 до 30 лет (на 5,7%; р 0,001), от 30 до 40 лет (на 4,0%; р 0,05), от 70 лет и старше (на 5,7%; р 0,001), чем в контрольной группе (табл. 82). Относительный риск в этих возрастных категориях составил 0,32 (0,23-0,46), 0,75 (0,59-0,95) и 0,50 (0,37-0,68), соответственно.
В контрольной группе 0,5% лиц было в возрасте до 20 лет, что не отмечалось в группе сравнения.
В возрастной категории от 40 до 50 лет больных группы сравнения было больше (на 11,8%; р 0,001), чем в контрольной группе. RR=1,48 (1,25-1,74).
В группе сравнения лиц с массой тела до 50 кг и от 60 до 70 кг было меньше, чем в контрольной группе на 1,9% (р 0,05) и на 10,87% (р 0,001); (табл. 83). RR составил 0,54 (0,33-0,89) и 0,71 (0,60-0,83), соответственно. В группе сравнения было больше женщин с массой тела от 80 до 90 кг (на 4,8%; р 0,05) и от 90 до 100 кг (на 5,2% р 0,001), чем в контрольной группе. RRy них составил 1,28 (1,04-1,57) и 1,71 (1,29-2,26), соответственно.
Женщин ростом от 170 до 180 см в группе сравнения было меньше на 6,9% (р 0,001), чем в контрольной группе, при RR=0,57 (0,44-0,73). Чаще встречались больные с ростом до 160 см (на 10,2%; р 0,001); (табл. 84). При этом RR составил 1,37 (1,17-1,61). Однако, в контрольной группе 0,1% женщин было ростом выше 180 см (р 0,001), что не наблюдалось в группе сравнения.
Больных с наличием эндокринных заболеваний в группе сравнения было больше на 8,0% (р 0,001), чем в контрольной группе, при RR составляющем 1,29 (1,10-1,52). При этом женщин с патологией щитовидной железы в группе сравнения было меньше (на 3,9%; р 0,001), при RR=0,88 (0,74-1,04); (табл. 85). Чаще наблюдались в группе сравнения больные с сахарным диабетом (на 1,1%; р 0,001) и ожирением (на 30,2%; р 0,001), чем в контрольной группе. RR при этом составил 1,18 (0,83-1,68) и 2,33 (2,00-2,71), соответственно.
В группе сравнения больных с наличием стресса до 1 года было больше (на 6,8%; р 0,001), чем в контрольной группе [RR=1,56 (1,24-1,95)]. Реже наблюдались в группе сравнения лица с длительностью стресса от 5 лет и более (на 6,7%; р 0,001); (табл. 86). RR при этом составил 0,77 (0,64-0,92).
Женщины, не состоявшие в браке, встречались на 5,9% реже (р 0,001) в группе сравнения, чем в контрольной группе, [RR=0,50 (0,37-0,67)]. Вдовы встречались чаще в группе сравнения на 4,7%) (р 0,05); (табл. 87). Относительный риск составил 1,33 (1,06-1,66).
В группе сравнения женщин, с наличием детей встречалось больше на 4,0% (р 0,05), чем в контрольной группе [RR=1,28 (1,02-1,60)]; (табл. 88).
В группе сравнения роды в анамнезе были у 89,0% больных и у 84,9%) в контрольной группе (табл. 89). Разница в 4,1% (р 0,05) была статистически значима [RR=1,17 (1,00-1,36)]. При этом, лиц с двумя родами в группе сравнения было больше на 5,6% (р 0,05); RR=1,17 (1,00-1,36).
Поздние первые роды у женщин после 35 лет в группе сравнения встречались на 20,0% чаще (р 0,01), чем у лиц контрольной группы. RR=T,92 (1,19-3,10); (табл. 90).Также, встречалось больше (на 6,8%; р 0,01) женщин с наличием поздних последних родов (после 35) лет в группе сравнения, чем в контрольной группе, при RR составляющем 2,80 (2,23-3,51), (табл. 91).
Указание в анамнезе на наличие абортов у больных группы сравнения встречалось на 7,3% чаще (р 0,001), чем у лиц контрольной группы, RR=1,40 (1,15-1,70); (табл.92). Причем, 3 и более аборта отмечалось на 9,6% (р 0,001) чаще у женщин группы сравнения [RR=1,31 (1,12-1,52)].
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
